可负载崩解片剂的制作方法

专利名称：：可负载崩解片剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种新的压缩形式的崩解片产品，其可以以简单、灵活和可重复的方式负载相对高量的药学可接受的液体制剂，如携带治疗性、预防性和/或诊断性的活性物质。新的片剂产品可以大批量生产并贮藏直到使用，每一批或小批可以负载相同或不同的药学可接受的液体制剂和/或活性物质。本发明还提供负栽有所述液体制剂的片剂及其制备方法。本发明提供获得包含活性物质的片剂的方法，该片剂适于通过掺入崩解赋形剂以影响的活性物质的进入(例如，口服施用后的释放和/或吸收)来提供实质快速的释放。本发明高度适合于用具有低水溶解性的物质进行片剂的负载，尤其是在希望以微晶和/或无定形形式递送所述物质以增加释放和吸收的情况下。因此，本发明提供获得片剂的方法，该片剂包含活性物质与合适和相对高量的液体，该液体影响活性物质的进入例如，口服施用后的释方丈和/或吸收。
背景技术：
：许多药物物质具有、且据认为许多未来的药物物质将具有不希望的性质，特别是例如，在水溶解性和口服生物利用度方面。因此，非常需要这样的新技术，尤其是它能使治疗性和/或预防性活性物质以相对简单的方式递送到体内，同时得到所需的治疗和/或预防应答。在制药领域中，制备包含一种或多种活性物质和各种赋形剂的药物组合物是很普遍的。制备这种药物组合物的一个原因是在所述的药物组合物吸收后可以控制所述活性化合物的利用率。为了制备用于口服施用的药物组合物，通常将活性物质掺入团块制剂中以便以可被压缩成片剂或填充成胶嚢的形式提供活性化合物。除了以可被压缩成片剂的形式提供活性物质外，还可以设计团块以确保在摄入含有所述颗粒的药物组合物后活性化合物所需的有效性。差的水溶性药物口服生物利用度的提高以及以持续释放的形式提供相当水溶性的药物仍是药物开发最具挑战性的方面之一，附聚技术的进一步开发可能会为这些方面提供有价值的工具。一种常用的制粒技术是湿法制粒，其中在制备颗粒的机械影响下，包含活性物质的粉末混合物与液体、通常是水性介质混合。通常湿法制粒制备的颗粒在使用前干燥。熔融附聚和受控附聚是用于活性物质的附聚技术，基本上通过下述进行熔融药学可接受介质如油或油状材料，在熔融的介质中溶解或分散一种或多种活性化合物并在颗粒材料上沉积如此制备的混合物，将填充剂与随后的微粒相互粘附并形成团块。在W003/004001(本申请人的)描述了一种新的受控附聚技术，通过这种技术能用相对高量的油或油状材料负载颗粒状材料。该技术基于涉及喷洒含有油或油状材料的载体组合物到颗粒状材料上的工艺。该工艺条件能够用相对高量的油或油状材料负载颗粒状材料。正常地，该工艺涉及加热载体组合物并在施用期间维持载体组合物的温度。因为本申请通过喷洒进行，为了避免与喷雾嘴结块等相关的问题，要求严格控制喷雾设备的温度。
发明内容现在本发明人发现一个更加简单的解决办法。他们发现制备仅含有惰性药学可接受赋形剂的片剂(尽管在一些情况下，将活性物质掺入其中也可以是合适的)是可能的，且当将片剂暴露于药学可接受的液体制剂如含有活性物的制剂时，由于片剂的多孔性，片剂将会把液体制剂吸入其中。最吃惊的是，惰性片剂的这种负载在相对短的时间内发生并且是可重复的，即当使用同样类型和大小的片剂和液体制剂时，吸收同样量的液体制剂(参见本文的实施例)。此外，本发明人观察到，为了确保随后可能被负载入片剂的活性物质的充分释放和/或释放速度，将一种或多种崩解剂掺入片剂中是重要的。为了确保活性物质相对快速和/或基本上完全的释放，掺入一种或多种崩解剂是尤其重要的。预期掺入一种或多种崩解剂基本上不会影响多孔片剂的负载容量，特别是为了获得想要的效果所必需的一种或多种崩解剂的浓度是相对低的。先前，本发明人认为将一种或多种超级崩解剂掺入特殊的多孔片剂组合物中似乎基本上不会影响活性物质的释放。然而，如在本文实施例中所证实的，发现的情况要复杂的多。因此，例如负载有液体组崩解剂(包括任选:合有一种或多种亲水物质的超级崩解剂所述亲水物质有助于片剂的湿润)的使用似乎对活性物质的释放速率具有显著的影响，所述活性物质通过液体组合物的方式负载到多孔片剂中。因此，本发明基于该观察，即掺入一种或多种崩解剂是重要的，以有利活性物质从负载片剂中相对快速的释放。此外，在具体的实施方案中，掺入亲水试剂如湿润剂或保湿剂使得水对片剂有影响，且可能有助于活性物质从片剂中更快地崩解和/或释放。尽本发明人所知，在制药领域中，之前没有认识到或使用过具有上述性质的惰性片剂，用例如含有活性物质的液体来负载片剂。US2002/0086055(Alza公司)涉及这样的制剂，其中以通过将包含液体的多孔微粒分散到渗透压推进层剂型中的固体剂型提供药学液体制剂。没有关于可负载压缩片剂的公开。W000/38655(Alza公司)涉及包含多颗粒的剂型。所述颗粒为填充的多孔颗粒，其中用来填充多孔颗粒的孔的组合物为在压缩过程中适合于保留在孔中的液体活性剂制剂。没有关于可负载压缩片剂的公开WO002005/051358(Alza公司)涉及药物递送系统，其中药物与聚合物复合并与多孔载体接触，其中一旦与水接触，药物聚合物复合物将与载体分离。在压缩成片剂之前通过混合或制粒的常规药物负载来形成片剂，且还建议制剂可以与根据上述US2002/0086055和WO00/38655公开(也来自Alza公司)的ALZAOROSPUSH-PULL系统一起使用。没有关于可负栽压缩片剂的公开。US6，399，"1涉及以0.1至5%且至多98%的稀释剂或结合剂和至多10%的崩解剂的浓度包含吸收性材料的空白片剂。在五个实施例中，以1.25%或1.53%的浓度且至多14%的负载使用吸收剂。因此，没有根据本发明的高度多孔压缩片剂的教导。US2005/0019398涉及包含超级崩解剂和具有0.98至209mVg表面积的分散剂的快速熔化口服剂型。没有关于可负载压缩片剂的公开。US2004/0253312涉及具有实心核和包含一个或多个开口的壳的口服剂型。该申请提到该核具有低于40%、优选30%的孔隙率。在压缩前通过将成份与活性物质混合制得片剂核。没有关于可负载压缩片剂的公开。W003/063831涉及制备高负栽低溶解性活性成份的片剂。高负载通过制备无定形固体分散的包括浓度增加聚合物的药物来获得。该申请提到当压缩成片剂时固体无定形分散体倾向于经历塑性变形，这导致不可接受的低片剂孔隙率。为了确保片剂具有足够的孔隙率使得充分地将水通过毛细作用传送到片剂内以引起快速的片剂崩解，在压缩前通过将porosigens纳入组合物中获得至少0.15的孔隙率。没有关于可负载压缩片剂的公开。本发明提供的片剂可以用任何类型的活性物质负载以及可以将它们设计成活性物质任何类型的释放。在所有的情况下，活性物质必须是液体形式。活性物质本身可以是液体和/或在用活性物质负载片剂之前被分散或溶解在合适的介质中。惰性片剂的负载取决于包含在片剂中的吸附材料的类型、性质和浓度。然而，关键的参数不但是包含在片剂中的吸附材料的性质而且是片剂本身的性质。为此目的，最关键的性质是片剂i)以足够的量吸附药学可接受的液体制剂的能力，ii)在贮存期间维持所吸收的量而没有液体制剂从片剂表面渗出的能力，且iii)一旦片剂暴露于体外溶出测试和/或口服施用给受试者(例如动物，包括人)时释放活性物质的能力。在本文中，术语"吸附"意在包括吸收和吸附，因此吸附材料包括吸收材料和吸附材料。为了满足这些要求，本发明人已经确定待负栽的片剂的关键性质之一是片剂的孔隙率。因此，本发明涉及压缩形式的可负栽崩解片剂产物，包含i)至少60%w/w吸附材料或所述吸附材料的混合物，通过气体吸附测量具有至少50mVg比表面积(BET表面积)，且ii)崩解剂或崩解剂的混合物，其中压缩形式的片剂具有a)45%v/v或更高的孔隙率，b)至少20牛顿的硬度，和c)至少30%的液体物质或液体组合物的负栽容量。因此，一方面，本发明涉及具有45%v/v或更高的孔隙率的可负载崩解片剂作为药学可接受的液体制剂的药学栽体组合物。制药领域中所使用的正常片剂具有低得多的孔隙率。避免非常多孔性片剂的原因之一是这种片剂在包装和贮存过程中没有足够的强度使片剂能经受正常操作，即预期它们在硬度和脆性方面达不到药典要求，此外，另一个关键参数是负载有活性物质的片剂从片剂中释放活性物质的能力和可行性。为此目的，一个关键的参数似乎是片剂中崩解剂的存在。根据本文实施例中的等式1，定义孔隙率为片剂中的空隙和片剂总体积之间的体积比。在本文实施例l中定义了术语"负载容量"。可负载片剂在本文中术语"惰性片剂，，用来表示仅含有通常就治疗效果来说被认为是惰性的成分。更具体的是，所述片剂含有选自填充剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂等的药学可接受赋形剂。添加剂如，例如pH调节剂、緩冲剂、强化剂、湿润剂、增溶剂、表面活性剂、抗氧化剂等。本文中使用的术语"可负载片剂"表示如上定义的"惰性片剂"，但进一步具有至少约45%v/v的孔隙率，以使液体的合适负栽成为可能，至少20kN的合适硬度，其确保片剂具有足够的机械强度来经受正常操作，此外其具有30%或更高的负载容量。然而，在一些情况下，将活性物质纳入所述片剂中可能是有益的，因此，术语"可负栽片剂"也包括这些情况。在一个优选的实施方案中，片剂是"惰性且可负载的，，，即在负载前没有任何含量的活性物质。然而，如本文实施例中所述，本发明人发现用药学可接受液体，优选含有一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质(在下面缩写为"活性物质")负载具有高孔隙率的片剂是可能的。负载的片剂足够强以经受在进一步加工过程(例如包衣)、包装、贮存等中的正常操作，即它们在硬度和脆性方面满足药典要求。在一个具体的实施方案中，当如本文所述测试时本发明可负载崩解片导致至少30%w/w如，例如至少35%w/w、至少40%w/w、至少45%w/w或至少50%w/w的玉米油(基于负载后的固体剂型的总重量)的片剂的负载。所述测试确保片剂具有吸附适用于片剂制备的液体制剂的能力。还有一个重要的方面是一旦液体被吸附，它将会保留在片剂中。因此，负载液体后20个片剂的平均重量在正常温度下贮存至少1个月如，例如至少3个月、至少6个月或至少1年后，将在至多±10%如，例如至多±7.5%、至多±5%、至多土2.5%或至多±1%内变化。如上所述，本发明可负载片剂足够强以经受片剂的正常操作，即其具有20N或更多如，例如约25N或更高、约30N或更高、约35N或更高、约40N或更高、约45N或更高、或约50N或更高的硬度。硬度的上限是约150N如，例如约120N。当然，一方面片剂的大孔隙率和另一方面适当大的硬度之间自然地存在平衡。通常越硬的片剂导致越少孔隙的片剂，因为硬度是片剂的致密性的表现，即片剂被压缩的坚硬程度。然而，通过使用本文所述的吸附材料，本发明人发现有可能在足够硬的片剂、极好的片剂孔隙率和极好的片剂负载容量之间获得一个适当的平衡。此外，本发明的片剂具有约5%或更少如，例如约4%或更少、约3%或更少、约2%或更少，如约1%或更少、约0.5%或更少、或约O.1%或更少的脆性。如上所述，本发明可负载的片剂包括一种或多种吸附材料和任选进一步包括药学可接受的赋形剂。然而，就提供具有45%v/v或更高孔隙率的片剂而言，至少一种吸附材料具有合适的性质是重要的，且这种吸附材料以足够量存在使得所获得的片剂也具有所希望的孔隙率。所述吸附材料通常是药学可接受的赋形剂和在本文的一些情况下表示"药学可接受的，提供孔隙率的赋形剂，，。为此目的，本发明人发现如果将吸附材料与至多50%w/w的乳糖或其他用于直接压缩的药学可接受的赋形剂(如，例如Emcompress)—起制成片剂，且获得的片剂具有45vol%或更高的孔隙率，那么该药学可接受的赋形剂适用于本发明。乳糖的性质是用于直接压缩。在可负载的片剂中，具有上述性质(即满足上述测试)的吸附材料的总量对应于至少50%w/w如，例如至少55%w/w、至少60%w/w、至少65。/。w/w、至少70。/。w/w、至少80。/。w/w、至少90%w/w、至少95%w/w、或至少98。/。w/w如，例如100y。w/w的片剂总重量。如之前提到的，崩解剂也存在于片剂中。因此，在崩解剂不具有上述涉及片剂孔隙率方面性质的情况下，具有上述性质(即满足上述测试)的吸附材料的总量对应于至少50%w/w如，例如至少55%w/w、至少60%w/w、至少65%w/w、至少70%w/w、至少80%w/w、或至少85%w/w，且存在于片剂中的一种或多种崩解剂的浓度是至多15%w/w。为此目的，重要的是注意到由于片剂的负载能力取决于孔隙率这个实事，为了确保吸附材料的浓度尽可能地高，保持片剂中任何其他成分的浓度尽可能低是有利的，这是重要的。也就是说，如果需要高的负载，那么优选提供高浓度孔隙率的赋形剂，反之亦然。在优选的方面，片剂中的一种或多种吸附材料以约50y。w/w或更高如，例如约6(^w/w或更高，如，例如约70。/。w/w或更高、约80%w/w或更高、约90%w/w或更高、或约95%w/w或更高的浓度存在。此外，通过气体吸附测量吸附材料的比表面积(BET表面积)应相对地大如，例如至少50m7g,是重要的。在具体的实施方案中，比表面与下述数值同样大约100m7g或更大如，例如150mVg或更大、200mVg或更大、250m2/g或更大、300m2/g或更大、350m2/g或更大或4QGm2/g或更大。下面给出了吸附材料的列表，该吸附材料为具有合适性质的药学可接受材料，所述合适性质能够提供本发明可负载崩解片剂适合的孔隙率。各个吸附材料可以单独或组合使用，只要在孔隙率方面能实现主要目的。为此目的，应该注意通过使用一定的压力将所述片剂压缩成片剂。然而，压力不可以太低以至于达不到片剂的硬度和脆性方面的要求，即这些要求确保片剂足够结实。可用于获得本发明片剂的合适的吸附材料选自金属氧化物、金属硅酸盐、金属碳酸盐、金属磷酸盐、金属硫酸盐、糖醇、糖和纤维素及纤维素衍生物。通常金属选自钠、钾、镁、钙、锌、铝、钛和硅。根据本发明使用的合适的金属氧化物选自氧化镁、氧化钙、氧化锌、氧化铝、二氧化钬(包括TronoxA-HP-328和TronoxA-HP-100)、二氧化珪(包括Aerosil、Cab-O-Si、Syloid、Aeroperl、S画il(珪珠)、Zeofree、Sipernat)及其衍生物。在一个具体的实施方案中，金属氧化物是二氧化钛或二氧化硅或其混合物。硅酸盐可以分为下面几组蒙脱石类型的膨胀性粘土例如膨润土、改性硅酸镁铝(veegum)、合成粘土(laponite)。含水硅酸铝或碱土金属。Neusilin属于这一組且基于合成聚合(偏硅酸镁铝)。二氧化硅可分为多孔和无孔二氧化硅o无孔胶体二氧化硅例如Aerosil(发烟二氧化硅)o多孔硅胶例如Syloid、Porasil、Lichrosorpo其他例如ZeopharmS170、Zeopharm6000、Aeroperl300Neusilin是其中Al力3含量为29.1至35.5%、Mg0含量为11.4至14.0%和Si02含量为29.2至35.6%的不同级别的偏硅酸镁铝的商口口名称。本发明优选类型的Neusilin是适合于压片的球形微细颗粒形式，且指表面积为110m7g和油吸附容量为1.3ml/g级别的NeusilinSI;NeusilinSG1也具有110m2/g的表面积和1.3ml/g的油吸附容量；NeusilinNS2N具有250m7g的表面积和2.2ml/g的油吸附容量；且NeusilinUS2具有300m7g的表面积和3.0ml/g的油吸附容量(根据制造商的说明书)。因此，本发明的可负载崩解片剂可以含有金属氧化物，所述金属氧化物是无孔二氧化硅(包括Aerosil类型的发烟二氧化硅)、和/或多孑L珪酸盐(包括Syloid、Porasi1和Uchrosorp)。在另一个实施方案中，根据本发明使用的吸附材料是选自下述的金属硅酸盐硅酸钠、硅酸钾、硅酸镁、硅酸钙(包括合成硅酸钙如，例如Hubersorp)、硅酸锌、珪酸铝、珪铝酸钠(如，例如Zeolex)、硅酸镁铝、偏硅酸镁铝、偏硅酸铝、NeusilinSG2和NeusilinUS2、及其混合物。金属硅酸盐还可以是选自膨润土、改性硅酸镁铝和合成粘土的蒙脱石类型的膨胀性粘土，和/或金属硅酸盐选自碱土金属硅酸盐和包括偏硅酸镁铝的硅酸铝。在一个具体的实施方案中，金属硅酸盐是Neusi1in。其他吸附材料可在下述的赋形剂中找到，尽管在一些情况下可能只有个别赋形剂的特定品质满足上述要求。如上所述，合适的吸附材料可以是金属碳酸盐例如选自下述的碳酸盐碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸锌和碳酸铝、及其混合物。一些上述碳酸盐可能非常适合在下述泡腾片崩解制剂成分中使用。根据本发明适合使用的其他金属盐是选自下述的金属磷酸盐磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钙、磷酸镁、磷酸锌和磷酸铝。更具体的是，吸附材料可以是选自下述的磷酸钩无水磷酸氢4丐、二水合磷酸氢4弓和磷酸钙。无水磷酸氢钩通常选自A-Tab、磷酸一氢钓、正磷酸钾、Di-CafosAN、正磷酸二钩、E341、无7jcEmcompress、Fujicalin、磷酸钧盐(1:1)、和磷酸氬(secondarycalciumphosphate)纟丐、及其混合物。二水合磷酸氢钙可以选自Cafos、二水合正磷酸氢钙、二水合磷酸一氢钩、Calipharm、Calstar、Di-Cafos、正磷酸二钓、DI-TAB、Emcompress、二钓合磷酸钩盐(1:1)、磷酸氢4丐(secondarycalciumphosphate)、FujiclinSG。磷酸钙的实施例是例如，羟磷灰石、磷酸钙盐(2:3)、沉淀磷酸钙、磷酸钙(tertiarycalciumphosphate)、Tri-Cafos、二正磷酸三钩、正磷酸三钩、磷酸三钓、TRI-CAL、WG、TRI-TAB。其他合适的金属盐是金属硫酸盐如，例如硫酸钠、硫酸氢钠、硫酸钾、硫酸氢钾、硫酸钩、硫酸镁、硫酸锌和/或硫酸铝。合适的硫酸钩的实例是例如，无水硫酸钓(包括硬质石骨(anhydrite)、无水石膏(anhydrousgypsum)、无水硫酸盐石灰、Destab、Drierte、E516、硬石骨(karstenite)、硬石骨(muriacite)、和混合白颜料(SnowWhite))、或硫酸钙二水合物包括(雪花石骨、Cal-Tab、Compactrol、Destab、E516、石青、lightspar、矿物白、天然硫酸钙、沉淀硫酸钙、硫酸钙石、纤维石、透明石骨、白土和USG白土)。在另一个实施方案中，吸附材料可以是选自下述的糖醇山梨糖醇(如，例如SPIPharma的Sorbogem)、木糖醇、甘露醇(如，例如SPIPharma的Mannogem)、麦芽糖醇、肌醇、甘露醇(例如PealitolSP100)和/或它可以是选自下述的糖单糖、二糖或多糖包括蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨糖、木糖、乳糖、葡聚糖、葡聚糖衍生物、环糊精。由下面显而易见，这些物质还可以作为亲水物质被包纳以担当润湿剂或保湿剂。为了获得本发明的片剂，纤维素和纤维素衍生物也可以是合适的吸附材料。然而，这些物质似乎在提供足够的孔隙率方面效果较差。实例包括纤维素、微晶纤维素、Celphere、包括多孔纤维素珠的纤维素衍生物醋酸纤维素CelluflowTA-25和纤维素CelluflowC-25、羟丙基曱基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、曱基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素等。如上所述，本发明多孔崩解片剂的一个重要成份是一种或多种崩解剂。为此目的，传统上使用的崩解剂以及所谓的超级崩解剂均可使用。在一个优选的实施方案中，希望崩解剂的浓度尽可能低，这表明超级崩解剂是优选的，只要能获得崩解时间的足够降低(与不含任何崩解剂制备的片剂比较)。通常超级崩解剂具有更大的崩解能量，即能够使用低浓度(即，低于约10-15%w/w)的超级崩解剂来获得片剂可接受的崩解。以药学固体剂型(片剂、颗粒剂、胶嚢或栓剂)使用超级崩解剂，所述固体剂型当与胃肠液接触时通常将有效的增加崩解。其作用机理包括溶胀、毛细管作用或变形。从各种来源获得通用的超级崩解剂、羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol、CLD-2)和交联的聚乙烯吡咯烷酮(Polyplasdone-XIR、Polyplasdone-XLIOR、KolUdon-CLR)且它们具有不同的性质。分别在1-8%、1-3%和0.5-5%的低浓度下，它们通常产生良好的崩解。它们的崩解效率取决于它们自身的物理和化学性质、稀释剂以及制备方法和贮存方法。尽管有许多崩解剂以供选择，正在寻找选择合适的崩解剂且包括使用或改性天然产品，例如福尔马林-酪蛋白、L-HPC、壳质、壳聚糖、聚琼脂丙烯酰胺、木聚糖、smecta、key-jo-clay、交联羧甲基瓜尔胶和改性木薯淀粉，其均作为崩解剂或崩解剂混合物的成分被包括，或作为本发明可负载片剂的"崩解成分"被包括。其他实例包括，例如褐藻酸或褐藻酸盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素和其他纤维素衍生物、交联羧曱基纤维素钠、交联聚维酮、波尔阿克里林钾盐(polacrillinpotassium)、羟乙酸淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉、羧曱基淀粉(例如Primogel⑧和Explotab)等。此处所用的"崩解成分"指一起改进负载片剂崩解的物质的组合，且包括例如膨胀崩解剂与渗透物质；崩解剂与泡腾剂；和不同崩解剂的组合。此外该术语可用于与载体系统相关的特定崩解剂的选择，也正如实施例中所证实的，不同的载体对片剂的崩解具有不同的影响。此外，不同的崩解成分例如可根据目前未知的赋形剂的用途来施用，所述赋形剂在本发明片剂中具有崩解作用和/或组合崩解剂与对崩解具有增效或改进作用的其他赋形剂和/或使相对于载体系统和期望的崩解时间或释放而言崩解剂的最优化。为此目的，应该提到本发明人发现本发明中的胞外多糖胶可作为超级崩解剂。在一个具体实施方案中，崩解剂是胞外多糖胶，或胞外多糖胶是崩解剂混合物的一个组分。通常，本发明的片剂中以下述浓度存在一种或多种崩解剂0.1%w/w至15%w/w,如0.2%至10%w/w、如0.3至8%w/w、如0.4至8°/。w/w、如0.5至5。/。w/w。在具体的实施方案中，所述浓度为至少1%w/w。更具体的是，与不包括同样量所述崩解剂或崩解剂混合物的片剂相比，包括崩解剂或崩解剂混合物的本发明片剂降低了片剂的崩解时间。在一个具体的实施方案中，本发明片剂的崩解时间根据Ph.Eur测量为至多120秒，如至多90秒、如至多60秒、如至多45秒、如至多35秒、如至多30，如至多25秒。此外或备选地，在一个具体的实施方案中，本发明片剂释放25%或50%或75%或80°/。的治疗性、预防性和/或诊断性活性物质的时间降至释放同样％时间的至多50%，如至多40%,如至多30%，如至多20%，其通过分解不含崩解剂的类似片剂并根据USP的溶出方法测量。也可以控制治疗性、预防性和/或诊断性活性物质从本发明片剂中的崩解和/或释放。最后，当根据USP的溶出方法测量时，至少25%如至少33%、如至少50%w/w的治疗性、预防性和/或诊断性活性物质在30分钟内释放，和/或当根据USP的溶出方法测量时，至少80%w/w的治疗性、预防性和/或诊断性活性物质在45分钟内释放。此外，在一个有趣的实施方案中，崩解剂与作为润湿剂或保湿剂的亲水物质组合使用，即通过促进水和固体片剂或片剂成分之间的接触。似乎很可能所述物质促进崩解时间的整体下降(参见本文的实施例)且在所述亲水物质存在下崩解剂(包括超级崩解剂)的作用得到改善。如果所述亲水物质存在的话，其浓度通常为至多约15%w/w如，例如至多约10%w/w、至多约7.5。/。w/w、至多约5。/。w/w或至多约2,5%w/w。此外，亲水物质可以增加水与崩解剂的接触。适用于本发明的亲水物质的实例是例如，糖和糖醇及多元醇。合适糖的具体实例包括葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、木糖、山梨糖、maltitose、棉籽糖和乳糖。合适的糖醇的具体的实例包括木糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、肌醇，和合适的多元醇的具体实例包括例如甘油。因此，本发明的崩解剂混合物或成分的混合物可以包含两种或多种选自下述的组分膨胀胶，优选胞外多糖胶，超级崩解剂、泡腾剂和渗透和/或亲水成分(例如木糖醇)和其他改善或控制片剂崩解性质的药学赋形剂。本发明可负载崩解片中使用的其他药学可接受的赋形剂当然，可负载片剂还可以含有其它药学可接受的赋形剂如通常在片剂制备中使用的那些。在本文中术语"药学可接受的赋形剂"意图表示任何材料，所述材料就其本身基本上不具有任何治疗和/或预防作用而言是惰性的。为了使获得药学、渗透和/或可食用组合物成为可能，可以添加所述赋形剂，其具有可接受的技术性质。用于本发明可负栽崩解片的合适赋形剂的实例包括填充剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等或其混合物。由于本发明的组合物或固体剂型可用于不同的目的，赋形剂的选择通常考虑这些不同用途。适合使用的其他药学可接受的赋形剂是例如酸化剂、碱化剂、防腐剂、抗氧化剂、緩冲剂、螯合剂、着色剂、配位剂、乳化剂和/或增溶剂、调味剂和芳香剂、保湿剂、甜味剂、润湿剂等。合适的填充剂、稀释剂和/或粘合剂的实例包括乳糖(例如喷雾干燥的乳糖、oc-乳糖、p-乳糖、Tabletose⑧、各种级别的Pharmatose、Microtose⑧或Fast-Floe)、微晶纤维素(各种级另'J的Avicel、Elcema、Vivacel、MingTai⑧或Solka-Floc)、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代的)、羟丙基曱基纤维素(HPMC)(例如MethocelE、F和K、Shin-Etsu，Ltd的MetoloseSH，如，例如4,000cps级的MethocelE和Metolose60SH、4,000cps级的MethocelF和Metolose65SH、4，000、15，000和100，000cps级的MethocelK;和4，000、15,000、39，000和100，000级的Metolose90SH)、曱基纤维素聚合物(如，例如MethocelA、MethocelA4C、MethocelA15C、MethocelA4M)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧基亚甲基(carboxymethylene)、羧甲基羟乙基纤维素和其它纤维素衍生物、蔗糖、琼脂糖、山梨糖醇、甘露醇、糊精、麦芽糊精、淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和米淀粉)、磷酸钙(例如碱性磷酸钾、磷酸氳钓、水合磷酸二钙)、硫酸钙、碳酸钙、藻酸钙、胶原等。稀释剂的具体实例是例如碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙，硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、葡聚糖、糊精、葡萄糖、果糖、高岭土、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糖等。粘合剂的具体实例是例如阿拉伯树胶、褐藻酸、琼脂、角叉菜胶钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶，羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、果胶、PEG、聚维酮、预胶化淀粉等。片剂中还可以包括助流剂和润滑剂。实例包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或其它金属硬脂酸盐、滑石、蜡和甘油酯、轻矿物油、PEG、山嵛酸甘油酯、胶体二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、烷基硫酸酯、苯甲酸钠、乙酸钠等。本发明可负载崩解片剂中可以包括的其他赋形剂例如调味剂、着色剂、味道遮蔽剂、pH-调节剂、緩冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂、吸附增强剂、用于改善释放的试剂等。本发明组合物或固体剂型中的其它添加剂可以是抗氧化剂如，例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟基茴香醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、没食子酸丙酯、曱醛化次磺酸氢钠(sodiumformaldehyldesulfoxylate)、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚半琥珀酸酯、TPGS或其他生育酚衍生物等。载体组合物还可以含有例如稳定剂。载体组合物中抗氧化剂和/或稳定剂的浓度通常为约0.1%w/w至约5%w/w。本发明的组合物或固体剂型还可以包括一种或多种表面活性剂或具有表面活性性质的物质。考虑到所述物质参与微溶活性物质的湿润，因此对活性物质改善的溶解性质有所贡献。下面给出关于表面活性剂的实例。用于本发明片剂中的合适赋形剂是表面活性剂如，例如在W000/50007以Lipocine，Inc.名义7>开的两性表面活性剂。关于合适表面活性剂实例是i)聚乙氧基化脂肪酸如，例如聚乙二醇脂肪酸单酯或二酯或其混合物，如，例如聚乙二醇的月桂酸、油酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸的单酯或二酯，且聚乙二醇可选自PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG12、PEG15、PEG20、PEG25、PEG30、PEG32、PEG40、PEG45、PEG50、PEG55、PEG100、PEG200、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG5000、PEG6000、PEG7000、PEG8000、PEG9000、PEG1000、PEG10，000、PEG15,000、PEG20,000、PEG35,000，ii)聚乙二醇甘油脂肪酸酯，即如上面提到的但是以单独脂肪酸的甘油酯形式的酯；iii)甘油、丙二醇、乙二醇、PEG或山梨糖醇与例如植物油如，例如氬化蓖麻油、扁桃油、棕榈仁油、蓖麻油、甜杏仁油、橄榄油、花生油、氢化棕榈仁油等形成的酯，iv)聚甘油化脂肪酸如，例如聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油蓖麻醇酸酯、聚甘油亚油酸酯，v)脂肪酸丙二醇酯如，例如单月桂酸丙二醇酯、蓖麻醇酸丙二醇酯等，vi)甘油单酯和甘油二酯如，例如甘油单油酸酯、glyceryldioleae、甘油单油酸酯和/或甘油二油酸酯、甘油辛酸酯、甘油癸酸酯等；vii)固醇和固醇衍生物；viii)聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯(PEG-山梨聚糖脂肪酸酯)如上述各种分子量的PEG的酯，及各种Tween⑧系列；ix)聚乙二醇烷基醚如，例如PEG油烯基醚和PEG月桂基醚；x)糖酯如，例如蔗糖单棕榈酸酯和蔗糖单月桂酸酯；xi)聚乙二醇烷基酚如，例如TritonX或N系列；xii)聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物如，例如Pluronic⑧系歹寸、Synperonic⑧系歹寸、Emkalyx、Lutrol、Supronic等。这些聚合物的通称为"泊洛沙姆(poloxamer)"，且本发明中相关实例为泊洛沙姆105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403和407;xiii)山梨聚糖脂肪酸酯如Span⑧系列或Ariacel⑧系列如，例如山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯等；xiv)低级醇脂肪酸酯如，例如油酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯等；xv)离子表面活性剂包括阳离子、阴离子和两性离子表面活性剂如，例如脂肪酸盐、胆汁盐、磷脂、磷酸酯、羧酸盐、硫酸盐和磺酸盐等。混合物时，表面活性剂的浓度通常为约0.1-80%w/w如，例如约0.1至约20%w/w、约0.1至约15%w/w、约0.5至约10%w/w、或备选地，约0.10至约80%w/w，如，例如约10至约70%w/w、约20至约60%w/w、或约30至约50%w/w。用药学可接受液体负载片剂设计上述片剂使它们能够负载下述浓度的药学可接受的液体制剂约20%w/w或更高，如，例如约25%w/w或更高、约30%w/w或更高(基于负载后固体剂型的总重量)。因此，在本发明的另一个方面涉及所述片剂。可通过将片剂浸入含活性物质的液体中来负载空白片剂(即可负载的片剂)。如本文实施例所述，片剂将吸附限定量的液体，即它们将负载限定量的活性物质。也可以采用其他方法例如，在合适的仪器中在片剂上喷雾液体。不需要例如通过离心从片剂中除去过量的液体；在空气中干燥后，片剂呈现干燥和光滑且没有任何粘性的表面。在优选的方面，药学可接受的液体制剂以约40%w/w或更高如，例如约50%w/w或更高、或约60%w/w或更高(基于负载后固体剂型的总重量)的浓度存在。与液体制剂负载相关的关键参数是液体制剂的粘度。可以以任何可能的方式进行负载如，例如通过将片剂置于装有液体的合适容器中或通过在合适的设备如，例如使用常规的包衣设备(如包衣盘、多孔容器或流化床)中在片剂上喷雾液体。当液体制剂喷雾在片剂上时，液体的粘度是尤其重要的。因此，在一个具体的实施方案中，在至多约150°C的温度下药学可接受的液体制剂的粘度为至多约600mPaSeC。此外，药学可接受的液体制剂通常具有至少约OX:和至多约250°C如，例如约5°C或更高如，例如约10°C或更高、约15°C或更高、约20'C或更高、或约25。C或更高的熔点。熔点不是非常关键的，因为在用液体制剂负载片剂时可以加热或冷却液体制剂。药学可接受的液体制剂可以基于水或可以基于有机溶剂或油或油状材料。令人吃惊的是，本发明人发现可将本发明可负载崩解片浸入水中，且在用水饱和后(只需几分钟或更少)，片剂呈现冷但干燥的表面，即合适的药学可接受的液体制剂还可以使用水和水基液体。然而，预期更普遍的应用是用包含在水基或有机基液体中的活性物质负载片剂。所述液体包括油或油状材料或药学可接受的溶剂。所述油或油状材料可以选自水、植物油、氢化;f直物油和动物油。合适实例包括杏油、杏仁油、鲟梨油、蓖麻油、椰子油、可可脂、玉米油(cornoil)、棉籽油、葡萄籽油、希蒙得木油、亚麻子油、玉米油(maizeoil)、橄榄油、棕榈油、花生油、persiloil、罂粟子油、油菜籽油、芝麻油、大豆油、向日葵油、蓟籽油、胡桃油、麦胚油、牛脂、猪油、妥尔油、鲸油、及其混合物。其他实例是选自下述的亲油或油状材料聚醚乙二醇如，例如聚乙二醇、聚丙二醇；聚氧化乙烯；聚氧化丙烯；泊洛沙姆及其混合物，或其可以选自木糖醇、山梨糖醇、酒石酸钠钾、蔗糖三山籥酸酯、葡萄糖、鼠李糖、乳糖醇、山簽酸、氢醌单甲基醚、乙酸钠、富马酸乙酯、肉豆蔻酸、柠檬酸、Gelucire50/13、其他Gelucire类型如，例如Gelucire44/14等、Gelucire50/10、Gelucire62/05、Sucro-ester7、Sucro-ester11、Sucro-ester15、麦芽糖、甘露醇及其混合物。油或油状材料还可以是选自下述的疏油或油状材料直链饱和烃、山梨聚糖酯、石蜡；脂肪和油如，例如可可油脂、牛脂、猪油、聚醚乙二醇酯；高级脂肪酸如，例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸，高级醇如，例如鲸蜡醇、硬脂醇、低熔点蜡如，例如单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、氢化牛脂、肉豆寇醇、硬脂醇、取代和/或未取代的甘油单酯、取代和/或未取代的甘油二酯、取代和/或未取代的甘油三酯、黄蜂蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、荒麻蜡、日本蜡(japanwax)、乙酸甘油单酯；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物、或其混合物。通常合适的聚乙二醇的平均分子量为约400至约35，000如，例如从约800至约35,000、从约1，000至约35，000如，例如聚乙二醇l，OOO、聚乙二醇2,000,聚乙二醇3,000、聚乙二醇4,000、聚乙二醇5,000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7，000、聚乙二醇8，000、聚乙二醇9,000、聚乙二醇10，000、聚乙二醇15,000、聚乙二醇20,000或聚乙二醇35,000。在某些情况下，可以采用分子量为约35，000至约100，000的聚乙二醇。在一个具体的实施方案中，油或油状材料可以是具有下述分子量的聚环氧乙烷约2,000至约7，000，000如，例如约2,000至约100，000、约5，000至约75，000、约10，000至约60，000、约15，000至约50,000、约20,000至约40,000、约100,000至约7，000，000如，例如约100，000至约l，OOO，OOO、约100，000至约600，000、约100，000至约400，000、或约100，000至约300，000。根据本发明还可以使用泊洛沙姆。实例包括泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407或环氧乙烷和环氧丙烷的其他嵌段共聚物例如Pluronic⑧和/或Tetronic⑥系列。合适的Pluronic系列的嵌段共聚物包括分子量为约3，000或更高如，例如约4,000至约20，000和/或粘度(BrookHeld)为约200至约4,000cps如，例如约250至约3,000cps的聚合物。合适的实例包括PluronicF38、P65、P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、F127、10R8、17R8、25R5、25R8等。合适的Tetronic系列的嵌段共聚物包括分子量为约8,000或更高如，例如约9，000至约35，000和/或粘度(Brookfield)为约500至约45，000cps如，例如约600至约40，000的聚合物。对于在室温下为糊状的物质在60。C下确定上述粘度，对于在室温下为固体的物质在77C下确定上述粘度。在另一个实施方案中，油或油状材料可以是山梨聚糖酯如，例如脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇二油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、或其混合物。此外或备选地，油或油状材料可以是不同的油或油状材料的混合物如，例如亲水和/或疏水材料的混合物，或溶剂或半固态赋形剂如，例如丙二醇、聚乙二醇化甘油酯包括Gelucire44/14，植物来源的脂肪复合材料包括可可油、巴西棕榈蜡、植物油如，例如杏仁油、椰子油、玉米油、棉^予油、芝麻油，大豆油、橄揽油、蓖麻油、棕榈仁油、花生油、菜油、葡萄籽油等，氢化植物油如，例如氢化花生油、氢化棕榈仁油、氬化棉籽油、氬化大豆油、氢化蓖麻油、氢化椰子油；动物来源的天然脂肪材料包括蜂蜡、羊毛脂、脂肪醇包括鲸蜡脂肪醇、硬脂酰脂肪醇、月桂脂肪醇、肉豆蔻脂肪醇、棕榈脂肪醇、硬脂酸脂肪醇；酯包括硬脂酸甘油酯、硬脂酸乙二醇酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙脂；液体酯交换的半合成甘油酯包括Miglycol810/812;酰胺或脂肪酸醇酰胺包括硬脂酰胺乙醇、脂肪椰子酸二乙醇酰胺、醋酸甘油单酯和醋酸甘油二酯、柠檬酸甘油单酯和柠檬酸甘油二酯、乳酸甘油单酯和乳酸甘油二酯、甘油单酯和甘油二酯、聚脂肪酸甘油酯、聚甘油聚蓖麻油酸脂、脂肪酸丙二醇酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、硬脂酰乳酸钠、硬脂酰乳酸钙、二乙酰酒石酸甘油单酯和二乙酰酒石酸甘油二酯等。药学可接受的液体制剂也可以是分散体包括乳剂、微乳剂例如自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或悬浮液。通常片剂中药学可接受的液体制剂的浓度为约5%w/w或更高如，例如约10%w/w或更高、约15°/。w/w或更高、约20%w/w或更高、约25。/。w/w或更高、约30。/。w/w或更高、约35。/。w/w或更高、约40%w/w或更高、约45%w/w或更高、约50w/w或更高、约60%w/w或更高、或约70%或更高。可负载崩解片用药学可接受的液体制剂负载后获得的片剂通常符合药典要求。因此，本发明片剂通常具有至少约20N的硬度和/或至多约5%如，例如至多约4%、至多约3%、至多约2%、至多约1%或至多约0.5%的脆性。此外，预期将液体负载到本发明可负载崩解片剂中导致片剂内基本上均一的液体分布。此外，可设计片剂使活性物质基本上立即释放或以修正的方式释放。设计为立即释放的片剂通常根据Ph.Eur测试具有至多15分钟的崩解时间，其中膜衣片剂具有至多约30分钟的崩解时间。对于修正释放的片剂，活性物质的释放是重要的。对于本发明的普通片剂，当根据USP的溶出方法测试时，在30分钟内释放至少75%的治疗性、预防性和/或诊断性活性物质。在另一个实施方案中，对于所述片剂在45分钟内达到80%的释放。如上所述，优选的实施方案是用一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质负栽的片剂。泡腾片剂崩解制剂成分在高度亲脂性环境中，可降低崩解剂的溶胀性质，因此，可以进一步使用崩解剂或赋形剂或应用其他崩解成分。用于与崩解剂组合的所述其它赋形剂可以是具有泡腾作用的物质或高渗透性或亲水物质，其增加与崩解剂接触的水量。后者是重要的，因为作为凝胶的胶凝剂随时间可导致具有相对低水溶出速率的溶出层。泡腾片可通过二氧化碳的内部释放来降低崩解。泡腾片制剂基于金属碳酸盐和酸源的组合。金属碳酸盐是例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钙和倍半碳酸钠。酸源是例如柠檬酸、柠檬酸二氢钠、柠檬酸氢二钠、酒石酸、苹果酸、富马酸、磷酸二氢钠和亚硫酸钠。在片剂制剂可以不包括酸組分，因为当片剂溶于酸性胃液时在体内实现泡腾作用并与金属碳酸盐反应。包衣片剂还以用膜包衣进行包衣(例如用于立即释放或修正释放)、肠衣、修正释放包衣、保护包衣、抗粘性包衣等。合适的包衣材料是例如甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸聚合物、乙基纤维素、醋酸邻苯二曱酸纤维素、聚乙烯醋酸邻苯二曱酸酯、羟丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、醋酸邻苯二曱酸纤维素、明胶、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、虫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶蜡、玉米醇溶蛋白。可以在包衣材料中加入增塑剂和其他成分。还可以在包衣材料中加入相同或不同的活性物质。炫融包衣本发明脂质负载的片剂的疏水表面能防止在水或有机溶剂中涂布的包衣聚合物的粘附。作为选择，熔融包衣适合采用不同的亲脂性可熔融的脂以熔融形式喷雾并采用常规的包衣设备在片剂表面上固化。有用的熔融包衣物质是例如，聚乙二醇化甘油酯(Gelucire50/02、Gelucire62/05、Gelucire53/10)、聚甘油硬脂酸棕榈酸酯、山簽酸甘油酯(Compritol888AT0)、硬脂酸甘油酯(PrecirolWL)、甘油硬脂酸棕榈酸酯(PrecirolAT05)、聚乙二醇化不饱和甘油酯(LabrafilM1944)。活性物质本发明中治疗性和/或预防性活性物质包括对动物(如，例如哺乳动物比如人)有作用的任何生物学和/或生理学活性物质。该术语包括药物物质、激素、基因或基因序列、包含抗原的材料、蛋白质、多肽、营养素如，例如维生素、矿物质、脂质和碳水化合物及其混合物。因此，该术语包括在治疗和/或预防影响动物或人的疾病或病症，或在调解任何动物或人生理状况中有用的物质。该术语还包括任何生物学活性物质，当以有效量施用时，其对活细胞或有机体有作用。适用于本发明片剂的活性物质的实例原则上是任何活性物质如，例如完全水溶性以及微溶或不溶活性物质。因此，适合使用的活性物质的实例是例如抗菌物质、抗组胺剂和减充血剂、抗炎药、抗寄生物剂、抗病毒素、局部麻醉剂、抗真菌剂、抗阿米巴剂(amoebicidals)或trichomonocidal剂、止痛剂、抗焦虑药、抗凝药、抗关节炎药、抗嗜喘剂、抗关节炎药、抗凝血剂、抗痉挛剂、抗抑郁剂、抗糖尿病药、抗青光眼药、抗痴疾药、抗菌剂、抗肿瘤药、减肥药、安定药、抗高血压药、止咳药、自体免疫失调药物、治疗阳萎药物、抗帕金森症药物、抗阿尔兹海默症药物、解热药、抗胆碱能药物、抗溃疡药、减食欲剂、P-受体阻滞药、P-2激动剂、P激动剂、降血糖药物、支气管扩张剂、对中枢神经系统有效的药物、心血管药、提高认知功能药物、避孕药、降胆固醇药、细胞抑制剂、利尿剂、杀菌剂、H-2阻滞药、激素药物、催眠药、强心剂、肌肉松弛剂、肌肉收缩剂、物理抗抑制剂、镇静剂、拟交感神经药物、血管扩张剂、血管收缩药、精神安定剂、电解质补充剂、维生素、反刺激剂、兴奋剂、抗激素药、药物拮抗剂、调脂药、排尿酸药、强心苷、祛痰剂、泻药、造影剂、放射性药剂、显象剂、多肽、酶、生长因子等。具体的实例包括例如抗炎药如，例如布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indometacin)、甲氧萘丙酸(naproxen)、丙烯吗啡(nalophine);治疗帕金森药物如，例如溴麦角环肽(bromocriptine)、比咪立登(biperidin)、苯海索(benzhexol)、苯托品(benztropine)等。抗抑郁剂如，例如丙咪p秦(imipramine)、去甲替林(nortriptyline)、pritiptyline等。抗生素如，例如氯林可霉素(clindamycin)、红霉素(erythomycin)、梭链孢酸(fusidicacid)、庆大霉素(gentamicin)、莫匹罗星(mupirocine)、安福霉素(amfomycin)、新霉素(neomycin)、甲硝峻唑(metronidazol)、磺胺灭草峻(sulphamethizole)、杆菌肽素(bacitracin)、新霉素B(framycetin)、多粘菌素B、acitromycin等。抗真菌剂i口，例如p米康峻(miconazol)、酉同康峻(ketoconaxole)、克酶唑(clotrimazole)、两性霉素B、制真菌素(nystatin)、美p比拉敏(mepyramin)、益康峻(econazol)、氟康峻(fluconazol)、氟胞嘧，定(flucytocine)、灰黄霉素(griseofulvin)、联苯节峻(bifonazole)、amorofine、制霉菌素(mycostatin)、依他康峻(itraconazole)、特比萘芬(terbenafine)、特康峻(terconazole)、发癣退(tolnaftate)等。抗樣吏生物剂i口，例:i口曱确'歧峻(metronidazole)、四环素、土霉素(oxytetracylines)、青霉素等。止呕剂i口，例ft口灭口土灵(metoclopramide)、氣^底利多(droperidol)、氟咪丁苯(haloperidol)、普鲁米近(promethazine)等。抗组胺剂如，例如氯苯吡胺(chlorpheniramine)、特非那定(terfenadine)、曲普利咬(triprolidine)等。抗偏头痛剂如，例如双氢麦角胺(dihydroergotamine)、麦角胺(ergotamine)、pizofyl1ine等。冠状血管扩张药、脑血管扩张药或外周血管扩张药如，例如硝苯地平(nifedipine)、地尔硫卓(diltiazem)等。抗心绞痛剂如，例如硝酸甘油酯、硝酸异山梨醇酯(isosorbidedinitrate)、吗多明(molsidomine)、戊脉安(verapamil)等。4丐通道阻滞剂如，例如戊脉安、硝苯地平(nifedipine)、地尔硫卓(diltiazem)、尼卡地平(nicardipine)等。激素药物如，例如雌二醇、埃斯特纶(estron)、雌三醇、聚雌二醇、聚雌三醇、双諦雌酚、己烯雌酚、孕酮、二氢孕酮、环丙孕酮、达那唑(danazol)、睾丸激素等。避孕药如，例如乙炔基雌二醇、利奈孕酮(lynestrenol)、炔诺醇(etynodiol)、煥诺酮(norethisterone)、炔雌醇甲醚(mestranol)、曱基炔诺酮(norgestrel)、左旋甲基炔诺酮(levonorgestrel)、desodestrel、甲孕酮(medroxyprogesterone)等。抗血栓药物如，例如肝磷脂(heparin)、丙酮千羟香豆素(warfarin)等。利尿剂如，例如双氢氯蓉唤(hydrochlorothiazide)、氟苯肉桂漆(flunarizine)、米诺地尔(minoxidil)等。抗高血压药如，例如萘氧丙醇安(propanolol)、美托洛尔(metoprolol)、氯压定(clonidine)、心得乐(pindolol)等。皮质甾类如，例如氯地米松(beclomethasone)、倍他米+〉(betamethasone)、倍他米-17-戊酸酯(betamethasone-17-valerate)、倍他米松二丙酸盐(betamethasone-dipropionate)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他索-17-丁酸酯(clobetaso卜17-butyrate)、氯倍他索丙酸酯(clobetasol-propionate)、地奈德(desonide)、去氧米松(desoxymethasone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟可龙(diflucortolone)、氟米松(flumethasone)、flumethasone-pivalte、氟轻松(fluocinoloneacetonide)、fluocinoide、氢4匕可的;^(hydrocortisone)、氢孑匕可的木>-17-丁酸酯(hydrocortisone-17-butyrate)、氢4匕可的*>丁丙酸酯(hydrocortisonebuteprate)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、氣幾强的+>龙丙酉同4b合物(triamcinoloneacetonide)、hacinonide、fluprednideacetate、alklometasone-dipropionate、氟可龙(fluocortolone)、氟替卡松(fluticason-propionte)、莫米松糠酸酉旨(mometasone-furate)、去氧米松(desoxymethasone)、diflurason-diacetate、三合氯奮啉(halquinol)、cliochinol、chlorchinaldol、醋酸氟轻松(fluocinolone-acetonide)等。皮肤病药物如，例如呋喃妥因(nitrofurantoin)、二羟基蒽酚(dithranol)、氯祺会啉(clioquinol)、羟会啉(hydroxyquinoline)、异维A酸(isotretionin)、甲氧沙林(methoxsalen)、甲氨蝶呤(methotrexate)、treUonin、trioxalen、水杨酸(salicylicacid)、青霉胺(penicillamine)等。类固醇类如，例如雌二醇(estradiol)、孕酮(progesterone)、炔诺酮(證ethindrone)、左旋甲基炔诺酮(le雨orgestrel)、ethynodiol、左块诺孕酉同(levonorgestrol)、i若孕酉旨(norgestimate)、烯丙雌烯醇(gestanin)、去氧孕烯(desogestrel)、3-酮-去氧孕彿(3—keton—desogesterel)、地美孕酉同(deraegestone)、丙甲雄盼(promethoestrol)、華丸激素(testosterone)、if旋内酉旨甾酉同(spironolactone)及其酉旨等。硝基化合物类如，例如戊基硝酸酯(amylnitrates)、硝化甘油和硝酸异山梨醇酯等。阿片类:i口，侈寸々口p马"^(morphine)、丁丙i若"^(buprenorphine)、鞋吗啡酉同(oxymorphone)、氛吗啡S同(hydromorphone)、可待因(codeine)、反胺苯环醇(tramadol)等。前列腺素类如，例如PGA、PGB、PGE或PGF系列的成员如、例如minoprostol、dinoproston、卡前歹'J素(carboprost)、eneprostil等。肽类如，例如生长激素释放因子、生长因子(例如表皮生长因子(EGF)、神经生长因子(NGF)、TGF、PDGF、胰岛素生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(aFGF、bFGF等)、生长激素抑制素、降血钙素、胰岛素、抗利尿激素、千扰素、IL-2等，尿激酶、沙雷菌肽酶(serratiopeptidase)、超氧化物歧化酶、促甲状腺素释放激素、黄体生成激素-释放激素(lutenizinghormonereleasinghormone)(LH-RH)、促肾上腺皮质素释放激素、生长激素释放激素(GHRH)、催产素、红血球生成素(EP0)、集落刺激因子(CSF)等。其他有意义的活性物质包括辅酶Q(辅酶Q10),包括含这样的脂肪酸的鱼油的Q-3脂肪酸，他汀类药物(包括斯伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)等)、非诺贝特(fenofibrate)。有意义的实例还可以是处方药如心血管药Zocor、Lipitor、Prevachol、Mevalotin⑥、Mevacor、Lescol、TriCor、Norvasc、Cozaar和Hyzaar、Prinivil和Prinzide、Diovan/Co-Diovan、Zestril、Vasotech和Vaseretic⑧、Lotensin⑧/Cibacen⑧和Lotrel、Adalat、Toprol-XL/Seloken、Tritace/Delix、Accupril⑧和Accuretic、Avapro⑧和Avalide、Plendi1、Monopri1、Blopress⑧、Atacand⑧、Tenormin、Avapro/Aprovel、Coreg、Altace、Capoten、Plavix、Lovenox/Clexane、Fraxiparine、ReoPro、Panaldine、Cordarone中枢神经系统药物Paxi1/Seroxat、Zolotoft⑧、Prozac、ProzacWeekly⑧和Sarafem⑧、Effexor⑧、Wellbutrin⑧、Celexa⑧、Remeron⑧、Serzone⑧、Zyprexa、Risperdal、Seroquel、Clozaril/Leponex、Neurontin⑧、Depaktoke⑧、Lamictal、Topamax、Tegretol、lmitrex/lmigran、Zomig、Maxalt⑧、Ambien、SUlnox、Ultane/Sevorane、Diprivan、BuSpar、Xanax、Aricept、Memantine、Adderall、Dystonia、Botox抗感染药Augmentin、Cipro/Ciprobay、Zithromax、Biaxin、Levaquin⑥和Floxin、Rocephin、Primaxin、CefUn/Zinnat、Cravit、Zosyn/Tazocin、Cefzil、Tequin、Tortaz/Fortum、Combivir、Zerit、Valtrex、Epivir、Zovirax⑧、Crixivan⑧、Viracept、Viramune、Kaletra、Diflucan,Lamisi1、Sporanox呼吸系统药ClaritinAllegra、Telfast、Zyrtec、Flonase/Flixonase、Atrovent、Nasonex、Rhinocort、Alesion、Singulair、Flovent/Flixotide、Advair/Seretide、Serevent、Pulmicort、Ventoline⑧、Combivent、Synagis、Mucosolvan胃肠药Prilosec/Losec、Prevacid、Gaster、Takepron、Zantac、Pantozol、Nexium、Protonix、Aciphex/Pariet、Pepcid、Axid、Zoton、Zofran癌症药物Taxol、Taxotere、Nolvadex'、Herceptin、Ellence/Pharmorubicin、Lupron、Zoladex、Leuplin、Casodex⑧、lntronA、Peg-lntron⑧和Rebertron、Rituxan⑧、Gemzar、Paraplatin⑧、Camptosar治风湿药/止痛剂Celebrex、Vioxx、Enbrel、Remicade、Voltaren,MobicDuragesicUltramandUUrcet血液障碍治疗Procrit/Eprex、Epogen、Epogin、NeoRecormon、Neupogen、NovoSeven糖尿病药物Glucophage、H腦ulinAvandia、Humalog、Actos、Amary1、Glucovance、GlucophageXR、GlucotrolXL、Precose/Glucobay骨代谢调节剂Fosamax、Evista、Miacalcin、Actonel、Aredia尿道障碍药物Harnal、Proscar、Cardura、Flomax、Detrol激素Premarin、Premphase⑧和prempro、Estraderm、Synthroid免疫抑制药物NeoraKD/Sandimmun、CelICept、Rapamune、他克莫司(Tacrolimus)例如Prograf、Medrol多发性硬化药Avonex⑧、Betaseron/Betaferon、Rebif、Copaxone生物制剂Prevnar⑧、Engerix-B、Infanrix、GamimuneN性功能障碍药物Viagra显影剂lopamiron、0mnipaque、Magnevist眼用药物Xalatan、Trusopt⑧和Cosopt皮肤病药Accutane/Roaccutan、Cleocin生长不足治疗Genotropin、Humatrope不孕药Gonal-F⑧、Fol1istim(Puregon戈谢病药Cerezyme减肥药Xencial肢端肥大症药物Sandostatin避孕药物Depo-Provera⑧微溶、几乎不溶或不溶于水的活性物质的其他有意义的实例在下表中给出<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>表2低生物利用度的差可溶解药物<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>待负载于本发明栽体中的低溶解性药物的实例是在100"c下溶于包含大体上等量溶剂(2-吡咯烷酮或2-曱基吡咯烷酮)和高温熔融固体(卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮聚合物或其衍生物)的液化混合物中的15%(w/w)齐拉西酮(Ziprasidone)游离碱溶液。掺入片剂中的活性物质量可以根据已知的药学制剂成分进行选择。通常，本发明片剂中存在的活性物质的剂量特别取决于具体的药物物质、患者的年龄和情况以及待治疗疾病的时间和情况。在本发明的一个具体实施方案中，治疗性、预防性和/或诊断性活性物质在环境温度下是固体。然而，这并非绝对的要求，它在室温下也可以是液体。活性物质也可以以活性物质分散于药学可接受的液体制剂中的形式存在，或活性物质可以以乳液的形式存在，包括SMEDD(自微乳化药物递送系统)。如上所述，活性物质可以分散在药学可接受的液体制剂中。在一个具体的实施方案中，活性物质至少部分溶解在药学可接受的液体制剂中和/或至少部分以无定形形式存在。在本发明的一个方面，如通过DSC所测量的，环境温度下活性物质在载体中可以以无定形形式存在。本发明的其他方面本发明还涉及片剂的制备方法，其包括下述步骤i)制备如本文所定义的可负栽崩解片剂，任选包含一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质，ii)用如权利要求33-59中任一项定义的药学可接受的液体制剂负载步骤i)中获得的可负载片剂，进行足以用药学可接受的液体制剂饱和可负载片剂的时间，所述液体制剂任选包含一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质。用任选包含一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质的药学可接受的液体制剂负载可负载片剂，通常通过喷雾进行或通过将可负载片剂置于过量的任选包含一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质的药学可接受的液体制剂中来进行。上述方法中，对于对应于lkg可负栽的片剂的量，步骤ii)的时间周期通常为至多约60分钟如，例如至多45分钟或至多30分钟(和对于lkg以外重量的各批次对应的时间周期)。附图列表图1A显示实施例7中描述的含胞外多糖胶和不含胞外多糖胶的本发明片剂的溶出图1B显示实施例7中描述的压片前基质的溶出图2显示包含99%NeusilinUS2和1%硬脂酸镁压缩的可负栽片剂。片剂在配有12mm打孔机的KorchPH100"炎转压片才几上生产；每分钟旋转39次；每分钟生产234个片剂；平均压缩压力2.4kN;片剂平均硬度91N;片剂的平均重量为172.4mg;片剂的平均孔隙率为78.5%。制得的片剂是均匀的且适合于进一步的处理，例如负载液体。在下述非限制性实施例中进一步的阐明本发明。方法脆性测试根据USP、1216片剂脆性测试或未包衣片剂的Ph.Eur.2.9.7脆性，可以测试压缩的可负载片剂的脆性。满足这些规格的仪器获自实验室供应机构，例如VanKelTechnologyGroup、13000WestonParkway、Cary，NC27513、或来自ErwekaInstruments,Inc.,56QuirkRoad,Milford，CT06460。测试方法对于单位质量等于或小于650mg的片剂，取对应于6.5g的整个片剂样品。对于单位质量超过65Gmg的片剂，取IO个整片剂的样品。测试前应该对片剂进行小心除尘。准确称量片剂样品，将片剂置于转鼓中。以约25rpm旋转转鼓100次，取出片剂。和前面一样除去片剂上任何松散的灰尘，并准确称量。通常，测试进行一次。如果滚动后片剂样品中存在明显的断裂、裂口或破碎的片剂，那么样品没有通过测试。若结果是可疑的或重量损失大于目标值，那么重复测试两次并确定三次测试的平均值。对最终的剂量产品而言，认为三个样品的最大平均重量损失不超过1.0%是完全可接受。然而，根据本发明，对于压缩可负载片剂而言，更高的重量损失如1.5%、如2%、如2.5%是可接受的，只要片剂的负载容量允许重复负载液体。实施例实施例1可负载的片剂的制备及其性质基于油吸附材料Aeroperl300(二氧化珪，Degussa)、NeusilinUS2(偏硅酸镁铝，FujiChemicalIndustry)、Avicel(微晶纤维素，FMC)和FujicalinSG、(无水磷酸氢钙，FujiChemicalIndustry)制备六种片剂组合物。组合物1NeusilinUS299%硬脂酸镁1%组合物2AvicelPH10299%硬脂酸镁1%组合物3Aeroperl30080%PEG600019%硬脂酸镁"/。组合物4Aeroperl30055%AvicelPH10144%硬脂酸镁1%组合物5AvicelPH10299%硬脂酸镁1%组合物6Fujicalin99%硬脂酸镁1%在Turbula搅拌机中，混合硬脂酸镁与剩余组分3分钟。在单个打孔压片机DiafTM20上压缩片剂。片剂大小9mm圆形化合物杯(roundcompoundcup)将片剂置于玉米油中24小时。在第一个小时内完成油吸附。用Imwitor308，Sasol(甘油单辛酸酯)与10%溶解的斯伐他汀负栽组合物5的片剂。在超过Imwitor308(m.p.35°C)熔点的温度(对应于40"C)下用油进行负载。组合物1.<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>表l.含NeusilinUS2片剂的油吸附能力(組合物1)片剂硬度通过Sch1euninger8M片剂硬度测试仪确定。<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>表2.负载油前后的片剂硬度(组合物1)负载油前后的崩解时间超过24小时。通过添加浓度为1%的Ac-di-sol(负栽前)崩解时间下降至低于15分钟，并在负载油后降低至5小时。Ac-di-sol(交联羧甲基纤维素钠，FMC)是超级崩解剂，其不影响Neusilin的油吸附能力。根据片剂的密度A和成份的"真实密度"A计算负栽前片剂的孔隙率。片剂的孔隙率S根据等式1计算。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>等式l片剂的密度基于片剂的重量和体积之间的比率。成分的"真实密度，，基于采用MicromeriticsAccupyc1330在氦气中确定的气体比重密度(pycnometricaldensity)。根据等式2计算重量基础上玉米油的最大负载容量。负载容量<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>等式2玉米油密度，A=0.92g/cm<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>表3.油负载容量的利用(组合物l).组合物2<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>表4.含Avicel片剂的油吸附容量(组合物2)通过Schleuninger8M片剂硬度测试仪确定片剂硬度。负栽油前平均片剂硬度，N<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>表5.负载油前后片剂的硬度(组合物2)<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>表6.油负载容量的利用(组合物2)組合物3<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表7.含Aeroperl/PEG6000片剂的油吸附容量(组合物3)通过Schleuninger8M片剂石更度测试仪确定片剂石更度。负载油前平均片剂硬度，N负栽油后平均片剂硬度<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表8.负载油前后片剂的硬度(组合物3)<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表9，油负载容量的利用(组合物3)组合物4<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表IO.含Aeroperl/Avicel片剂的油吸附容量(组合物4)<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表ll.负栽油前后片剂的硬度(组合物4)<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表12.负载油前后片剂的崩解时间(组合物4)与组合物3相比，通过添加AvicelPH101而不是PEG6000，压片性质和片剂硬度得到改善。组合物5<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表13.用ImwUor308中10%的斯伐他汀溶液负载的含Avicel的片剂的油吸附容量(组合物5)<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表14.用Imwitor308中10%的斯伐他汀溶液负载前后的片剂硬度(组合物5)<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表15.负载油前后片剂的崩解时间(组合物5)<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>表17.用玉米油负载的含Fujicalin的片剂的油吸附容量(组合物6)<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>表18.负栽玉米油前后片剂的硬度(组合物6)<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>表19.负载玉米油前后片剂的崩解时间(组合物6)为了研究崩解剂和任选的亲水物质对油吸附的影响，还制备具有一定含量超级崩解剂的组合物，在一些情况下具有一定含量的糖醇。因此制备下述组合物(％w/w)<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>结论多孔片剂可用作油制剂(例如油、乳剂、微乳剂和在升高的温度下液化的半固体)包括液体形式或溶解或分散在液体栽体中的药物物质的载体。通过常规的包衣技术(转鼓、多孔容器或流化床)将油施用到片剂上。应当调节油的进料速度以平衡片剂核的油吸收速率。通过片剂核的孔隙率确定油吸收容量。用油填充片剂的孔隙接近饱和。任何提供孔隙率范围为30-90%的片剂的材料都是可采用的。可以使用除了上述材料之外的材料作为片剂核材料，例如碳酸钙、氧化镁，优选具有满意流动性和高比表面积的喷雾干燥材料。可以通过添及受控释放的基质片剂。用活性物质(API)负载的多孔片剂的实施例实施例2片剂核的说明NeusilinUS293mg硬脂酸镁1mg平均片剂硬度52N片剂直径8mm(化合物杯)在单个打孔压片机DiafTM20上压缩片剂。负载片剂的说明(1mg他克莫司)他克莫司以0.95%浓度溶于聚乙二醇400中，并在环境温度下在包衣容器中喷雾于NeusilinUS2片剂核上。负载有lmg的片剂组合物显示于表l,其对应于200mg重量的负载片剂，对应于53^w/w的介质负栽。平均片剂硬度52N<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>表20.用PEG400中的他克莫司溶液负栽1mg片剂的组合物制备进一步含有5mg胞外多糖胶和2.5mg木糖醇的类似组合物。实施例3片剂核的说明NeusilinUS2198mg硬脂酸镁2mg平均片剂硬度42N片剂直径10mm(化合物杯)在单个打孔压片机DiafTM20上压缩片剂。负载片剂的说明(20mg阿托伐他汀)在40°C下，阿托伐他汀以10%的浓度溶解于熔融的Imwitor308(甘油单辛酸酯)中，并喷雾于在包衣容器中加热到35°C的NeusilinUS2片剂核上。负载后在冰箱中冷却负载的片剂以固化介质。负载有20mg的片剂组合物显示于表2中，其对应于400mg重量的负载片剂，对应于50%w/w的介质负栽。平均片剂硬度48N<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>表21.用甘油单辛酸酯中的阿托伐他汀溶液负载20mg片剂的组合物制备进一步含有5mgAc-Di-Sol的类似片剂。实施例4片剂核的说明NeusUinUS2351mg硬脂酸镁2nig平均片剂硬度60N片剂形状长方形片剂9x19mm在单个打孔压片机DiafTM20上压缩片剂。负载片剂的说明(145mg非诺贝特)在80。C的温度下，非诺贝特以35%的浓度溶解于聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(70:30)的熔融混合物中，并喷雾于在包衣容器中加热到70flC的NeusilinUS2片剂核上。负载后在包衣容器中将片剂冷却到低于PEG和泊洛沙姆的熔点(60。C)的温度。负栽有145mg的片剂组合物显示于表3，其对应于767mg重量的负载片剂，对应于54%w/w的介质负载。平均片剂硬度57N<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>表22.用在熔融的PEG6000和泊洛沙姆188(30)混合物中的非诺贝特溶液负载145mg片剂的组合物制备进一步含有10mgKollidonCL和10mg木糖醇的类似片剂。实施例5片剂核的说明NeusilinUS284mg硬脂酸镁1mg平均片剂硬度42N片剂直径7mm(化合物杯)在单个打孔压片机DiafTM20上压缩片剂。负栽片剂的说明(10mg斯伐他汀)斯伐他汀以10%的浓度溶解于(MCT)Viscoleo，并喷雾于包衣容器中的NeusilinUS2核上。负栽有10mg的片剂组合物显示于表4，其对应于185mg重量的负栽片剂，对应于54%w/w的介质负栽。物质mg斯伐他汀10.0甘油单月桂酸酯89.9NeusilinUS284.1硬脂酸镁1.0总共185.0表23.用Viscoleo中的斯伐他汀溶液负载10mg片剂的组合物制备进一步含有10mg胞外多糖胶和10mg木糖醇的类似片剂。实施例6用Viscoleo(中链甘油酯)负载neusilin片剂压片方法在单个打孔压片机DiafTM20上压缩Neusilin片剂。负载前片剂性质片剂直径9mm片剂形状化合物杯片剂重量134mg片剂重量变异，Srel:1.6%片剂硬度51N(在硬度测试仪SchleunigerM8上测定)负载方法在实验室规模的硫化床PhastFB100中，采用带有顶部-喷雾的包衣组件用viscoleo包衣50g片剂。雾化气流1mV小时液化气流40mV小时液体进料速度2.5g分钟片剂饱和的包衣时间30分钟重量增力口67.5gviscoleo负栽后片剂的性质片剂重量305mg(负载56w/w。/。)片剂硬度51N片剂重量变化，Srel:5.1%结论用作流化床的常规的包衣设备对于在短的加工时间内在多孔片剂上负载液体制剂是可行的。片剂快速吸附片剂表面上喷雾施用的液体。片剂硬度不受液体负栽影响。当掺入活性物质时，重量变异从1.6%增加至5.2%,相对于剂量变异仍属于可接受限内。实施例7负载片剂中布洛芬的释放负载有油菜籽油载体中的布洛芬的neusilin片剂与也包含胞外多糖胶和木糖醇的类似片剂进行比较。根据USP2方法，通过溶解在pH7.2的緩沖溶液中测量所述释放，且通过UV分光光度计(abs的吸收波长为222nrn)测量布洛芬。材料和方法<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>表24材料和方法<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>表24溶出参数仪器压片DIAFNo.搅拌机turbola力口热板沖头9mm圆NoVanKel装置2No分光光度计ShimadzuNo步骤不含胞外多糖胶的片剂组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>表25片剂组合物含胞外多糖胶的片剂组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>表26片剂组合物包含崩解剂的颗粒将木糖醇和胞外多糖胶混合并少量添加EtOH、NeusilinUS2，且混合物在Turbola搅拌机下混合3分钟。将硬脂酸镁添加到混合物中并在Turbola搅拌机下再混合半分钟。压片在DIAF上制备两种片剂类型(含和不含崩解剂)，其具有大约145mg的重量和约50N的硬度。负载布洛芬组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>表27载体/API组合物在加热到约40。C的过程中，混合布洛芬与油菜籽油直到得到均质体/溶液。将neusilin片剂加入到该液体中，并保持大约2小时直到用API/载体溶液完全负载(饱和的)。然后最终的重量为约420mg/片剂。溶出温度37"cRpm.75/分钟介质緩沖溶液pH7.2，900ml取样时间每O.5小时，共5小时释放的计算用布洛芬在pH7.2的緩冲溶液中制备布洛芬标准液，并在222nm的波长处测量光语。对于释放量的计算，预期当片剂包含胞外多糖胶时，片剂负载54mg布洛芬，当片剂不含胞外多糖胶时，片剂负载64mg布洛芬。将布洛芬计算作为100。/。纯的API。溶出曲线证实布洛芬为一种低溶解度药物，其在负栽片剂中具有非常慢的释放。结果从图1A中公开的释放曲线显而易见，当组合物中包括胞外多糖胶和木糖醇时，低溶解性药物布洛芬的释放显著增加。大约80°/释放的溶出时间从约1400分钟降低至270分钟，相当于大约80%的溶出时间下降。<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>表28通过溶出测量的释放图1B证实在压片前从基质(即，负载片剂中含有的所有成分的混合物)释放的差异，以证实在有和没有胞外多糖胶下释放的差异与压片工艺的影响无关。实施例8不同超级崩解剂的崩解时间批量大小100g冲头直径9mm混合设备Turbula3分钟og半分钟.硬度大约100N向Emcompress(磷酸二钩)与1%硬脂酸镁的100g混合物中，以下面公开的量添加崩解剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>表29不同粘合剂/崩解片剂组合物的崩解时间实施例9作为超级崩解剂的胞外多糖胶的测试批量大小100g冲头直径9mm混合设备Turbula3分钟og半分钟硬度大约100N向Emcompress(磷酸二钩)与1%硬脂酸镁的100g混合物中，以下面公开的量添加胞外多糖胶，<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>表30不同粘合剂/胞外多糖胶片剂组合物的崩解实施例证实胞外多糖胶具有类似于或甚至高于已.知为超级崩解剂的崩解剂的令人吃惊的高崩解性质，与胞外多糖胶相比，所述超级崩解剂已经证实本发明可负载的片剂中结合(integrating)性质的不足.实施例10用于负栽片剂的不同载体的估计崩解时间用下列成分制备片剂Neusi1in44.5mg胞外多糖胶2.5mg木糖醇2.5mg硬脂酸镁G.5mg通过将片剂置于每个介质中直至饱和，用下表所述的介质之一负载片剂估计崩解时间基于视觉观察以及环境温度下的自来水中，即将片剂放入一杯自来水中，将片剂崩解成原始粒子的时间作为估计崩解时间。从表显而易见，具有高的水溶性的载体(Gelucire/PEG400)证实比油性物质具有更长的崩解时间。因此，本领域技术人员可以根据具体想要的崩解/释放选择合适的栽体。然后，可以用本发明的崩解剂或混合物进一步改善崩解。<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>如表中显而易见的，可以使用崩解剂的量来控制崩解速度。实施例12来自实施例11的负载片剂的测试<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>表33含有不同量相同崩解剂的不同载体的崩解权利要求1.压缩形式的可负载崩解片剂，包含i)至少60％w/w的吸附材料或所述吸附材料的混合物，所述吸附材料通过气体吸附测量具有至少50m2/g的比表面积(BET表面积)，和ii)崩解剂或崩解剂的混合物，其中压缩形式的片剂具有a)45％v/v或更高的孔隙率，b)至少20牛顿的硬度，和c)至少30％液体的负载容量。2.权利要求1的可负载崩解片剂，其中所述崩解剂是超级崩解剂。3.权利要求2的可负栽崩解片剂，其中所述超级崩解剂选自羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol、CLD-2)、交联聚乙烯吡咯烷酮(Polyplasdone-XlR、Polyplasdone-XLIOR、Kollidon-CLR)和胞外多糖胶。4.权利要求1可负载崩解片剂，其中所述崩解剂选自福尔马林-酪蛋白、L-HPC、壳质、壳聚糖、聚琼脂丙烯酰胺、木聚糖、smecta、key-jo-clay、交联羧曱基瓜尔胶和改性木薯淀粉、褐藻酸或褐藻酸盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素和其他纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波尔阿克里林钟盐、羟乙酸淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉(例如Primogel⑧和Explotab⑧)等。5.前述权利要求中任一项的可负载崩解片剂，其中所述片剂中崩解剂的浓度为约0.5%至约15%w/w如，例如约0.1%w/w至15%w/w、如约0.2%至10%w/w、如0.3至8%w/w、如0.4至8%w/w、如0.5至5%w/w、或约1%至约10°/。w/w、约1%至约8%w/w、约1%至约5%w/w、约1%至约3%w/w、或约0.5至约5%w/w。6.前述权利要求中任一项的可负载崩解片剂，其中所述崩解剂是胞外多糖胶。7.前述权利要求中任一项的可负载崩解片剂，进一步包含一种或多种其他赋形剂，所述赋形剂对崩解具有增效或改善作用和/或相对于载体系统和需要的崩解时间或释放使崩解剂最优化。8.前述权利要求中任一项的可负载崩解片剂，进一步包含亲水物质。9.权利要求8的可负载崩解片，其中所述亲水物质似润湿剂或保湿剂发挥作用。10.权利要求8或9的可负载崩解片剂，其中所述亲水物质的浓度至多约15%w/w如，例如至多约10%w/w、至多约7.5%w/w、至多约5%w/w、或至多约2.5%w/w。11.权利要求8-10中任一项的可负栽崩解片剂，其中所述亲水物质选自糖和糖醇及多元醇。12.权利要求11的可负载崩解片剂，其中所述糖选自葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、木糖、山梨糖、maltitose、棉籽糖和乳糖。13.权利要求11的可负载崩解片，其中所述糖醇选自木糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、肌醇。14.权利要求11的可负栽崩解片剂，其中所述多元醇是甘油等。15.前述权利要求中任一项的可负载崩解片，包含一种或多种吸附材料赋形剂，当其与至多50%w/w如，例如至多40%w/w的乳糖一起制成片剂时，提供具有45vol%或更高孔隙率的片剂。16.权利要求15的可负载崩解片剂，其中片剂中一种或多种吸附材料以约65%w/w或更高的浓度存在。17.权利要求15或16的可负载崩解片剂，其中所述一种或多种吸附材料提供孔隙率为45vol%或更高的片剂，所述吸附材料以约70%w/w或更高如，例如约80。/。w/w或更高、约90。/。w/w或更高、或约95%w/w或更高的浓度存在于片剂中。18.权利要求15-17中任一项的可负载崩解片剂，其中一种或多种吸附材料提供孔隙率为45vol%或更高，通过气体吸附测量比表面积(BET表面积)为至少50mVg的片剂。19.前述权利要求中任一项的可负载崩解片剂，其中，当如本文所述测试时，导致具有至少30%w/w玉米油的片剂的负栽(基于负栽后固体剂型的总重量)。20.前述权利要求中任一项的可负载崩解片剂，其硬度为20N或更高如，例如约25N或更高、约30N或更高、约35N或更高、约40N或更高、约45N或更高、或约50N或更高。21.前述权利要求中任一项的可负载崩解片剂，其脆性为约5%或更低如，例如约4%或更低、约3%或更低、约2%或更低、约1%或更低、约0.5%或更低、如约0.1%。22.权利要求15-21中任一项的可负载崩解片剂，其中所述吸附材料选自金属氧化物、金属硅酸盐、金属碳酸盐、金属磷酸盐、金属硫酸盐、糖醇、糖和纤维素及纤维素衍生物。23.权利要求22的可负载崩解片剂，其中所述金属选自钠、钾、镁、钓、锌、铝、钛和硅。24.权利要求22或23的可负载崩解片剂，其中所述吸附材料是选自下述的金属氧化物氧化镁、氧化钙、氧化锌、氧化铝、二氧化钛(包括TronoxA-HP-328和TronoxA-HP-100)、二氧化珪(包括Aerosil、Cab-0-Sil、Syloid、Aeroperl、Aeroperl300、Sunsil(娃珠)、Zeofree、Sipernat、ZeopharmS170、Zeopharm6000)、及其混合物。25.权利要求24的可负载崩解片剂，其中所述金属氧化物是二氧化钛或二氧化硅或其混合物。26.权利要求24或25的可负载崩解片剂，其中所述金属氧化物是无孔硅酸盐包括Aerosi1类型的发烟二氧化硅。27.权利要求24或25的可负载崩解片剂，其中所述金属氧化物是多孑L硅酸盐包括例如，Syloid、Porasil和Uchrosorp。28.权利要求15-27中任一项的可负载崩解片剂，其中所述吸附材料是选自下述的金属硅酸盐硅酸钠、硅酸钾、硅酸镁、硅酸钙(包括合成硅酸钙如，例如Hubersorp)、硅酸锌、硅酸铝、硅铝酸钠(如，例如Zeolex)、硅酸镁铝、偏硅酸镁铝、偏硅酸铝(如NeusilinSl、NeusilinSN2N、NeusilinSG2、NeusiHnUS2)、及其混合物。29.权利要求15-28中任一项的可负栽崩解片剂，其中所述金属硅酸盐是选自下述的蒙脱石类型的膨胀性粘土膨润土、改性硅酸镁铝和合成粘土。30.权利要求15-29中任一项的可负载崩解片剂，其中所述金属硅酸盐选自碱土金属硅酸盐和硅酸铝包括偏硅酸镁铝。31.权利要求28-30中任一项的可负载崩解片剂，其中所述金属硅酸盐是NeusilinUS2。32.权利要求15-31中任一项的可负载崩解片剂，其中所述吸附材料是选自下述的金属碳酸盐碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸镁、碳酸锌和碳酸铝、及其混合物。33.权利要求15-32中任一项的可负栽崩解片剂，其中所述吸附材料是选自下述的金属磷酸盐磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钙、磷酸镁、磷酸锌和磷酸铝。34.权利要求33的可负载崩解片剂，其中所述吸附材料是选自下述的磷酸钓无水磷酸氬钩、二水合磷酸氢钙和磷酸钙。35.权利要求34的可负载崩解片剂，其中无水磷酸氢钙选自A-Tab、磷酸一氢钩、正磷酸钓、Di-CafosAN、正磷酸二钙、E341、无水Emcompress、Fujicalin、磷酸《丐盐(1:1)、和磷酸氬钙，及其混合物。36.权利要求34的可负载崩解片剂，其中所述二水合磷酸氢钙选自Cafos、二水合正磷酸氢钙、二水合磷酸一氢钙、Calipharm、CalsUr、Di-Cafos、正磷酸二钩、DI-TAB、Em国press、二水合磷酸钩盐(1:1)、FujiclinSG。37.权利要求34的可负载崩解片剂，其中磷酸钙选自羟磷灰石、磷酸钙盐(2:3)、沉淀磷酸钙、磷酸钙、Tri-Cafos、二正磷酸三钩、正磷酸三钓、磷酸三钾、TRI-CAL、WG、TRI-TAB。38.权利要求15-37中任一项的可负载崩解片剂，其中所述吸附材料选自下述的金属硫酸盐硫酸钠、疏酸氩钠、硫酸钾、硫酸氬钾、硫酸钙、硫酸镁、硫酸锌和硫酸铝。39.权利要求38的可负载崩解片剂，其中所述的金属硫酸盐是硫酸钙，如无水硫酸钙包括硬石骨、无水石骨、无水硫酸盐石灰、Destab、Drierte、E516、硬石膏(karstenite)、硬石膏(muriacite)、和混合白颜料，或石克酸钓二水合物包括雪花石青、Cal-Tab、Compactrol、Destab、E516、石骨、lightspar、矿物白、天然石克酸4丐、沉淀石危酸钙、硫酸钙石、纤维石、透明石、白土和USG白土。40.权利要求15-39中任一项的可负栽崩解片剂，其中所述吸附材料选自下述的糖醇山梨糖醇(如，例如Sorbogem，SPIPharma)、木糖醇、甘露醇(如，例如，Mannogem，SPIPharraa、PearlitolSPIOO)、麦芽糖醇、肌醇。41.权利要求15-40中任一项的可负载崩解片剂，其中所述吸附材料是选自单糖、二糖或多糖的糖。42.权利要求41的可负载崩解片剂，其中所述糖选自蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨糖、木糖、乳糖、葡聚糖、葡聚糖衍生物、环糊精。43.权利要求15-42中任一项的可负载崩解片剂，其中所述吸附材料选自纤维素、微晶纤维素Celphere、包括多孔纤维素珠的纤维素衍生物醋酸纤维素CelluflowTA-25和纤维素CelluflowC-25、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、曱基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素等。44.前述权利要求中任一项的可负载崩解片剂，其在治疗上是惰性的。45.权利要求44的可负载崩解片，由下述组成i)至少60%w/w药学载体赋形剂或所述药学载体赋形剂的混合物，所述药学栽体赋形剂通过气体吸附测量具有至少50m7g的比表面积(BET面积)，和ii)崩解剂或崩解剂混合物，iii)和任选压片改进的赋形剂。46.权利要求1-45中任一项的片剂，负载有浓度为约35。/。w/w或更高如，例如约40%w/w或更高如，例如约45%w/w或更高、或约50%w/w或更高的药学可接受的液体制剂(基于可负载的压缩片剂和液体制剂重量的总重量)。47.权利要求46的片剂，其中所述药学可接受的液体制剂以约50%w/w或更高如，例如约55%w/w或更高、或约60%w/w或更高的浓度存在(基于可负载的压缩片剂和液体制剂重量的总重量)。48.权利要求46或47的片剂，其中所述药学可接受的液体制剂在至多约150。C的温度下具有的粘度为至多约600mPasec。49.权利要求46-48中任一项的片剂，其中药学可接受的液体制剂的熔点为至少约O'C和至多约250r。50.权利要求49的片剂，其中所述药学可接受的液体制剂的熔点为约5'C或更高如，例如约l(TC或更高、约15。C或更高、约20'C或更高、或约25'C或更高。51.权利要求46-50中任一项的片剂，其中所迷药学可接受的液体制剂包含油或油状材料。52.权利要求46-51中任一项的片剂，其中所述药学可接受的液体制剂包含药学可接受的溶剂。53.权利要求51的片剂，其中所述油或油状材料选自水、植物油、氢4匕;f直物油和动物油。54.权利要求53的片剂，其中所述油或油状材料选自杏油、杏仁油、鲟梨油、蓖麻油、椰子油、可可脂、玉米油(cornoil)、棉籽油、葡萄籽油、希蒙得木油、亚麻子油、玉米油(maizeoil)、橄榄油、棕榈油、花生油、persiloil、罂粟子油、油菜籽油、芝麻油、大豆油、向日葵油、蓟籽油、胡桃油、麦胚油、牛脂、猪油、妥尔油、鲸油、及其混合物。55.权利要求54的片剂，其中所述油或油状材料是选自下述的亲油或油状材料聚醚二醇如，例如聚乙二醇、聚丙二醇；聚氧化乙烯;聚氧化丙烯；泊洛沙姆及其混合物，或其可以选自木糖醇、山梨糖醇、酒石酸钠钾、蔗糖三山莶酸酯、葡萄糖、鼠李糖、乳糖醇、山簽酸、氢醌单甲基醚、乙酸钠、富马酸乙酯、肉豆蔻酸、柠檬酸、Gelucire50/13、其他Gelucire类型如，例如Gelucire44/14等、Gelucire50/10、Gelucire62/05、Sucro-ester7、Sucro-ester11、Sucro-ester15、麦芽糖、甘露醇及其混合物。56.权利要求53的片剂，其中所述油或油状材料是选自下述的疏油或油状材料直链饱和烃、山梨聚糖酯、石蜡；脂肪和油如，例如可可脂、牛脂、猪油、聚醚二醇酯；高级脂肪酸如，例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸，高级醇如，例如鲸蜡醇、硬脂醇、低熔点蜡如，例如单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、氢化牛脂、肉豆寇醇、硬脂醇、取代和/或未取代的甘油单酯、取代和/或未取代的甘油二酯、取代和/或未取代的甘油三酯、黄蜂蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、曰本蜡、乙酸单甘油酯；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物、或其混合物。57.权利要求53的片剂，其中所述油或油状材料是平均分子量为约400至约35，000如，例如约800至约35,000、约1，000至约35，000如，例如聚乙二醇1，000、聚乙二醇2,000，聚乙二醇3，000、聚乙二醇4，000、聚乙二醇5，000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7,000、聚乙二醇8,000、聚乙二醇9,000、聚乙二醇IO，OOO、聚乙二醇15,000、聚乙二醇20,000、或聚乙二醇35，000的聚乙二醇，在某些情况下，可以采用分子量为约35，000至约100，000的聚乙二醇。58.权利要求53的片剂，其中所述油或油状材料是具有下述分子量的聚环氧乙烷约2,000至约7，000，000如，例如约2,000至约100,000、约5，000至约75，000、约10，000至约60，000、约15，000至约50,000、约20,000至约40,000、约100,000至约7,000,000如，例如约IOO，OOO至约l，OOO，OOO、约100，000至约600，000、约100，000至约400，000或从约100，000至约300，000。59.权利要求53的片剂，其中所述油或油状材料是泊洛沙姆如，例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407或环氧乙烷和环氧丙烷的其他嵌段共聚物例如Pluronic⑧和/或Tetronic⑧系列；合适的Pluronic系列的嵌段共聚物包括分子量为约3，OOO或更高如，例如约4，000至约20，000和/或粘度(Brookfield)为约200至约4，000cps如，例如约250至约3，000cps的聚合物；合适的实例包括PluronicF38、P65、P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、F127、10R8、17R8、25R5、25R8等；合适的Tetronic系列的嵌段共聚物包括分子量为约8,000或更高如，例如约9,000至约35,000和/或粘度(Brookfield)为约500至约45，000cps如，例如约600至约40,000的聚合物；对于在室温下为糊状的物质在60r下确定上述粘度，对于在室温下为固体的物质在77'C下确定上述粘度。60.权利要求53的片剂，其中所述油或油状材料是山梨聚糖酯如，例如脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇二油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、或其混合物。61.权利要求53的片剂，其中所述油或油状材料是不同的油或油状材料的混合物如，例如亲水和/或疏水材料的混合物。62.权利要求53的片剂，其中所述油或油状材料是溶剂或半固体赋形剂如，例如丙二醇、聚乙二醇化甘油酯包括Gelucire44/14,植物来源的脂肪复合材料包括可可豆油，巴西棕榈蜡，植物油如，例如杏仁油、椰子油、玉米油，棉籽油，芝麻油，大豆油、橄榄油、蓖麻油、棕榈仁油、花生油、菜油、葡萄籽油等，氢化植物油如，例如氢化花生油、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化蓖麻油、氢化椰子油；动物来源的天然脂肪材料包括蜂蜡、羊毛脂、脂肪醇包括鲸蜡脂肪醇、硬脂脂肪醇、月桂脂肪醇、肉豆蔻脂肪醇、棕榈脂肪醇、硬脂酸脂肪醇；酯包括硬脂酸甘油酯、硬脂酸乙二醇酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙脂；液体酯交换的半合成甘油酯包括Miglycol810/812;酰胺或脂肪酸醇酰胺包括硬脂酰胺乙醇、脂肪椰子酸二乙醇酰胺、醋酸甘油单酯和醋酸甘油二酯、柠檬酸甘油单酯和柠檬酸甘油二酯、乳酸甘油单酯和乳酸甘油二酯、甘油单酯和甘油二酯、聚脂肪酸甘油酯、聚甘油聚蓖麻油酸脂、脂肪酸丙二醇酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、硬脂酰乳酸钠、硬脂酰乳酸钩、二乙酰酒石酸甘油单酯和二乙酰酒石酸甘油二酯等。63.权利要求46-62中任一项的片剂，其中所述药学可接受的液体制剂为包括乳剂、微乳剂例如自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或悬浮液的分散体。64.权利要求46-63中任一项的片剂，其中所述片剂中药学可接受的液体制剂的浓度为约5。/。w/w或更高如，例如约10y。w/w或更高、约15。/。w/w或更高、约2(^w/w或更高、约25。/。w/w或更高、约30%w/w或更高、约35y。w/w或更高、约40。/。w/w或更高、约45。/。w/w或更高、约50w/w或更高、约60%w/w或更高、或约70%或更高。65.权利要求46-64中任一项的片剂，进一步包含一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质。66.权利要求65的片剂，其中所述活性物质分散在药学可接受的液体制剂中。67.权利要求65的片剂，其中所述活性物质至少部分溶解在药学可接受的液体制剂中。68.权利要求65的片剂，其中所述活性物质至少部分以无定形形式存在。69.权利要求46-68中任一项的片剂，其硬度为至少约20N。70.权利要求46-69中任一项的片剂，其以脆性为至多约5°/。如，例如至多约4%、至多约3%、至多约2°/。，至多约1%、或至多约0.5%的片剂形式存在。71.权利要求46-70中任一项的片剂，根据Ph.Eur测量具有至多15分钟，如至多10分钟、如至多7分钟、如至多5分钟、如至多3分钟的崩解时间。72.权利要求65-71中任一项的片剂，其中当根据USP的溶解方法测试时，至少75%治疗性、预防性和/或诊断性活性物质在30分钟内释放。73.前述权利要求中任一项的片剂.包含崩解剂或崩解剂混合物，其与不包括相同量的所述崩解剂或崩解剂混合物的片剂相比，降低了片剂的崩解时间。74.权利要求73的片剂，其中所述崩解剂是胞外多糖胶，或胞外多糖胶是崩解剂混合物的组分。75.权利要求73或74的片剂，进一步包含用于增加水与崩解剂接触的亲水试剂。76.权利要求73至75中任一项的片剂，其中所述亲水试剂选自木糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、甘露醇、肌醇、果糖、蔗糖、棉籽糖和乳糖。77.权利要求73至76中任一项的片剂，包含超级崩解剂。78.权利要求73至77中任一项的片剂，包括选自下述的超级崩解剂Explotab(羟乙酸淀粉钠)；VivaStar:(羟乙酸淀粉钠)；VivaSol:(交联羧甲基纤维素钠)；Emcosoy:(大豆多糖)；SatialgineH8:(褐藻酸)；Ac-Di-Sol和/或泡腾片。79.前述权利要求中任一项的片剂，包含浓度为0.1%w/w至15%w/w,如0.2%至10%、如0.3至8%、如0.4至8%、如0.5至5%的崩解剂或崩解剂混合物。80.权利要求73至79中任一项的片剂，其崩解时间根据Ph.Eur测量为至多120秒，如至多90秒、如至多60秒、如至多45秒、如至多35秒、如至多30、如至多25秒。81.权利要求73-80中任一项的片剂，其中通过溶解不包含崩解剂的类似片剂和根据USP的溶出度方法测量，用于释放25%或50%或75%或80°/。治疗性、预防性和/或诊断性活性物质的时间降低至用于释放相同°乂的时间的至多50%，如至多40%;如至多30%;如至多20%。82.权利要求73-81中任一项的片剂，其中所述治疗性、预防性和/或诊断性活性物质的崩解和/或释放是可控制的。83.权利要求73-82中任一项的片剂，其中当根据USP的溶出度方法测试时，在30分钟中内释放至少25%，如至少33%,如至少50。/。w/w治疗性、预防性和/或诊断性活性物质。84.权利要求73-82中任一项的片剂，其中当根据USP的溶出度方法测试时，在45分钟中内释放至少80%w/w治疗性、预防性和/或诊断性活性物质。85.权利要求83或84的片剂，其中治疗性、预防性和/或诊断性活性物质的溶解度小于3mg/ml。86.权利要求1-45中任一项的可负载崩解片的制备方法，包括下述步骤i)将至少60。/。w/w的通过气体吸附测量的比表面积(BET表面积)为至少50m7g的吸附材料或所述吸附材料的混合物与崩解剂或崩解剂混合物以及任选进一步与药学可接受的赋形剂和/或一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质进行混合，ii)压缩固体混合物以形成硬度范围为20N至150N的片剂。87.权利要求86的方法，进一步包括用权利要求46_84中任一项定义的药学可接受的液体制剂负载根据权利要求86获得的可负载片剂的步骤，该负载进行一段时间以使足以用药学可接受的液体制剂饱和可负载片剂，所述液体制剂任选包含一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质。88.权利要求87的方法，其中通过喷雾，用任选包含一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质的药学可接受的液体制剂进行可负栽片剂的负载。89.权利要求87的方法，其中通过将可负载片剂置于过量的任选包含一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质的药学可接受的液体制剂中，用任选包含一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质的药学可接受的液体制剂进行可负载片剂的负载。90.权利要求87-89中任一项的方法，其中对于对应于lkg可负载片剂的量，负栽步骤的时间周期为至多约2小时如，例如至多约60分钟、至多约45分钟、或至多约30分钟。91.权利要求87-90中任一项的方法，其中所述负载步骤包括加热。92.权利要求91的方法，其中所应用的加热足以液化包含一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质的制剂。全文摘要压缩形式的可负载崩解片剂产品包括i)至少60％w/w的吸附材料或所述吸附材料的混合物，通过气体吸附测量具有至少50m²/g比表面积(BET表面积)，和ii)崩解剂或崩解剂混合物，其中压缩形式的片剂具有a)45％v/v或更高的孔隙率，b)至少20牛顿的硬度，和c)至少30％液体的负载容量。所述片剂适合于制备含有活性物质的片剂，例如，通过将片剂浸入含活性物质的液体中。因此本发明提供安全和可重复的制备药学片剂的新方法。文档编号A61K9/20GK101365428SQ200780001882公开日2009年2月11日申请日期2007年1月5日优先权日2006年1月5日发明者L·斯洛特,P·赫尔姆申请人:生命周期药物公司