专利名称：：缓、控释气囊漂浮系统的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物制剂
技术领域：
，尤其涉及一种气囊型的缓、控释漂浮系统。
背景技术：
：缓、控释制剂按药物释放类型分，可分为三种定速、定位和定时释药。定速释放技术指制剂以一定速率在体内释放药物，基本符合零级释放动力学规律。定速释放可减少血药浓度波动，增加病人用药的顺应性。缓、控释制剂属于定速释放型，常用技术有膜控和骨架控释。便于实现工业化生产的技术有多层缓释片和包衣缓释片技术，挤出滚圆制丸工艺，药物与高分子混溶挤出工艺，不溶性高分子固体分散技术等。也可借助于改变片剂的几何形状来控制药物的释放，如迭层扩散骨架片，双凹形带孔包衣片，环形骨架片等。定位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。如胃内滞留系统，有胃漂浮系统、胃内膨胀系统、生物黏附系统；小肠定位系统(肠溶制剂)以及结肠靶向制剂等可避免药物在胃内降解或对胃的刺激，提高一些药物的疗效。定时释放可根据生物时间节律特点释放需要量的药物，使药物发挥最佳疗效。定时释放又称为脉冲释放，针对某些疾病容易在特定时间发作的特点，研究在服药后可在特定的时间释放药物的制剂。—目前人们所熟知的定速制剂主要有骨架缓释控释制剂、薄膜包衣缓释控释制剂和渗透泵型缓控释制剂。骨架缓释控释制剂是目前临床应用较多的缓、控释制剂之一，按其所用骨架材料不同，可分为不溶性骨架缓释片、蜡质骨架缓释片、亲水性凝胶骨架缓释片和混合材料骨架缓释片等。薄膜包衣缓释控释制剂是在片芯和小丸的表面包制一层适宜的衣层，使其在一定条件下溶解或部分溶解而释放药物，可以达到缓释控释作用。其原理属于扩散释放，能源是基于膜腔内的渗透压，或者是药物分子在聚合物中的溶出扩散行为。渗透泵型缓控释制剂是利用渗透压原理制成的口服制剂。目前研究开发的口服渗透泵型缓控释制剂有单室和多室渗透泵制剂。其片型和大小与普通片相同，药物与辅料压制成片芯，外包一层半透性的不溶性多聚物薄膜衣，在膜上用激光或机械打一个孔，在胃肠道中，水可透过衣膜，溶解药物。药片内渗透压高于外部胃肠液，水就不断渗入片心，从而片心体积不断变大，药物溶液或混悬液从小孔中不断被释放出来。目前人们所熟知的定位释放制剂主要有胃内滞留系统、小肠定位系统以及结肠靶向制剂等。胃内滞留系统又包括有生物黏附系统、阻塞型胃内滞留系统和胃漂浮系统。生物粘附型胃内滞留系统借助于某些高分子材料对生物粘膜产生的特珠粘合力而粘附于粘膜上皮部位，从而延长药物在重点部位的停留和释放时间，促进药物的吸收，提高生物利用度。阻塞型胃内滞留系统主要通过避免药物被胃幽门排出而延长其在胃的滞留时间。避免被胃幽门排出的方式主要有控制体积大小、对制剂进行形状修饰和制成膨胀型胃内滞留系统三种。漂浮型胃内滞留系统主要指根据流体动力学平衡原理设计的、能够在胃液中保持漂浮状态的系统。一般认为，该系统的堆密度小于胃液密度，使其在胃内保持漂浮状态以降低或消除胃排空影响,提高胃内滞留时间。随着泡腾系统的出现，制剂的堆密度小于胃内容物密度不再是必要条件。根据漂浮的机制该系统又可分为非泡腾型漂浮系统和泡腾型漂浮胃内滞留系统。非泡腾漂浮型胃内滞留系统利用自身密度小于胃内容物密度而于胃液中呈漂浮状态。组成该系统的材料主要有亲水性聚合物〔如羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)〕、密度相对较小的材料(脂肪醇类、酯类、脂肪酸类或蜡类)和调节药物释放的材料(加快药物释放速率的如乳糖、甘露醇;减缓药物释放速率的如丙烯酸树脂)等。泡腾漂浮型胃内滞留系统主要利用泡腾成分遇到胃酸释放气体或使液体基质气化产生一种向上的运动而保持漂浮状态。泡腾成分主要是碳酸氢钠/碳酸钠与柠檬酸/酒石酸或在体内可以气化的液体基质。上述定速释放制剂和胃内滞留系统都存在不足。定速释放制剂对药物有一定的要求，即用于制备成缓释或控释的药物要在全肠道有良好吸收，于是有许多药物不适合①因肠道pH升高而溶解度降低的药物,如多潘立酮、呋喃苯胺酸等；②主要在胃中发挥作用的药物，如雷尼替丁等;③仅在特殊部位吸收的药物,如核黄素等；④从胃部吸收的许多酸性药物，如诺氟沙星等。胃内滞留系统则是胃内黏附、胃内阻塞系统很明显的改变了胃的正常生理状态，会使服用该种药物的患者产生不适感觉。现有的胃漂浮系统，随着药物的释放，水分的不断进入系统，漂浮性能很快下降，有的制剂一开始就一直处于悬浮状态，随着进食和胃的排空药物很容易从胃进入肠中。本发明的优势在于，当该漂浮系统接触生物介质时，气囊犹如一个救生圈使系统漂浮在生物介质最上层；其中缓/控释制剂以一个恒定的i度释放药物。由于生物介质比如水不能透过气囊壁进入气囊，所以气囊维持整个系统漂浮的性能在药物释放的过程中始终不会发生明显的改变，系统也会始终保持漂浮的状态。与已知的定速释放缓、控释系统相比，该系统可使用的药物更广泛，从此用于制备定速释放制剂的药物不再受到"在全肠道有良好吸收"的限制；与已知的胃内漂浮系统相比，该系统漂浮性能更有保障，不易随着药物的释放，水分的影响而明显改变漂浮性能；漂浮性能和缓控释性能可以分别调控，不易互相影响；服用后系统体积不会发生较大改变以致堵塞幽门，不易引起不适感觉。
发明内容本发明涉及一种缓、控释气囊漂浮系统，其中包括一个可提供浮力使系统能漂浮在液体表面的气囊和一个含有药理活性物质的、外形在一定条件下可以固定的缓/控释制剂。气囊是本发明中提供浮力的关键装置，由气囊壳i包围一团气体n形成。气囊壳i的外形可以是普通胶囊体或胶囊帽的形状，也可以是其它形状(球形、方形、y形、多角形等)，但至少有一个部分可与缓、控释制剂结合。气囊壳i可以制成透明的，也可以制成不透明的；可以不加色素，也可以加入色素制成不同颜色的气囊壳。气囊壳i可以是不溶于水，尤其不溶于盐酸的。制备气囊壳应使用具有良好成型性、水不溶性尤其酸中不溶的聚合物。适用的物质有非溶胀性的纤维素衍生物，这样的材料包括纤维素酯、纤维素醚和纤维素酯-醚(如醋酸纤维素、乙基纤维素等)及其他不溶性材料(如玉米朊等)。—气囊壳i可以是肠溶性的，制备气囊壳时应使用具有良好成型性的肠溶性材料。包括丙烯酸树脂、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)、苯乙烯马来酸共聚物(StyMA)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、虫胶等。气囊壳I可以是在一定时间后可以溶解或溶蚀的，制备气囊壳时应使用具有良好成型性的可溶性材料和/或可被溶蚀的材料，与上述不溶性材料和/或肠溶性材料混合或不与上述不溶性材料和/或肠溶性材料混合，制备出的气囊壳在一个既定的时间内慢慢溶解和/或溶蚀，待药物释放完全后才全部溶解和/或溶蚀。适用的材料包括凝胶材料，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚氧乙烯(PEO)等；溶蚀材料，如蜂蜡、氢化植物油、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇等；其他可溶性材料，如聚维酮(PVP)、聚乙二醇、山梨醇、木糖醇等。气囊壳I可以是用上述材料不加或适当加上增塑剂(增塑剂包括聚乙二醇、邻苯二甲酸酯类)直接制成，也可以使用上述材料不加或适当加上增塑剂在已有巿售可溶性胶囊壳外包衣制成。气囊壳I上可以含有细小的孔道。气体II一般指的是空气，也可以是其它气体，如为了防止药物氧化气体n可以是氮气或二氧化碳。气体n甚至可以不是气体，如真空(这种情况比较罕见)。气囊的形成可以是在制备气囊壳时，即在制备气囊壳补就密封一定量的气体n,例如图i中a，其中用于密封气体n的隔板iv应该和气囊壳i的材质，颜色等相同，因为隔板iv本身就是气囊壳的一部分，当然在某些情况下隔板IV的材质，颜色等和气囊壳I也可不同；气囊的形成也可以是在气囊壳和缓、控释制剂结合时，即当没有密封气体的气囊壳在和缓、控释制剂结合的时候密封了一定量的气体n，从而形成了气囊，例如图i中b。与气囊结合的缓、控释制剂m是在一定条件下外形能固定的所有缓、控释制剂来完成药物的缓、控释作用。缓/控释制剂从其释药机制上看包括骨架型、膜控型和渗透泵型，剂型包括缓/控释片、缓/控释胶囊、缓/控释丸剂等。缓/控释片从其形状上看包括柱形片、双凸形片、双凹形片、环形片以及异形片等；从大小上看，包括214号冲(cD214mm)压制出的普通片，以及①〈2mm冲压制出的微片。片表面可以是光滑或刻有字/图案。缓/控释片包括单层片、双层片以及多层片，双层片及多层片可以调节不同的释药速度，也可以使不同的药物在不同的时间释放出来。缓/控释胶囊包括普通胶囊和软胶囊。缓/控释丸剂包括普通丸剂和微丸。气囊与缓控释制剂能结合在一起使缓控释制剂不易从气囊上脱落下来，-主要靠的是制剂和气囊壳I之间的摩擦力；当气囊是在气囊壳I和缓控释制剂ni结合时形成的时候，若缓控释制剂m要从气囊壳i上脱落，还必须克服气囊内外的压力差，因为当缓控释制剂m向外脱落时，气囊体积相对变大，气囊内气压就变小，小于气囊外的大气压。当然，可以适当加入粘合剂以加强气囊壳i和缓控释制剂m的结合。还可以在气囊和缓控释制剂结合后包衣，或在制剂端加帽。本发明的药理活性物质可以是任何适用于缓、控释系统的物质，适用的药理活性物质几乎包括所有的可用于治疗的物质，例如抗心律失常药、血管舒张药、抗高血压药、P-受体阻滞剂、口服抗糖尿病药、抗风湿药、消炎药、抗抑郁药、利尿药、抗癫痫药、镇静剂、抗生素、止痛剂、维生素、激素、抗菌剂、多肽、酶和粘多糖、以及各种中药提取物。药理活性物质的实例有盐酸尼卡地平、尼索地平、硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼群地平、格列吡嗪、格列齐特、格列苯脲、文拉法辛、双氯芬酸钠、美洛昔康、吡罗昔康、长春西汀、法莫替丁、烟酸、叶酸、普奈洛尔、维生素B12等。本发明显著优于现有漂浮制剂的有益效果有三1.使用本发明制备的漂浮制剂漂浮性能优良，绝不是悬浮状态，可以保证到体内以后能漂浮在胃内容物的最上层，不会随着食物的排空而迅速进入小肠；2.使用本发明制备的漂浮制剂漂浮时间很长，12小时漂浮、24小时漂浮、36小时漂浮都可实现，甚至可以漂浮更长的时间；3.使用本发明的方法制备漂浮制剂，在处方和工艺设计时可分别单独调节缓控释时间和漂浮时间，缓控释制剂的处方及工艺和气囊可以分别调控，两部分其中一部分特性改变时不会影响另一部分的特性，这样可大大简化处方及工艺的摸索过程。图la是缓、控释漂浮系统带隔板/隔膜时的纵剖面构造图。图lb是缓、控释漂浮系统不带隔板/隔膜时的纵剖面构造图。图中i.气囊壳，n.气体，ni.包含药物的缓控释制剂，IV.隔板順膜。图2是法莫替丁双室单层气囊漂浮渗透泵释放曲线。图3是法莫替丁凝胶骨架型气囊漂浮制剂释放曲线。图4是法莫替丁凝胶型气囊漂浮制剂释放曲线。图5是盐酸文拉法辛凝胶骨架型气囊漂浮制剂释放曲线。图6是双嘧达莫漂浮胶囊释放曲线。图2-6中n=6，且每个处方6个制剂在体外溶出实验过程中始终保持飘浮状态。具体实施例方式实施例1一种不溶性气囊壳称取醋酸纤维素30g溶于500ml丙酮，然后不断搅拌至完全溶解。再将2gPEG6000溶于30ml纯净水中，不断搅拌至完全溶解。将上述两溶液混合，然后搅拌均匀。静放直至清除溶液液中气泡。将养好的胶液放入沾胶槽中，沾胶槽内肢液的温度为4(TC、室内环境温度为20-25°C,经胶囊壳模板自动沾胶、烘干、拔壳、切割，即得到不溶性气囊壳。根据胶囊壳模板不同可得到内径不同的气囊壳。.实施例2法莫替丁双室单层气囊漂浮渗透泵如图l所示实施例l中，气囊壳I为O号肠溶胶囊帽；包含药物的缓控释制剂III为法莫替丁单层渗透泵片。法莫替丁单层渗透泵片片心处方法莫替丁13.3%葡萄糖46.7%西黄蓍胶33.3%微晶纤维素13.3%5%PVP乙醇液适量硬脂酸镁适量1000片包衣液:醋酸纤维素30g24g4gPEG4000邻苯二甲酸丙酮水1000ml100ml将法莫替丁、葡萄糖、西黄蓍胶、微晶纤维素、聚乙烯吡罗垸酮(PVPK90)、硬脂酸镁等原辅料粉碎直至过80目筛。称取法莫替丁20g、葡萄糖70g、西黄蓍胶50g、微晶纤维素20g,并将其混合均匀。以5。/。PVP乙醇溶液为粘合剂制软材，过18目筛制粒，4(TC下烘30分钟，过20目筛整粒，4(TC烘干5小时成干颗粒。称取重量为干颗粒的0.5%硬脂酸镁，与干颗粒混匀，以起润滑助流作用。接下来用7号浅凹冲打片，片重约150mg，称为片心。称取醋酸纤维素30g溶于1000ml丙酮中，量取水100ml，另称取邻苯二甲酸二丁酯4g加入醋酸纤维素丙酮溶液中，用少量水将沾在烧杯上的邻苯二甲酸二丁酯洗到醋酸纤维素丙酮溶液中，再称取PEG400024g溶于约60ml水中，加入醋酸纤维素丙酮溶液中，用剩余的水将沾在烧杯上的PEG洗到醋酸纤维素丙酮溶液中。当各物质混合均勾即得包衣液。接下来，是包衣的过程。将片心放到包衣锅中，包衣锅转速35转/分，片床温度4(TC，包衣液流速7ml/min。当包衣增重为11%的时候停止包衣。然后包衣片在4(TC下烘干12小时。包衣片烘干后，用机械或激光的方法在片的两面分别打上l.Omm的孔。最后将片塞到O号肠溶胶囊帽的开口处,再在气囊壳顶部用机械或激光的方法打0.4mm的孔，即制成法莫替丁双室单层气囊漂浮渗透泵。其释放曲线如图2所示。制剂16小时内处于漂浮状态，16小时后开始下沉。—实施例3法莫替丁凝胶骨架型气囊漂浮制剂如图l所示实施例l中，气囊壳I为O号肠溶胶囊；包含药物的缓控释制剂III为法莫替丁凝胶骨架片。法莫替丁凝胶骨架片片心处方法莫替丁26.7%聚氧乙烯(分子量30万)33.3%氯化钠6.7%5%PVP乙醇液适量硬脂酸镁适量1000片将法莫替丁、聚氧乙烯、氯化钠、聚乙烯吡罗烷酮(PVPK30)、硬脂酸镁等原辅料粉碎直至过80目筛。称取法莫替丁40g、氯化钠10g、聚氧乙烯90g，并将其混合均匀。以5%PVP乙醇溶液为粘合剂制软材，过18目筛制粒，4(TC下烘30分钟，过20目筛整粒，4(TC烘干5小时成干颗粒。称取重量为干颗粒的1%硬脂酸镁，与干颗粒混勾，以起润滑助流作用。接下来用7号浅凹冲打片，片重约150mg,称为片心。最后将片塞到0号肠溶胶囊的开口处，即制成法莫替丁凝胶骨架型气囊漂浮制剂。其释放曲线如图3所示。制剂在凝胶骨架没有溶解时时处于漂浮状态，凝胶骨架溶解后开始下沉。实施例4-法莫替丁溶蚀骨架型气囊漂浮制剂如图l所示实施例l中，气囊壳I为O号肠溶胶囊；包含药物的缓控释制剂in为法莫替丁溶蚀骨架片。法莫替丁溶蚀骨架片片心处方法莫替丁川蜡PEG20000微晶纤维素氯化钠PVPK90硬脂酸镁11.7%11.7%11.7%35.3%17.6%1000片将法莫替丁、川蜡、PEG20000、微晶纤维素、氯化钠、聚乙烯吡罗烷酮(PVPK590)、硬脂酸镁等原辅料粉碎直至过80目筛。称取法莫替丁20g、川蜡20g、PEG2000030g、微晶纤维素60g、氯化钠30g、PVPK908g、硬脂酸镁2g,并将其混合均匀。接下来用7号浅凹冲打片，片重约170mg。最后将片塞到O号肠溶胶囊的开口处，最后盖上O号易溶性胶囊帽，即制成法莫替丁溶蚀骨架型气囊漂浮制剂。制剂在药物没释放完时处于漂浮状态，药物完全释放后开始下沉。实施例5法莫替丁骨架型气囊漂浮制剂如图l所示实施例1中，气囊壳I实施例1中制备的气囊壳，内径6mm;包含药物的缓控释制剂III为法莫替丁骨架片两个。法莫替丁溶蚀骨架片片心处方:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>将法莫替丁、聚氧乙烯、硬脂酸镁等原辅料粉碎直至过80目筛。称取法莫替丁20g、聚氧乙烯80g,并将其混合均匀。以95%乙醇溶液为粘合剂制软材，过18目筛制粒，4(TC下烘30分钟，过20目筛整粒，40。C烘干3小时成干颗粒。称取重量为干颗粒的0.5%硬脂酸镁，与干颗粒混匀，以起润滑助流作用。接下来用6号.平冲打片，片重约100mg,称为片心。最后将两个片心塞到一个气囊壳的开口处，即制成法莫替丁骨架型气囊漂浮制剂。其释放曲线如图4所示。制剂在药物没释放完时处于漂浮状态，药物完全释放后开始下沉。-实施例6盐酸文拉法辛凝胶骨架型气囊漂浮制剂如图1所示实施例1中，气囊壳I为0号不溶性胶囊；包含药物的缓控释制剂III为盐酸文拉法辛凝胶骨架片。盐酸文拉法辛凝胶骨架片片心处方<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>将盐酸文拉法辛、聚氧乙烯、聚乙烯吡罗烷酮(PVPK30)、硬脂酸镁等原辅料粉碎直至过80目筛。称取盐酸文拉法辛37.5g、PE'OWSRN75059g，并将其混合均匀。以5%PVP乙醇溶液为粘合剂制软材，过18目筛制粒，4(TC下烘30分钟，过20目筛整粒，4CTC烘干5小时成干颗粒。称取重量为干颗粒的1%硬脂酸镁，与干颗粒混匀，以起润滑助流作用。接下来用6号浅凹冲打片，片重约100mg。用少量5%PVP乙醇液喷涂l号不溶性胶囊帽内壁，最后在乙醇未挥干之前将片塞到开口处，40。C烘干12小时，即制成盐酸文拉法辛凝胶骨架型气囊漂浮制剂。其释放曲线如图5所示。制剂在药物没释放完时处于漂浮状态，药物完全释放后开始下沉。实施例7—双嗜达莫双室单层气囊漂浮渗透泵盐酸文拉法辛PEOWSRN7505%PVP乙醇液硬脂酸镁适量j量1000片如图l所示实施例l中，气囊壳I为买施例1种制备的气囊壳，内径7mm;包含药物的缓控释制剂III为双嘧达莫单层渗透泵片。双嘧达莫单层渗透泵片片心处方莫25%维素15%35%24%包衣液:醋酸纤维素PEG4000丙酮水1000片30g10g1000ml60ml将双嘧达莫、微晶纤维素、嚿萄糖、柠檬酸、硬脂酸镁等原辅料粉碎直至过80目筛。称取双嘧达莫50g、微晶纤维素30g、葡萄糖70g、柠檬酸48g,并将其混合均匀。加入1%硬脂酸镁，以起润滑助流作用。接下来在低温低湿条件下，用7号浅凹冲打片，片重约200mg,称为片心。称取醋酸纤维素30g溶于1000ml丙酮中，量取水60ml，称取PEG400010g溶于约40ml水中，加入醋酸纤维素丙酮溶液中，用剩余的水将沾在烧杯上的PEG水溶液洗到醋酸纤维素丙酮溶液中。当各物质混合均匀即得包衣液。接下来，是包衣的过程。将片心放到包衣锅中，包衣锅转速30转/分，片床温度3(TC,包衣液流速7ml/min。当包衣增重为8%的时候停止包衣。然后包衣片在4(TC下烘干12小时。包衣片烘干后，用机械或激光的方法在片的两面分别打上0.7mm的孔。最后将片塞到气囊壳的开口处，气囊壳顶端用机械或激光的方法打上了0.4mm的孔，即制成双嗜达莫双室单层气囊漂浮渗透泵。制剂18小时内处于漂浮状态，18小时后开始下沉。实施例8双嘧达莫双室气囊漂浮微孔渗透泵—如图l所示实施例l中，气囊壳I为l号不溶性胶囊帽；包含药物询缓控释制剂ni为双嘧达莫微孔渗透泵片。双嘧达莫微孔渗透泵片片心处方12达纤糖酸酸嘧晶萄檬脂双微葡柠双嘧达莫微晶纤维素葡萄糖柠檬酸硬脂酸镁25%15%35%24%适量1000片包衣液:醋酸纤维素PEG4000PVPK90丙酮水1000ml60ml30g10g3g将双嘧达莫、微晶纤维素、葡萄糖、柠檬酸、硬脂酸镁等原辅料粉碎直至过80目筛。称取双嘧达莫50g、微晶纤维素30g、葡萄糖70g、杼檬酸48g，并将其混合均匀。加入1%硬脂酸镁，以起润滑助流作用。接下来在低温低湿条件下，用7号浅凹冲打片，片重约200mg,称为片心。称取醋酸纤维素30g溶于1000ml丙酮中，量取水60ml,称取PEG400010g、PVPK903g溶于约40ml水中，加入醋酸纤维素丙酮溶液中，用剩余的水将沾在烧杯上的PEG水溶液洗到醋酸纤维素丙酮溶液中。当各物质混合均勻即得包衣液。兹下来，是包衣的过程。将片心放到包衣锅中，包衣锅转速30转/分，片床温度3(TC,包衣液流速7ml/min。当包衣增重为8%的时候停止包衣。然后包衣片在4(TC下烘干12小时。包衣片烘干后将片塞到气囊壳的开口处，即制成双嘧达莫双室气囊漂浮微孔渗透泵。制剂18小时内处于漂浮状态，18小时后开始下沉。实施例9——双嘧达莫漂浮胶囊(微丸)如图l所示实施例l中，气囊壳I为O号胶囊帽；包含药物的缓控释制剂III为双嘧达莫微丸缓释胶囊。称取微晶纤维素300g置离心包衣造粒机内，以水为粘合剂，主机转速为200r/min,调节喷气压力0.1~0.3MPa,鼓风流量为15x20L/min，喷气流量10~20L/min,喷浆流量随造粒时间而变化，最初为2分钟大流量喷浆(25r/min)，使粉末在短时间内被润湿，避免粉尘飞扬；然后控制中等速度的喷浆流量U5r/min)，持续搡作一段时间并开始供粉，控制粉浆比(l:l),完成离心造粒的起模长大过程，结束后开启出料口，取出成品，室温晾至近干，再于60'C烘箱中烘干，筛分32-24目粒径的丸核备用。称取微晶纤维素丸核300g(32~24目)置离心包衣造粒机内，将双嘧达莫粉末(过IOO目筛)置加料斗内供粉，以1。/。羟丙甲基纤维素(5cps)水溶液为粘合剂，按下列参数开动离心包衣造粒机主机转速200r/min,鼓风流量为15x20L/min,喷气压力0.1~0.3MPa,喷气流量12~18L/min,喷浆泵转速10~15r/min,供粉速度10~20r/min。至粉末全部层积在母核上为止。结束后室温晾干，筛分即得双嘧达莫微丸。微丸载药量27.525.6%。将双嘧达莫微丸装入O号胶囊，剂量100mg/胶囊，并在胶囊帽处加盖一个O号胶囊帽。将前述加帽胶囊放到包衣锅中，包衣锅转速35转/分，片床温度4(TC,包衣液(醋酸纤维素30g,PEG400010g,丙酮1000ml,水60ml)流速7ml/min。包衣增重为5%的时候停止包衣。然后包衣片在4(TC下烘干12小时。最后在胶囊两端用激光各打0.8mm的孔，即制成双嘧达莫气囊漂浮胶囊。其释放曲线如图6所示。制剂16小时内处于漂浮状态，16小时后开始下沉。权利要求1、控释气囊漂浮系统，其特征在于其中包括一个可提供浮力使系统能漂浮在液体表面的气囊和一个含有药理活性物质的、外形在一定条件下可以固定的缓/控释制剂，以气囊提供漂浮的浮力，以镶嵌在气囊上的缓控释制剂完成药物的缓、控释作用2.根据权利要求l所述的控释气囊漂浮系统，其特征在于气囊漂浮系统包括三部分；气囊壳i、气体n、包含药物的缓控释制剂in,气体n占据气囊壳i的一端，另一端为缓控释制剂m，二者之间用或不用隔板/隔膜iv搁开。3.根据权利要求l所述的控释气囊漂浮系统，其特征在于气囊壳可以是不溶于水、尤其不溶于盐酸的，制备气囊壳应使用水不溶性尤其酸不溶性的聚合物；气囊壳可以是肠溶性的，制备气囊壳应使用肠溶性材料；气囊壳可以是在一定时间后溶解或溶蚀的，制备气囊壳应使用可溶性材料和/或可被溶蚀的材料，与上述不溶性材料或肠溶性材料混合或不与上述不溶性材料和/或肠溶性材料混合。4.根据权利要求3所述的控释气囊漂浮系统，其特征在于所述的水不溶性尤其酸不溶性的聚合物为纤维素酯、纤维素醚和纤维素酯-醚及其他不溶性材料。根据权利要求3所述的控释气囊漂浮系统，其特征在于所述肠溶性材料为丙烯酸树脂、醋酸羟丙基甲基纤维素琥祐酸酯、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯或称PVAP、苯乙烯马来酸共聚物或称StyMA、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或称HPMCP、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯或称CAP、虫胶。5.根据权利要求3所述的控释气囊漂浮系统，其特征在于所述可溶性材料和/或可被溶蚀的材料为凝胶材料、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚氧乙烯；溶蚀材料、蜂蜡、氢化植物油、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇)；其他可溶性材料、聚维酮、聚乙二醇、山梨醇、木糖醇。6.根据权利要求3或4或5或6所述的控释气囊漂浮系统，其特征在于气囊壳可以是用上述材料不加或适当加上增塑剂直接制成，或者上述材料不加或适当加上增塑剂在已有巿售可溶性胶囊壳外包衣制成；气囊壳不具有任何孔或者具有一个或多个小孔。7.根据权利要求1或2所述的控释气囊漂浮系统，其特征在于气囊中气体为空气、二氧化碳或氮气。8.根据权利要求l所述的控释气囊漂浮系统，其特征在于镶嵌在气囊上的缓控释制剂为缓/控释片，缓/控释胶囊或缓/控释丸剂中的一种或多种。9.根据权利要求1或2所述的控释气囊漂浮系统，其特征在于气囊与缓控释制剂结合主要靠的是气囊壳和制剂之间的摩擦力，也可适当加入粘合剂以加强气囊壳和缓控释制剂的结合,还可以在气囊和缓控释制剂结合后包衣或在制剂端加帽。全文摘要本发明公开了一种缓、控释气囊漂浮系统，它可以保证药物到体内以后能漂浮在胃内容物的最上层，不会随着食物的排空而迅速进入小肠，提高药物疗效。它包括一个可提供浮力使系统能漂浮在液体表面的气囊和一个含有药理活性物质的缓/控释制剂。系统包括三部分；气囊壳I、气体II、包含药物的缓控释制剂III，气体II占据气囊壳I的一端，另一端为缓控释制剂III，二者之间用或不用隔板/隔膜IV搁开。用本发明的方法制备漂浮制剂，在处方和工艺设计时可分别单独调节缓控释时间和漂浮时间，两部分其中一部分特性改变时不会影响另一部分的特性，这样可大大简化处方及工艺的摸索过程。文档编号A61K9/00GK101181226SQ20071015835公开日2008年5月21日申请日期2007年11月19日优先权日2007年11月19日发明者津关,孙光美,张志宏,博彭,杨星钢,潘卫山申请人:沈阳药科大学