专利名称：一种从天然植物中提取治疗恶性肿瘤产品的生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及从天然药用植物中提取有效成分制备成药方面的技术，确切地谈属于精细有 机化工提取技术。商品名称毅爱隆胶囊、散剂、颗粒剂、片剂、注射剂。英文名称The productive technology for extracting a product treating malignant tumor from natural plants其中一种有效成分中文名20 (s)-人参皂甙-Rh2;英文名20 (S) -ginsenoside-Rh2; 化学名3p-0-达玛-24-烯-吡喃葡萄糖甙。
背景技术：
国外现有技术是这样记载的癌症是威胁患者生命的主要病症之一，目前治疗癌症的主要手段是放化疗，但放化疗在杀 死肿瘤细胞的同时也大量杀死正常细胞。因而引起许多毒副反应，如白细胞、血小板急剧减 少，病人抗病能力下降，其他正常器官功能大受影响，从而引起恶心、呕吐、厌食、脱发、 溃疡、炎症等多种并发症。在医院里，许多患者没有被病魔打倒却被放化疗引起的并发症夺 取了生命。尤其是被迫中断放化疗的患者，由于患者抗病力较以前大大下降，病魔会以更快 的速度蔓延全身，威胁患者的生命。本着综合治疗、联合用药的原则，中西结合，在放化疗 前、中、后的一段时间内服用一些既抑制肿瘤生长、扩散，又能减轻放化疗毒副反应的药物， 取得更好的杀死肿瘤细胞的效果。人参有抗肿瘤、抗衰老、抗辐射等多种生物学活性。人参皂甙被公认是一类主要的有效成分，迄今已确定结构的至少在40种以上。人参皂甙-Rh2的 体内、体外实验已证实具有抑制癌细胞的繁殖与生长的作用。临床前试验研究显示，该药对 肺癌细胞、Morris肝癌细胞、小鼠的B16黑色素瘤细胞具有较明显的特异性抑瘤作用。其作 用机理被认为是再分化诱导作用；既人参皂甙-Rh2并非直接杀伤癌细胞，而是使癌细胞在其 增殖过程中产生再分化。从而使癌细胞不能再增殖而停止在一定的繁殖期中，诱导其逆转为 正常细胞。相反，与20 (S)-人参皂甙-Rh2分子结构相似的Rhl不但不抑制B16瘤细胞的生 长，反而明显促进黑色素合成，且呈浓度依赖性关第。Rhl属原人参三醇配基的皂甙，P-D-葡萄糖基结合在原人参三醇的C6位上，仅糖基结合位置之差异，其抑瘤作用大为不同'这说 明了分子构效关系的重要意义。因此广大药学工作者正在寻求大量生产Rh2的制备方法，这 对于研制一种高效低毒的抗癌天然药物，以克服化学合成抗癌药物的毒性，为癌症病人解除痛苦具有重要意义。发明内容本发明的目的公开一种先进、安全、方法简单、收益率为35%以上的制取20 (S)-人参 皂甙-Rh,及混合物的生产工艺。本发明的目的是通过如下方案来实现。 本发明的技术构思分为四个部分 A精细有机化工提取有效成分 原料为人参、西洋参、三七、西洋参茎叶皂甙。 通式(1)式中R,、 R2、 R3分别为不同糖链。(1)式中-0R^H时，为原人参二醇系列皂甙，R^H时，为原人参三醇系列皂甙。 将(1)式的皂甙在强碱催化下在高沸点有机溶剂中水解，得20 (S)-人参皂甙混合物通 式(2);通式(2)式中R=glu-,A=H时为20 (S)-人参皂甙-Rh2; R=H， A-glu-0-时为20 (S) -人参皂 甙-Rh1; R=glu-glu， A=H时为20 (S)-人参皂甙-Rh3; R=A=H，为20 (S)-原人参二kl; R=H, A=0H 时，为20 (S)-原人参三醇。
将(2)式所示混合物用硅胶柱层析法，以氯仿-甲醇-乙酸乙酯-水(2: 2: 4: 1，下层)洗 脱，得(3)式化合物
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(3)式化合物为20 (S)-人参皂甙-Rh2。
B物理化学温度的定位
发明者经反复实验，发现反应中的难度是温度，温度高反应速度快，而一般的溶剂，达 到沸点温度，再无法提高温度， 一般采用高压釜进行高温、高压水反应。本发明采用高沸点 有机溶剂，在普通的容器中进行(1)式所示三萜皂甙碱性水解制备20 (S)-人参皂甙-Rh2 及其混合物。该法先进、安全、方法简单、收率高、成本低，适合工业化生产。
C回收率及药物有效成分回收部分
1、 取人参皂甙100g，甘油600ml、氢氧化钠100g于烧杯中，搅匀，沙浴加热230。C最适 宜温度)，恒温加热30min (最适宜加热时间)，停止加热，放置，待温度降至约150。C，在强 烈搅拌下滴加水5000ml，水解产物自溶液中形成灰白色沉淀析出，过滤，水洗至中性，过滤 后将产物溶于500ml无水乙醇，过滤，回收溶剂，得20 (S)-人参皂甙混合物35g，收率35呢。
2、 20 (S)-人参皂甙混合物lOg，溶于30ml无水乙醇中，加硅胶15g，搅匀，沸水浴蒸干，研细、过200目筛，上硅胶H柱，用氯仿-甲醇-乙酸乙酯-水(2: 2: 4: 1，下层)洗脱，硅胶G板TIX检测，喷10%硫酸，105。C加热数分钟，显紫色斑点，回收溶剂，甲醇/水重结 晶，得20 (S)-人参皂甙-Rh21.2g，收率3% (以皂甙计算)。
D制备工艺
A组成原料为人参、西洋参、三七、西洋参茎叶皂甙。 (1) R,、 R2、 R3分别为不同糖链。(1)式中^OR3-H时，为原人参二醇系列皂甙，R产H时，为原人参三醇系列 皂甙。将(1)式的皂甙在强碱催化下在高沸点有机溶剂中水解，得20 (s)-人参皂 甙-处2组合物。通式(2)式中R-glu-， A-H时为20 (s)-人参皂甙-Rh2; R=H, A-glu-O-时为 20 (s)-人参皂甙-Rhi; R-glu-glu-, A-H时为20 (s)-人参皂甙-Rg3: R=A=H, 为20 (s)-原人参二醇R=H， A《H时，为20 (s)-原人参三醇。将(2)式所示化合物用硅胶柱层析法，以氯仿-甲醇-乙酸乙酯-水(2: 2: 4; 1，下层)洗脱，得(3)式化合物 B最佳实施方案发明者经反复实验，发现反应中的难点是温度，温度高反应速度快， 而一般的溶剂，达到沸点温度，再无法提高温度， 一般采用高压釜进行高温、高压水解反应。 本发明采用高沸点有机溶剂，在普通的容器中进行(1)式所示三萜皂甙碱性水解制备20 (S) -人参皂甙-Rh2及其混合物。
具体实施方式
1、 取人参皂甙100g，甘油600ml、氢氧化钠100g于烧杯中，搅匀，沙浴加热230°C 最适宜温度，恒温加热30min (最适宜加热时间)，停止加热，放置，待温度降至约150°C， 在强烈搅拌下滴加水5000ml，水解产物自溶液中形成灰白色沉淀析出，过滤，水洗至中性， 过滤后将产物溶于500ml无水乙醇，过滤，回收溶剂，得20 (S)-人参皂甙混合物35g，收 率35%。2、 取20 (S)-人参皂甙混合物10g溶于30ml无水乙醇中，加硅胶15g，搅匀，沸水浴蒸干，研细、过200目筛，上硅胶H柱，用氯仿-甲醇-乙酸乙酯-水(2: 2: 4: 1，下层)洗脱，硅胶G板TLC检测，喷10%硫酸，105。C。C加热数分钟，显紫色斑点，回收溶剂，甲醇 /水重结晶，得20 (S)-人参皂甙-Rh2l. 2g,收率3% (以皂甙计算)。3、 20 (S)-人参皂甙Rh2生产工艺C实例
将从人参、西洋参、三七、西洋参茎叶中所得(1)式所示三萜皂甙为原料， 用强碱催化，在高沸点有机溶剂中水解。强碱是指甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾。高沸点有机溶剂是指正丁 醇、"丙二醇、丙三醇、二甘醇、聚乙二醇等。将(1)式所示三萜皂甙溶于髙沸点有机溶剂中，加强碱催化，温度在50~400 'C,加热l 4h,停止加热，在搅拌下滴加水，水解产物形成固体自溶液中析出， 过滤，水洗至中性后减压过滤，将滤后固体溶于无水乙醇中，过滤，回收溶剂， 得20 (s)-人参皂甙-处2组合物。 通式(2)式中R=gIu-， A=H时为20 (s)-人参皂甙-处2; R=H， A-gIu-O-时为 20 (s)-人参皂甙-Rh,; R=glu-glu-, A-H时为20 (s)-人参皂甙-1^3; R=A=H, 为20 (s)-原人参二醇；R=H, AK)H时，为20 (s)-原人参三醇。 4、 20 (s)-人参皂甙-11112生产工艺将(2)式所示化合物用硅胶柱层析法，以氯仿-甲醇-乙酸乙酯-7jC (2: 2: 4: 1，下层)洗脱，得(3)式化合物(3)(3)式为20 (s)-人参皂甙-Rh: 5、利用20 (s)-人参皂甙-11112组合物制成的制剂(颗粒剂，片剂，胶囊， 注射剂)本发明的积极效果提供先进、安全、方法简单、收率高、成本低、适合工业化生产的制备20 (s)-人参皂甙-^2及组合物的生产工艺。20 (s)-人参皂甙-处2作为有效抗癌活性物质，使20 (s)-人参皂武-1^2及 组合物的生产工艺实现工业化，对于开发新的抗癌药物具有十分重要的意义 本发明的创造性通过实审时提供毒理、药理动物实验数据来实现。
权利要求
1. 一种从天然植物中提取20(S)-人参皂甙混合物的生产工艺，其特征在于以从人参、西洋参、三七、西洋参茎叶中所得式(l)所示的三萜皂甙为原料，将其在强碱催化下在高沸点有机溶剂中水解，得式(2)所示的20 (S)-人参皂武混合物；强碱选自甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾；高沸点有机溶剂选自正丁醇、丙二醇、丙三醇、二甘 醇或聚乙二醇；式(1)中R卜R2、 R3分别为不同糖链；ORfH时，为原人参二醇系列皂甙；R「H时，为原人参三醇系列皂甙；式(2)中l^glu-， A^时为20 (S)-人参皂甙-Rh2; R=H， A=glu-o-时，为20 (S)-人参皂甙-Rh1; R=glu-glu-， A=H时为20 (S) -人参皂甙-Rg3; R=A=H时，为20 (S)-原 人参二醇；R=H， A=OH ，为20 (S)-原人参三醇。
2. 根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于三萜皂甙溶于高沸点有机溶剂中，加强碱催 化，温度在50-400。C,加热卜4h，停止加热，在搅拌下滴加水，水解产物形成固体自溶液中 析出，过滤，水洗至中性后减压过滤，将滤后固体溶于无水乙醇中，过滤，回收溶剂得20(S) -人参皂甙混合物。
3. 根据权利要求1或2所述的生产工艺，其特征在于取人参皂甙100g、丙三醇600ml、氢氧 化钠100g于烧杯中，搅匀，沙浴加热230。C，恒温加热30min，停止加热，放置，待温度降 至约150°C，在强烈搅拌下滴加水5000ml，水解产物自溶液中形成灰白色沉淀析出，过滤， 水洗至中性，过滤后将产物溶于500ml无水乙醇，过滤，回收溶剂，得20 (S)-人参皂甙混 合物35g。式(l)式(2)
全文摘要
本发明涉及从天然药用植物中提取有效成分制备成药方面的技术，具体是涉及从天然植物中提取20(S)-人参皂甙混合物的制备工艺。
文档编号A61K31/7028GK101121743SQ200710140569
公开日2008年2月13日 申请日期2000年11月15日 优先权日2000年11月15日
发明者宋春祥, 宋长春 申请人:山东绿叶天然药物研究开发有限公司