专利名称：经鼻给药的固体组合物、制备方法及其给药装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及释药技术领域，具体涉及挥发性活性成分经鼻给药途径的固体组合物及其 制备方法。本发明还涉及包括上述组合物的给药装置。
背景技术：
心律失常是引起各种心脏病死亡的主要原因之一，尤其在心力衰竭，心肌缺血或心肌 梗死时，心律失常的发生率、病死率更高。但是目前抗心律失常药物总的有效率仅有30 %—60%(周江，赵飞.稳心颗粒治疗心律失常临床疗效观察.中国医药，2006, 1(6): 342 343)。至今为止，所有的抗心律失常西药在抗心律失常的同时又存在着致心律失常作用， 即抗心律失常西药在治疗过程中诱发了新的或者加重了原有的心律失常，其发生率平均约 13%，并且药物促发的心律失常可以表现为所有的心律失常的类型。这一严重的副作用在 各类抗心律失常药(指西药抗心律失常药的分类)都可引起。其发生与年龄、性别、冠脉 病变、临床表现、药动学参数等都无明确关系(方文贤.抗心律失常中药的临床应用.中 国临床医生，2001， 29 (4): 52)。
中医药学是我国的传统特色医学。据报道抗心律失常中药的远期疗效优于西药，可能 机制在于中药具有明显的多个离子通道靶点作用的特点。总体上，西药分子量较小，对 离子通道具有较强的阻滞作用，而不具有离子通道调节的作用，而中药分子量较大，对离 子通道不具有较强的作用，但其具有的多靶点作用特性使其可能作用于不同的离子通道， 产生对离子通道功能紊乱的调节作用。
甘松卩Nardostachys chinensis)又名香松，为败酱科植物甘松(Nardostachys chinensis Batal)或匙叶甘松(Nardostachys jatamansi DC)的干燥根及根茎。甘松干燥的根及根茎可 入药，其气味芬芳，味辛、甘、性温，具有理气止痛，开郁醒脾的功能。古代临床应用于 脾胃气滞，脘腹胀痛；也可以用于医治牙痛等。马传庚等人(马传庚等.甘松乙醇提取液 的抗心律失常作用的实验研究.安徽医学院学报，1980， 15 (4): 9)发现乙醇提取液静脉注射给药具有一定抗心律失常作用，但是迄今为止没有报道挥发油的抗心律失常作用。
更进一步的观察发现，抗心律失常药物在临床上多年来一般常用口服以及静脉途径给 药，但是心律失常往往是阵发性的，而口服药物药效作用比较慢，静脉给药又多需在医院 进行，不利于安全用药和方便用药。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，为抗心律失常药物提供一种新的 给药方式，可以方便、安全用药，迅速起效。 为此本发明提供如下技术方案。
经鼻给药的固体组合物，包括挥发性活性成分和基质，挥发性活性成分与基质均匀混 合。所述挥发性活性成分指对心律失常具有预防/治疗作用的成分，在常温下应当具有较强 的挥发性，优选选自植物挥发油。由于甘松或含有甘松的组合物的挥发油具有很强的抗心 律失常作用，剂量小，挥发性大，因此所述挥发性活性成分更优选为甘松或含有甘松的组 合物挥发油，最优选为甘松挥发油。
甘松挥发油，可以采用水蒸气蒸馏方法制备。将甘松粉碎或切碎，用水浸泡一定时间 或者不浸泡，置入蒸馏锅，通入常压水蒸气或者加压水蒸气，优选加压水蒸气，可以减少 蒸馏时间，蒸馏2-200小时，优选6-24小时，冷凝含油蒸汽，优选冷凝温度小于6(TC，油 水分离，得粗油，粗油加入无水硫酸钠或者其他方法脱水，过滤得甘松挥发油(精油)。 应为黄色、黄绿色、绿色或棕色透明液体。
本发明提供的组合物，所述基质选自如下组的一组， A组甘油明胶、分子量为1000~20,000的聚乙二醇(PEG)的一种或它们的组合物和聚 山梨酯80或二甲基亚砜；
B组硬脂酸、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油的一种或它们的组合物；
C组环糊精、磷酸氢钙、微粉硅胶、微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、羟丙基甲基纤维
素、聚乙烯基吡咯垸酮、蔗糖、蜂蜜、氢氧化铝、碳酸钙的一种或它们的组合物；
D组天然或合成多孔性材料。天然的多孔性材料包括沸石、硅藻土、活性炭等。合成的
多孔性材料包括多孔陶瓷、多孔树脂(高聚物)、硅胶等。
所述基质优选为多孔陶瓷或硅胶或分子量为2000至6000的聚乙二醇，挥发性活性成
分和基质的重量比为i: ioooo-i: 5。
本发明提供的组合物的制备方法，当，基质选用A组时，挥发性活性成分溶于热熔后的基质中，然后滴入石油醚、液体石蜡、 植物油或硅油的0 5。C的溶液中冷却成丸，得水性基质滴丸；
基质选用B组时，挥发性活性成分溶于热熔后的基质中，然后滴入0 5。C的水或含乙 醇的水溶液中冷却成丸，得油性基质滴丸；
基质选用C组时，挥发性活性成分被包裹于环糊精或者被吸附于C组中其他材料中， 釆用挤出滚圆制丸或泛制法制丸。采用普通的喷雾方法，将甘松挥发油喷至磷酸氢钙、微 粉硅胶、微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯垸酮、蔗糖、 蜂蜜、氢氧化铝、碳酸钙的一种或它们的组合物中后密封一段时间，直至甘松挥发油被充 分吸收。也可以采用普通方法将精油通过环糊精包合，环糊精优选(3-环糊精和其衍生物。
基质选用D组时，球状多孔性材料浸滞于挥发性活性成分液体中至饱和，取出吸干液 体，密封包装待用。
本发明还提供一种前述固体组合物的经鼻给药装置，包括盛装所述固体组合物的药 盒1两个和连接两个药盒1的弹性鼻中夹2，药盒1外形与鼻孔内腔形状相适应，药盒1 上至少开有1个透气孔11。
所述药盒l由底盒12和盖盒13通过铰链3、卡口、或螺纹方式形成闭合，在底盒12 上设有多个透气孔ll，在盖盒B设有l个透气孔ll。
所述弹性鼻中夹2为内夹式或外撑式。
本发明提供的固体组合物，盛装于本发明提供的经鼻5给药装置的药盒1内，贮存时 置于密封泡罩内，用时取出，置于鼻腔4内，弹性鼻中夹2夹住鼻中隔3，挥发性成分挥 发出来后随着呼吸进入肺部，最后进入血液循环，发挥疗效。
本发明的有益效果是，提供的抗心律失常药物的经鼻给药途径的制剂，可以方便给药， 迅速起效，避免不必要的发病完后的延效。免于注射或口服，与需要抛射剂和耐压容器的 气雾剂相比，生产工艺简单。
图1钳位电压在-80mV时甘松对心肌细胞内向电流影响，A.对照；B.给药(甘松挥 发油试液(1:20K)) 8分钟后；C.洗脱；D.内向电流对时间作图。钳位电压在-80mV时， 当去极化刺激达O mV时阳离子通道开放，当应用甘松挥发油1:20K时，抑制内向电流， 该图显示给药后8分钟，内向电流的抑制达到最高。短期洗脱后，内向电流有轻度的回升。
图2钳位电压在-100mV时甘松对心肌细胞内向电流影响，A.对照；B.给药甘松挥发油 试液(1:20K); C.给药甘松挥发油试液(1:1K); D.内向电流对时间作图。钳位电压在-100mV，当去极化刺激达0mV，药浓度l: 20K时，内向电流与对照无明显变化，只有药 浓度达h IK (68g/L)时才明显抑制内向电流。该图显示给药后l分钟，内向电流的抑制 达到最高。
图3比较两种给药方式在各观察时间点ERP。
图4比较两种给药方式在各观察时间点ERP/RR比值。
图5固体组合物的经鼻给药装置，l-药盒，2-弹性鼻中夹，3-鼻中隔，4-鼻腔，5-鼻， ll-透气孔,12-底盒，13-盖盒。
具体实施例方式
实施例l甘松挥发油的制备
取粉碎后的甘松1000g，置入蒸馏装置中，通入常压蒸汽蒸馏6小时，冷凝含油蒸汽， 油水分离得粗油，加入硫酸钠干燥粗油，过滤得甘松挥发油14.7g。形状为浅绿色透明油 状液体，具有甜香气味。密度0.952g/ml。
经气相色谱分析，甘松挥发油包括卡拉烯(白菖烯,Calarene)、 /\1(1())-土青木香烯酮-2及 甘松醇(Jatamansinol)、桉树脑(Eucalyptol) 、 a-恭烯(a-Pinene)、 P-恭烯(P-Pinene) 、 P -橄榄烯(e -Maaliene)、 土青木香烯(Aristolene)、 la,2,3,4,4a,5,6,7b-辛氢-l,l,4,7-四甲基-lH 丙垸甘菊环烃、4-(2,6,6，-三甲基-l-环已垸烯-l)-3-丁烯酮、香木兰烷(Aromadendrane)、荜橙 茄二烯(Carinane)、齐菜二烯-3,7(Selina-3.7-diene)、匙叶桉油烯醇(Spathulenol)、桉萜醇 (Globulol)、 e -石竹烯(e-caryophyllen) 、 1,2，3，4，5,6,7，8-辛氢-1,4-二甲基-7-(1-甲基亚乙基)-甘菊环烯、广藿香醇(Patchouli alchol)、 A"叫-土青木香烯酮-2(A"W-Aristolenone-2)、 土青 木香柔酮(Debilone)、甘松酮(Nardostachone,l,8,9,10-tetradehydrouristolan-2-one)、正十九烷 (Nonadecane)。
实施例2甘松挥发油对心肌细胞钠离子通道的影响
L材料与方法
1.1甘松挥发油试液将实施例1所得甘松挥发油1.0克用二甲亚砜溶解,加生理盐水定容 稀释至1000ml，得甘松挥发油试液(1: lk)，相当于生药68g/L。将甘松挥发油试液(1: lk)稀释20倍得甘松挥发油试液(1: 20k)，相当于生药3.4g/L。
1.2大鼠心肌细胞分离方法大鼠8只，体重200-300克，雌雄不拘，腹腔注射1000单位(lml)肝素，15分钟后腹腔注射25-50mg (lml )巴比妥钠麻醉，迅速开胸取心， 在37。C恒温供氧条件下在Langendorff灌流装置中灌流，首先用50 ml正常台氏液灌流约 2 3分钟，以清除其血液。然后换成无钙液(MITRA/MORAD液)灌流5min，再用同样 液体加入了胶原酶，蛋白酶，牛血清蛋白酶(BSA: Bovine Serum Albumin)的消化液.循 环灌流10 15min，取下心脏剪去心房，小心地将心室剪成小块，在MITRA/MORAD液 中温孵并轻轻振荡，每5 10 min倒出血清并加入新鲜的MITRA/MORAD液，且缓慢每 次逐步增加Ca2+直至达1.8mM，以达到逐渐复钙的效果。如此反复3 5次，分离的细胞 在室温下保存一小时后即可使用。或沉淀细胞于小载薄片上保存于36。C供用。 1.3全细胞膜片钳记录
1.3.1膜片钳记录使用的仪器与设备膜片钳放大器Axon/USA (Axopatch 200B mplifier/pClamp9/Digidata packl322A)，精密微操纵器SD/USA(MX7600/R Motorized Manipulator/MC000e Controller/Amplifier headstage mount),荧光倒置显微镜，03-D型玻 璃微电极拉制仪，MPS多通道快速微量加药系统，防震台，心脏Langendorff灌流装置， 玻璃电极管经微电极拉制仪二步法拉制电极拉制成尖端l 1.5um的电极，电极充灌内液， 入水阻抗为1 1.5MQ。
1.3.2膜片钳记录程序与方法数控恒温槽在电压钳制模式下，根据钳制电位的不同，分 别测量Na+离子通道电流。用滴管吸数滴细胞保存液或用附有细胞的载薄片加入2的灌流 槽中，放置在倒置显微镜工作台上，用含100%饱和氧细胞外液以灌流装置灌流，选流纹 清晰，表面无颗粒，无收縮的细胞作为实验对象。使电极尖端移向细胞表面，再进行封接， 当阻抗达到1GQ以上，补偿快电容并吸破细胞膜形成全细胞记录模式，调节慢电容补偿和 串联电阻补偿以减少瞬时充放电流和钳制电位误差。膜片钳放大器与计算机相连，信号发 放和采集均由软件完成并存储在硬盘内，供测量和分析用。
1.3.3膜片钳记录溶液与试剂正常台氏液成分NaCl 140mM; KC1 5.4mM; CaC12 i.8mM; MgCi2 0.5mM; HEPES 5.0mM; Dextrose 5.5mM; NaH2P04 0.4mM; pH用NaOH调至7.40。 无钙台氏液(MITRA/MORAD为正常台氏液中不加CaC12); NaCl 135mM; KC1 5.4mM; MgC12 1.0Mm; HEPES 10mM; Detrose llmM; NaH2P04 0.33mM; PH用NaOH调至7.30。 记录外部溶液(External Solution): NaCi 25mM; MgC12 1.2mM; HEPES 20mM; D-glucose llmM; CsC15mM; CoC12 1.0mM; Tetmmethylammonium chloride 115mM。记录内部溶液 (Internai Solution): CsF 145mM; NaF 5.6mM; HEPES 5mM; 用CsOH 1M调PH至7,2 ±0.02。
82.结果
研究发现不同浓度甘松挥发油对大鼠心肌细胞在不同的钳位电压下有不同的钠离子 通道的影响，药浓度l: 20K (相当于生药3.4g/L)仅钳位电压在-80mV时，有明显的阻滞 作用，给药8分钟后内向电流抑制达到最高。而钳位电压在-100mV时，该浓度未能引起 内向电流的明显变化。而药浓度达1:1K (相当于生药68g/L)时呈现明显的内向电流抑制， 给药后不到l分钟，内向电流的抑制即达到最高，见图1、图2。
上述实验结果表明甘松挥发油在不同钳位电压下对大鼠心肌细胞阳离子通道的不同 影响就直接涉及到心肌组织的不应期变化，从而发挥其抗心律失常作用。其中上述钳位电 压在-80mV与心律失常细胞的电压相适应，而钳位电压在-100mV与正常心肌细胞的电压 相适应，因此也表明甘松挥发油具有非常宽的的治疗窗，在浓度为1:1K (相当于有效浓度 的20倍)时才会影响正常细胞，具有很高的安全性。
实施例3甘松挥发油对大鼠心室肌有效不应期及其校正值影响
l.材料与方法健康雄性Wistar大鼠(250 i50g)共50只，分为用药组(11=40)和对照组(n=10)。 用药组均给予实施例2中的甘松挥发油试液(1:20K)湘当生药3.4g/L)。用药组分为心外膜 局部浸润(n=20)和气道吸入给药组(n=20)，对照组给甘松挥发油溶剂。心外膜局部浸 润给药方式为滴加药液0.2ml至心外膜方式，气道吸入给药方式为滴加药液0.2ml (相当于 含挥发油10ug，或相当于生药0.68mg)至棉球吸附，至于三通管中的侧管，三通管一端接 呼吸机，另一端接气管插管，从棉球挥发出的甘松挥发油随着呼吸机运动进入大鼠肺部。 各组按给药时间分为用药前，用药后15、 30、 45、 60min五个时间段进行实验与观察。3% 戊巴比妥钠按30mg/kg经大鼠腹腔麻醉，气管插管，暴露心脏。
将Franz双极记录电极缝合固定于左心室尖心外膜，双极剌激电极则置于心室游离壁 近房室沟外膜处，心室肌产生可传播的动作电位，此时的S1S2间期定为有效不应期(ERP)， 按通常的方法测定ERP。计算校正值ERP/RR (RR为心率)。
实验采取双重对照，即用药前后自身和对照组对照，以消除个体差异。实验数据均采 用均数土标准差(x 土s)表示，每组用药前后各参数比较用配对t检验,组间比较采用两样本均 数的t检验,由SPSS统计软件完成统计学处理。 结果
l.心外膜局部浸润给药对ERP的影响心外膜局部浸润给药后15、 30、 45、 60min， ERP 分别是120.83士7.93、 124.17±6.69、 125.83±12.40、 100.83士9.00ms，分别与用药前66.67士4.98ms
9及其相应时间对照组68.0±4.47、 66.0±5.48、 68.0±4.47、 66.0士5.48ms比较均有显著差异(p <0.01), 15、30、45min之间ERP比较(pX).05),分别与60minERP相比均有显著差异(p <0.01图3)。
2. 气道吸入给药组对ERP的影响给药后15、 30、 45、 60min， ERP分别是123.00土6.75、 127.00±10.59、 128.00±11.35、 97.00±12.52 ms，分别与用药前64.00士5.16ms及其相应时间 对照组64.0士5.48、 66.0±5.48、 68.0±4.47、 64.0士5.48ms比较有显著差异(p〈0.01)用药后15、 30、 45min间ERP比较(pX).05),分别与60min ERP相比均有显著差异(p<0.01图3)。
3. 心外膜局部浸润、气道吸入给药组对ERP/RR比值的影响与对ERP的作用相同，用 药后ERP/RR比值与各相应对照组相比有显著差异(p<0.01图4)。
4. 用ERP观察比较两种给药方式之间无统计学差异(p>0.05图3)，但用ERP/RR比 值比较两者，由于消除了心率的影响，两种给药方式之间存在统计学差异(p〈0.05图4)。
临床一般常用口服以及静脉给予抗心律失常药物，临床至今没有挥发性的抗心律失常 药物。由于甘松挥发油是一种挥发性物质，易于从吸入和浸润途径给药，心律失常往往是 阵发性的，口服药物药效作用比较慢，静脉给药多需在医院进行，而雾化吸入给药药物起 效迅速，半衰期较短，副作用小，携带又方便，便于急救。为了明确甘松挥发油不同给药 途径的有效性，本实验中采取心外膜局部浸润和气道吸入给药方式。
实验结果提示用药后组内各时间段比较，对ERP以及ERP/RR比值的延长作用均在 15至45min较平稳，45min后药效逐渐减弱，这一作用趋势符合挥发性药物起效迅速，消 失也迅速的特性。结果显示甘松挥发油用药后可以明显延长心室肌的有效不应期，而有效 不应期的延长可以使一些提早发生的早搏因此被阻断，还能阻断折返通道，达到抗快速心 律失常的作用。
本实验结果用ERP评价比较两种给药方式没有统计学差异，而用ERP/RR比值之后， 则显示两种给药方式之间存在着统计学差异。这一结果一方面说明ERP/RR比值较为准确 的反应出甘松挥发油对ERP的影响，另一方面也说明，吸入该药，由于药物迅速弥散进肺 部，肺部毛细血管丰富，比起心外膜局部浸润给药，血药浓度更高，药效更佳。证明甘松 挥发油从吸入途径给药是一种有效且迅速的给药方式。实施例4水性基质滴丸处方
组分 处方量
甘松挥发油 i力g
DMSO l.Og
PEG2000 100g
将甘松挥发油溶于DMSO，加入融化的5(TC的PEG2000中混匀后，滴至l(TC的液体石
蜡中冷却成约102mg的滴丸。 实施例5油性基质滴丸处方
组分
甘松挥发油 硬脂酸
处方』 l.Og
100g
将甘松挥发油溶于入融化的70。C的硬脂酸中混匀后，滴至4'C的水中冷却成约101mg的 滴丸。
实施例6挥发油饱和后滚丸处方
组分
甘松挥发油 DMSO
卩-环糊精
微晶纤维素 乳糖
聚乙烯吡咯烷酮k30
处方量 l.Og
l.Og 10g 20g
20g
O.lg 制成1000瓶
将甘松挥发油溶于DMSO，缓慢滴入4(TC的(3-环糊精饱和水溶液中，边滴边搅拌，搅拌4小时后0T:下冷却过夜，过滤，沉淀用石油醚洗涤后4(TC干燥得白色包合物。将白色 包合物粉末、微晶纤维素、乳糖混匀，加入聚乙烯吡咯垸酮k30水溶液制软才，挤出滚 圆制得药丸，4(TC干燥即得约5mg的药丸。
实施例7挥发油吸附在多孔材料中的处方
组分 处方量 甘松挥发油 适量
硅胶(C型) 20g
将硅胶(C型)浸滞于甘松挥发油中24小时，迅速甩干后密封包装待用。
实施例8经鼻给药装置
如图5所示本发明提供的固体组合物的经鼻给药装置，包括盛装所述固体组合物的药
盒i两个和连接两个药盒1的弹性鼻中夹2，药盒1外形与鼻孔内腔形状相适应，药盒1 由底盒12和盖盒13通过铰链形成闭合，在底盒12上设有多个透气孔11，在盖盒13设有 l个透气孔Il，鼻中夹2为内夹式。
本发明提供的固体组合物，盛装于本发明提供的经鼻5给药装置的药盒1内，贮存时 置于密封泡罩内，用时取出，置于鼻腔4内，弹性鼻中夹2夹住鼻中隔3，药盒的挥发性 成分挥发出来后随着呼吸进入肺部，最后进入血液循环，发挥疗效。
1权利要求
1. 经鼻给药的固体组合物，包括挥发性活性成分和基质，挥发性活性成分与基质均匀混合。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述挥发性活性成分选自植物挥发油。
3. 根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述挥发性活性成分为选甘松或含有甘松 的组合物挥发油。
4. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述基质选自如下组的一组，A组甘油明胶、分子量为1000 20,000的聚乙二醇的一种或它们的组合物和聚山梨酯80 或二甲基亚砜；B组硬脂酸、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油的一种或它们的组合物； C组环糊精、磷酸氢钙、微粉硅胶、微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、羟丙基甲基纤维 素、聚乙烯基吡咯垸酮、庶糖、蜂蜜、氢氧化铝、碳酸钙的一种或它们的组合物； D组天然或合成的多孔性材料。
5. 根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述基质为分子量为2000至6000的聚乙二醇，挥发性活性成分和基质的重量比为1: 10000 h 5。
6. 根据权利要求4所述的组合物的制备方法，其特征在于，基质选用A组时，挥发性活性成分溶于热熔后的基质中，然后滴入石油醚、液体石蜡、植 物油或硅油的0 5'C的溶液中冷却成丸；基质选用B组时，挥发性活性成分溶于热熔后的基质中，然后滴入0 5'C的水或含乙醇的 水溶液中冷却成丸；基质选用C组时，挥发性活性成分被包裹于环糊精或者被吸附于C组中其他材料中，采用 挤出滚圆制丸或泛制法制丸；基质选用D组时，球状多孔性材料浸滞于挥发性活性成分液体中一定时间，取出吸干液体， 密封包装待用。
7. 根据权利要求1所述固体组合物的经鼻给药装置，包括盛装所述固体组合物的药盒(1) 两个和连接两个药盒(1)的弹性鼻中夹(2)，药盒(1)外形与鼻孔内腔形状相适应， 药盒U)上至少开有l个透气孔(11)。
8. 根据权利要求7所述的经鼻给药装置，其特征在于，所述药盒(1)由底盒(12)和盖 盒(13)通过铰链(3)、卡口、或螺纹方式形成闭合，在底盒(12)上设有多个透气孔(11)，在盖盒(13)设有l个透气孔(11)。
9.根据权利要求7所述的经鼻给药装置，其特征在于，所述弹性鼻中夹(2)为内夹式或 外撑式。
全文摘要
本发明涉及经鼻给药的固体组合物，包括挥发性活性成分和基质，挥发性活性成分与基质均匀混合。还涉及上述组合物的制备方法。还涉及包括组合物的经鼻给药装置，该装置包括盛装所述固体组合物的药盒(1)两个和连接两个药盒(1)的弹性鼻中夹(2)，药盒(1)外形与鼻孔内腔形状相适应，药盒(1)上至少开有1个透气孔(11)。固体组合物，盛装于药盒(1)内，药盒(1)置于鼻腔(4)内，弹性鼻中夹(2)夹住鼻中隔(3)，挥发性成分挥发出来后随着呼吸进入肺部，最后进入血液循环，发挥疗效。该装置可以方便给药，迅速起效，避免不必要的发病完后的延效。免于注射或口服，与需要抛射剂和耐压容器的气雾剂相比，生产工艺简单。
文档编号A61K36/185GK101468047SQ20071016480
公开日2009年7月1日 申请日期2007年12月24日 优先权日2007年12月24日
发明者程开生, 童慧红 申请人:杭州天立医药科技有限公司