专利名称：：维达利汀用于治疗糖尿病的用途的制作方法维达利汀用于治疗糖尿病的用途本发明涉及一种用于治疗罹患高血糖的患者的方法，其中在晚餐之前或晚餐期间向所述患者施用维达利汀、优选100mg、50mg或25mg维达利汀或其盐，或者本发明涉及一种在罹患高血糖的患者中降低夜间肝糖产出量的方法，其中在晚餐之前或晚餐期间向所述患者施用维达利汀、优选lOOmg、50mg或25mg维达利汀或其盐。优选所述患者是罹患II型糖尿病的患者，其糖化血红蛋白(HbAlc)基础水平〉8.0%。被治疗的患者优选罹患高血糖，例如糖尿病，优选非胰岛素依赖性糖尿病或葡萄糖代谢异常(IGM)，优选葡萄糖耐量异常(IGT)。糖尿病是一种相对比较常见的病症，其特征是高血糖。糖尿病有三种基本类型，I型即胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)和A型胰岛素耐受。I型或II型糖尿病患者可能通过各种机理对外源性胰岛素不敏感("胰岛素耐受")。造成A型胰岛素耐受的原因可以是胰岛素受体基因突变或葡萄糖代谢中关鍵的受体后作用位点发生缺陷。通常通过施用外源性胰岛素(特别是I型糖尿病)、控制饮食和锻炼(特别是II型糖尿病)或者同时施用两种方法来控制糖尿病。葡萄糖代谢异常(IGM)的定义是血糖水平高于正常范围但尚未达到II型糖尿病的诊断标准。IGM在各个国家的发病率不同，通常是显性糖尿病发病率的2-3倍。直到最近，具有IGM的个体都被认为是前驱糖尿病患者，但是几项流行病学研究的数椐表明IGM个体就其罹患糖尿病的风险和心血管病发病率和死亡率而言彼此不尽相同。在IGM个体中，约有58%的人罹患葡萄糖耐量异常(IGT)，另外有29。/。罹患空腹血糖异常(IFG)，13。/。两种异常同时存在(IFG/IGT)。IGT的特征是餐后高血糖，而IFG则在空腹血糖水平的&出上由ADA定义。ADA(美国糖尿病协会)于1997年定义了正常糖耐量(NGT)、IGM和II型糖尿病的类别。使用DPP-4抑制剂治疗高血糖是一种新的治疗手段，具有光明的前景。DPP-4抑制剂在罹患高血糖例如II型糖尿病的患者中，通过抑制DPP-4来增高餐后血浆中完整(活性)GLP-1和GIP的水平，其中DPP-4是降解并灭活这些肠促胰岛素类激素的酶。因为肠促胰岛素类激素的释放依赖于营养的摄取，因此可以预测DPP-4的抑制在空腹状态对GLP-1或GIP的影响很小。在DPP-4抑制剂的临床开发过程中，申请人出人意料地发现了一种治疗方法，可为高血糖患者的治疗提供额外的治疗益处。的确，若在晚餐之前或晚餐期间向患者、优选罹患II型糖尿病且HbAlc基础水平>8.0%的患者施用DPP-4抑制剂，可显示出额外的治疗益处(例如药效学益处)。因此本发明涉及一种治疗罹患高血糖的患者的方法，其中在晚餐之前或晚餐期间将DPP-4抑制剂或其盐施用于所述患者。DPP-4抑制剂或其盐在制备用于在罹患高血糖的患者中治疗高血糖的药物中的用途，其中在晚餐之前或晚餐期间将DPP-4抑制剂施用于所述患者。一种在罹患高血糖的患者中降低夜间肝糖产出量的方法，其中在晚餐之前或晚餐期间将DPP-4抑制剂或其盐施用于所述患者。DPP-4抑制剂或其盐在制备用于在罹患高血糖的患者中降低夜间肝糖产出量的药物中的用途，其中在晚餐之前或晚餐期间将DPP-4抑制剂施用于所述患者。本文所述的方法或用途，其中-所述患者罹患II型糖尿病，或-所述患者罹患II型糖尿病，且其HbAlc基础水平>8.0%。本文所述的方法或用途，其中-所述患者，限患IGT。本文所述的方法或用途，其中-所述DPP-4抑制剂是维达利汀或其盐，-在晚餐之前或晚餐期间施用25mg至100mg或50mg至100mg维达利汀或其盐，或-在晚餐之前或晚餐期间施用25mg、50mg或100mg维达利汀或其盐，。一种治疗罹患II型糖尿病，且其HbAlc基础水平〉8.0%的患者的方法，其中在晚餐之前或晚餐期间向所述患者施用25mg至100mg或50mg至100mg维达利汀(优选25mg、50mg或100mg维达利汀)。DPP-4抑制剂或其盐在制备用于治疗罹患II型糖尿病，且其HbAlc基础水平>8.0%的患者的药物中的用途，其中在晚餐之前或晚餐期间向所述患者施用25mg至100mg或50mg至100mg维达利汀(优选25mg、50mg或100mg维达利汀)。一种在罹患II型糖尿病，且其HbAlc基础水平〉8.0%的患者中降低夜间肝糖产出量的方法，其中在晚餐之前或晚餐期间向所述患者施用25mg至100mg或50mg至100mg维达利汀(优选25mg、50mg或100mg维达利汀)。DPP-4抑制剂或其盐在制备用于在罹患II型糖尿病，且其HbAlc基础水平>8.0%的患者中降低夜间肝糖产出量的药物中的用途，其中在晚餐之前或晚餐期间向所述患者施用25mg至100mg或50mg至100mg维达利汀(优选25mg、50mg或100mg维达利汀)。本文所述的方法或用途，其'中向所述患者施用每日剂量为100mg维达利汀或其盐。本文所述的方法或用途，其中向所述患者施用每日单次剂量为100mg维达利汀或其盐，即在晚餐之前或晚餐期间施用100mg。本文所述的方法或用途，其中每日施用两次50mg(即每日100mg)的维达利汀或其盐并向患者在晚餐之前或晚餐期间施用50mg。优选第一个50mg在早餐之前(不多于1小时之前，或者不多于10分钟之前)或早餐期间施用。本文所述的方法或用途，其中每日施用两次25mg(即每日50mg)的维达利汀或其盐并向患者在晚餐之前或晚餐期间施用25mg。优选第一个25mg在早餐之前(不多于1小时之前，或者不多于10分钟之前)或早餐期间施用。本文所述方法或用途，其中在晚餐之前约30分钟施用维达利汀或其盐。申请人还发现如果在早餐之前或早餐期间，或者在午餐之前或午餐期间向患者施用至少IOOmg剂量的维达利汀或其盐，则可在罹患II型糖尿病的患者中、特别是其HbAlc基础水平>8.0%的患者中降低夜间肝糖产出量。因此，本发明的另一方面涉及一种在罹患II型糖尿病的患者中、特别是其HbAlc基础水平>8.0%的患者中降低夜间肝糖产出量的方法，其中在早餐之前或早餐期间，或者在午餐之前或午餐期间向所述患者施用至少100mg剂量的维达利汀(优选100mg至150mg，或具体剂量的100mg或150mg的维达利汀)或其盐。因此，本发明的另一方面涉及维达利汀或其盐在制备用于在罹患II型糖尿病的患者中、特别是其HbAlc基础水平>8.0%的患者中降低夜间肝糖产出量的药物中的用途，其中在早餐之前或早餐期间，或者在午餐之前或午餐期间向所述患者施用至少100mg剂量的维达利汀(优选100mg至150mg，或具体剂量的100mg或150mg的维达利汀或其盐)。本文所述的方法或用途，其中DPP-4抑制剂与二甲双胍联合施用。优选与250mg、500mg、750mg、850mg或1000mg二甲双胍联合施用。优选二甲双胍也在晚餐之前或晚餐期间施用。术语"DPP-4抑制剂"是指对DPP-IV酶及其功能相关酶活性具有抑制作用、例如1-100%的抑制作用且特别是4呆留底物分子活性的分子，所述底物分子包括但不限于胰高血糖素样肽-1、胃抑制多肽、组氨酸蛋氨酸多肽、P物质、神经肽Y和其它通常在第二氨基末端位置含有丙氨酸或脯氨酸残基的分子。用DPP-4抑制剂治疗可延长肽底物的作用时间，增高其完整、未降解形式的水平，产生本文公开内容所涉及的一系列生物活性。DPP-IV可用于控制葡萄糖代谢，原因是其底物包括促胰岛素分泌的激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胃抑肽(GIP)。只有完整形式的GLP-1和GIP才具有活性，除去其中的两个N末端M酸可将其灭活。体内施用合成DPP-4抑制剂可防止GLP-1和GIP的N末端发生降解，使GLP-1和GIP激素在血浆中水平升高、胰岛素分泌增加，从而改善胰岛素耐受。为此，测试化合物抑制纯化CD26/DPP-IV酶活性的能力。简言之，在体外测量CD26/DPP-IV的活性，方法是测量其裂解合成底物Gly-Pro-对硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的能力。GIy-Pro-pNA被DPP-IV裂解后释放产物对硝基苯胺(pNA)，其出现的速度与酶活性成正比。特异性酶抑制剂对酶活性的抑制使pNA的生成速度放慢。抑制剂与酶之间相互作用越强，pNA的生成速度就越慢。因此，对于pNA累积速率的抑制程度可直接衡量酶抑制的程度。用分光光度计测量pNA的累积。将固定量的酶与几个不同浓度的抑制剂和底物一起温育，以测定每个化合物的抑制常数Ki。本文中"DPP-IV抑制剂，，还包括活性代谢物及其前药，例如DPP-4抑制剂的活性代谢物和前药。"代谢物"是指当DPP-4抑制剂^皮代谢时生成的DPP-4抑制剂的活性衍生物。"前药"是指可代谢成DPP-4抑制剂或与DPP-4抑制剂相同的代谢产物的化合物。本文中，术语"DPP-4抑制剂"意在包括其可药用盐。DPP-4抑制剂在本领域是已知的。以下参考文献描述了代表性的DPP-4抑制剂以下专利申请中描述了优选的DPP-IV抑制剂；WO02053548,特别是化合物1001至1293和实施例1至124,WO02067918，特别是化合物1000至1278和2001至2159，WO02066627，特别是所述的实施例，WO02/068420,特别是实施例I覃LXIII中具体列出的化合物及其相应的类似物，更优选的化合物是报告IC50的表中描述的2(28)、2(88)、2(119)、2(136),WO02083128,例如权利要求1-5，特别是实施例1-13和权利要求6-IO中所述的化合物，US2003096846，特别是其中具体描述的化合物，WO2004/037181,特别是实施例1-33，WO0168603，特别是实施例1-109的化合物，EP1258480,特别是实施例1-60的化合物，WO0181337,特别是1-118的化合物，WO02083109，特别是化合物1A-1D，WO030003250，特别是实施例1-166的化合物，最优选实施例1-8的化合物，WO03035067,特别是实施例中所述的化合物，WO03/035057，特别是实施例中所述的化合物，US2003216450，特别是实施例1-450，WO99/46272，特别是权利要求12、14、15和17的化合物，WO0197808，特别是权利要求2的化合物，WO03002553，特别是实施例1-33的化合物，WO01/34594，特别是实施例1-4中所述的化合物，WO02051836，特别是实施例1至712,EP1245568,特别是实施例1至7，EP1258476,特别是实施例1至32，US2003087950，特别是所述实施例，WO02/076450，特别是实施例1至128,WO03000180，特别是实施例1至162，WO03000181，特别是实施例1至66，WO03004498，特别是实施例1至33，WO0302942，特别是实施例1至68，US6482844，特别是所述实施例，WO0155105，特别是实施例1和2中列出的化合物，WO0202560，特别是实施例1至166，WO03004496，特别是实施例1至103，WO03/024965,特别是实施例1至54，WO0303727，特别是实施例1至209,WO0368757，特别是实施例1至88,WO03074500,特别是实施例1至72、实施例4.1至4.23、实施例5.1至5.10、实施例6.1至6.30、实施例7.1至7.23、实施例8.1至8.10、实施例9.1至9.30，WO02038541,特别是实施例1至53，WO02062764，特别是实施例1至293，优选实施例95的化合物(2-{{3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧代-1，2-二氢-6-异会啉基}氧基}乙酰胺盐酸盐)，WO02308090，特别是实施例1-1至1-109、实施例2-1至2-9、实施例3、实施例4-1至4-19、实施例5-1至5-39、实施例6-1至6-4、实施例7-1至7-10、实施例8-1至8-8、第90页的实施例7-1至7-7、第91至95页的实施例8-1至8-59、实施例9-1至9-33、实施例10-1至10-20，US2003225102，特别是化合物1至115、实施例1至121的化合物，优选a)至z)、aa)至az)、ba)至bz)、ca)至cz)和da)至dk)，WO0214271，特别是实施例1至320,US2003096857，2001年2月16日提交的美国申请序列号为09/788的专利申请(律师档案号LA50)，特别是所述的实施例，WO99/38501,特别是所迷的实施例，W099/46272,特别是所述的实施例，DE19616486A1特别是val-pyr，val-瘗哇烷，异亮氨酰基-瘗唑烷，异亮氨酰基-吡咯烷，和异亮氨酰基-瘗唑烷异亮氨酰基-吡咯烷的富马酸盐。其它优选的DPP-IV抑制剂包括美国专利6124305和US6107317、国际专利申请公开号为WO9819998、WO9515309和WO9818763中公开的具体实施例；例如l-[2-[(5-氰基吡咬-2-基)氨基乙基氨基乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷和(2S)-l-K2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基-2-吡咯烷甲腈。在另一优选实施方案中，DPP-IV抑制剂是N-肽基-O-芳酰基羟胺或其可药用盐。芳酰基是例如萘基羰基；或苯甲酰基，其可以是未取代的或一取代或二取代的，例如被低级烷氧基、低级烷基、卣素或优选硝基取代。肽基优选含有两个oc-氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸或脯氨酸，其中直接与羟胺氮原子连接的氨基酸优选为脯氨酸。在每种情况中，特别是在化合物权利要求和工作实施例的最终产物中，本文通过参考这些出版物在本申请中引入终产物的主题物质、药物制剂和权利要求。WO9819998公开了N-(N'-取代的甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷，特别是l-[2-5-氰基吡咬-2-基氨基卜乙基氨基乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷。WO03/002553中所述的优选化合物列于第9至11页，本文通过参考引入该文献。DE19616486Al公开了val-pyr、val-噻唑烷、异亮氨酰基-噻唑烷、异亮氨酰基-吡咯烷和异亮氨酰基-噻唑烷和异亮氨酰基-吡咯烷的富马酸盐。WO0034241和US6110949分别公开了N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷和W(取代的甘氨酰基)-4-氰基吡咯烷。感兴趣的DPP-IV抑制剂特别描述于权利要求1-4中。WO9515309公开了作为DPP-IV抑制剂的氨基酸2-氰基吡咯烷酰胺，WO9529691公开了a-氨基烷基膦酸二酯的肽基衍生物，特别是具有脯氨酸或相关结构的衍生物。感兴趣的DPP-IV抑制剂特别描述于表1-8中。在WO01/72290中，感兴趣的DPP-IV抑制剂特别描述于实施例1和权利要求l、4和6中。WO9310127公开了可用作DPP-IV抑制剂的脯氨酸硼酸酯。感兴趣的DPP-IV抑制剂特别描述于实施例1-19中。公开的专利申请WO9925719公开了Sulphostin,它是一种DPP-IV抑制剂，通过培养孩支生物链霉菌来制备。WO9938501公开了N-取代的4-至8-元杂环。感兴趣的DPP-IV抑制剂特别描述于权利要求15至20中。WO9946272公开了作为DPP-IV抑制剂的磷酸化合物。感兴趣的DPP-IV抑制剂特别描述于权利要求1-23中。其它优选的DPP-IV抑制剂有专利申请WO03/057200第14-27页上公开的式I、II或III的化合物。最优选的DPP-IV抑制剂是第28和29页具体描述的化合物。乂^开的专利申请WO9967278和WO9967279z〉开了DPP-IV前药和A-B-C形式的抑制剂，其中C是稳定或不稳定的DPP-IV抑制剂。优选所述的N-肽基-O-芳酰基羟胺是式VII化合物或其可药用盐(Rs2)j(VII)其中j是0、l或2;R^是天然氨基酸侧链；Re2是低级烷氧基、低级烷基、面素或硝基。在本发明的一个特别优选的实施方案中，所述的N-肽基-O-芳酰基羟胺是式Vila的化合物或其可药用盐N-肽基-O-芳酰基羟胺例如式VII或Vila化合物及其制备方法描述于H.U.Demuth等的J.EnzymeInhibition1988，Vol.2，第129-142页、特别是第130-132页中。优选的DPP-IV才卬制剂有MonaPatel和col.(ExpertOpinionInvestigDrugs.2003Apr;12(4):623-33)在第五段中所述的抑制剂，特别是P32/98、K-364、FE-999011、BDPX、NVP-DDP-728等，本文通过参考该文献特别是其中所述的DPP-IV抑制剂而引入该文献。另一优选的DPP-IV抑制剂是来自Tanabe的No.815541(T6666)。专利申请WO02/083128中也描述了优选的DPP-IV抑制剂，特别是实施例1至13中所述的化合物，US6,395,767实施例1至109中和WO03/033671中全部具体描述的化合物例如化合物1至393、第67-70页的化合物。FE-999011描述于专利申请WO95/15309第14页，为第18号化合物。另一优选的抑制剂是WO2001068603或美国专利6，395，767中描述的化合物BMS-477118(实施例60的化合物)，也已知为(lS,3S，5S)-2-(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环3.3.1.13，7癸-1-基)-1-氧代乙基-2-氮杂二环[3.1.0己烷-3-甲腈，苯甲酸盐(l:l)，专利申请WO2004/052850第二页上所述的式M化合物，及其相应的游离碱(lS，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-三环[3.3.1.1"癸-l-基)-l-氧代乙基-2-氮杂二环-[3.1.0己烷-3-甲腈(M，)及其一7JC合物(M")，专利申请WO2004/052850第3页上所述的式M化合物。化合物BMS-477118也被称为沙格利汀(saxagliptin)。另一个优选的抑制剂是WO03/002531中公开的化合物GSK23A(实施例9)，也已知为(2S，4S)-l-((2R)-2-氨基-3-[(4-甲氧基千基)磺酰基-3-甲基丁酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐。P32/98(CAS编号251572-86誦8)也已知为3-(2S，3S)-2-氨基-3-甲基國l-氧代戊基噻唑烷，可以以3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-l-氧代戊基噻唑烷和(2E)-2-丁烯二酸盐(2:l)的混合物的形式使用，对其的描述见WO99/61431，WO99/61431和Diabetes1998，47，1253-1258都描迷了名为Probiodrug的下式化合物，还有同一公司描述的化合物P93/01。其它非常优选的DPP-IV抑制剂是专利申请WO02/083128中公开的化合物例如权利要求1-5的化合物。最优选的DPP-IV抑制剂是实施例1-13和权利要求6-10具体描述的化合物。其它非常优选的DPP-IV抑制剂是Bristol-MyersSquibb公开的化合物例如沙格利汀(BMS477118)。其它非常优选的DPP-IV抑制剂描述于国际专利申请WO02/076450(特别是实施例1至128)中，以及WallaceT.Ashton所描述的化合物(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters14(2004)859-863)，特别是化合物1和表1和表2中列出的化合物。优选的化合物是化合物21e(表1)，其结构式为其它优选的DPP-IV抑制剂描述于专利申请WO2004/037169中，特别是实施例1至48中和WO02/062764中，特别是实施例1至293中，更优选的是第7页描述的化合物3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异会啉曱酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异会啉基1氧基}乙酰胺，还有专利申请WO2004/024184、特别是参考实施例l至4描述的化合物。其它优选的DPP-IV抑制剂描述于专利申请WO03/004498、特别是实施例1至33中，最优选实施例7所述的下式化合物MK-0431也称为MK-0431或司他利汀(Sitagliptin)(INN)。在每种情况中，特别是在化合物权利要求和工作实施例的最终产物中，本文通过参考这些出版物在本申请中引入终产物的主题物质、药物制剂和权利要求。优选的DPP-IV抑制剂还描述于WO2004/037181、特别是实施例1至33中，最优选权利要求3至5描述的化合物。优选的DPP-IV抑制剂是N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N-(取代的甘氨酰基)-4-氰基吡咯烷、N-(N，-取代的甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷、N-氨基酖基瘗唑烷、N-氨基酰基吡咯烷、L-别异亮氨酰基噻唑烷、L-苏-异亮氨酰基吡咯烷和L-別-异亮氨酰基吡咯烷、1-[2-(5-氰基吡啶-2-基)氨基l乙基氨基乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷、MK-431及其可药用盐。最优选的DPP-IV抑制剂选自于5]-l-2-(5-氰基-2-吡^^氨基)乙基氨基乙酰基-2-吡咯烷甲腈一盐酸盐、(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基乙酰基-2-氰基-吡咯烷和L-苏-异亮氨酰基瘗唑烷(根据Probiodrug化合物编号:P32/98)、MK-0431、3-(氨基甲基)-2-异丁基-l-氧代-4-苯基-l，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{3-(氨基曱基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异会啉基氧基}乙酰胺和任选的其可药用盐。WO98/19998的实施例3和WO00/34241的实施例1分别具体/>开了[5]-1-2-(5-氰基-2-吡啶基氨基)乙基氨基乙酰基-2-吡咯烷曱腈一盐酸盐和(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基j乙酰基-2-氰基-吡咯烷。特别优选的是1-{2-[(5-氰基吡咬-2-基)氨基1乙基氨基}乙酰基-2-(S)-氰基-吡咯烷(也称为S]-l-2-(5-氰基-2-吡啶基氨基)乙基氨基乙酰基-2-吡咯烷甲腈一盐酸盐或DPP728)，其结构式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>特别是其二盐酸盐和一盐酸盐形式、吡咯烷，l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基I乙酰基-2-氰基-,(S)(也称为(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基I乙酰基-2-氰基-吡咯烷、LAF237或维达利汀(INN))，其结构式为和L-苏-异亮氨酰基瘗唑烷(根据Probiodrug化合物编号P32/98,如上所述)、MK-0431、GSK23A、沙格利汀、3-(氨基曱基)-2-异丁基-l-氧代-4-苯基-l,2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基曱基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺以及在任何情况下任选的它们的可药用盐。WO98/19998的实施例3和WO00/34241的实施例1分别具体公开了DPP728和LAF237。DPP728和LAF237可根据WO98/19998第20页或所述或WO00/34241或国际专利申请EP2005/000400(申请号)所述来进行配制。本文通过参考而引入的上述专利文献或科学出版物中公开的任何物质都被i^为可用作DPP-IV抑制剂用于实施本发明。本发明中单独使用的DPP-IV抑制剂可以与载体一起使用。本文中的载体是一种工具(天然、合成、肽类、非肽类工具)，例如将特定物质转运通过细胞膜并进入细胞的镶嵌在所述细胞膜上的蛋白质。需要不同的载体(天然、合成、肽类、非肽类载体)来转运不同的物质，因为每个载体都只能识别一种物质或一组相似的物质。本领域技术人员已知的任何检测方法都可用于检测DPP-IV与载体的偶联，例如通过标记载体的方法检测。最优选的是口服时具有活性的DPP-IV抑制剂及其可药用盐。本发明的活性成分(二甲双胍或DPP-IV抑制剂)或其可药用盐还可以以溶剂合物的形式例如水合物使用或者包含用于结晶的其它溶剂。本文中，术语"(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷，，或"LAF237"或"维达利汀"也包括它的任何盐或晶体形式。在最优选的实施方案中，DPP-IV抑制剂净皮加至标准糖尿病治疗中用于单独^使用二曱双胍不能充分控制疾病的患者。本发明的方法或用途特别可用于预防或延迟与II型糖尿病或IGT有关的病症特别是心血管病症和獨jfe管病症的。二甲双胍即N，N-二甲基亚胺基碳化亚胺二酰胺，是美国药品与食品管理局批准用于治疗糖尿病的已知化合物。该化合物及其制备方法公开于例如1965年5月23日授权的美国专利3，174，卯1中。本文中，术语"二甲双胍"也包括它的任何盐或晶体形式，特别是二甲双胍盐酸盐。200780002037.6说明书第14/27页本文使用的术语"在晚餐之前"是指在晚餐之前不多于1小时、优选不多于30分钟例如10、5、或1分钟施用DPP-IV抑制剂。本文使用的术语"在晚餐期间"是指与晚餐同时或任选在晚餐之后不多于例如10、5、或1分钟施用DPP-IV抑制剂。此外，本文使用的术语"日剂量，，是指24小时时间段内的剂量。术语"预防"是指向健康患者预防性地施用活性成分以防止本文所述病症的发生。此外，术语"预防，，是指向处于所述待治疗病症的前驱阶段的患者施用这种活性成分。本文使用的术语"延迟*"是指向处于所述待治疗病症的前驱阶段的患者施用活性成分，其中所述患者净皮诊断为罹患相应病症的前驱形式。术语"治疗"是指为抗击疾病、病症或病状的目的管理并照料患者。术语"治疗"也包括"延迟"被治疗疾病的。本文使用的术语"患者，，是指罹患高血糖例如II型糖尿病或IGM的动物。优选的动物是哺乳动物，例如狗、猫、马、奶牛和人类。优选患者是人类。在该领域中，优选的患者群体年龄为45岁以上。术语"罹患II型糖尿病且HbAlc基础水平>8.0%的患者"是指才艮据本文所述治疗方法进行治疗之前糖化血红蛋白即HbAlc水平高于8%的患者。本领域技术人员完全能够选择相关的试验模型和方案证明本发明的有益作用。如患者和医疗服务提供者所做的那样，监测血糖状态是本领域孰知的，如DiabetesCare"7"este。/G7j;"附/a,ViD/fl6"es-zl附eWcfl"D/"ft"&sy^^cZ她Vw"200326:S106-108中所述以及下文中所述。本文通过参考引入该文献的全文。更多信息应参考美国糖尿病协会的技术综述(例如GoldsteinDE,LittleRR，LorenzRA，MaloneJI,NathanD，PetersonCM:Testsofglycemiaindiabetes(TechnicalReview).C歸18:896~909,1995)。17糖化血红蛋白(GHb或HbA^V测试GHb也称为糖化血红蛋白、糖基化血红蛋白、HbAk或HbA"是用于描述一些稳定的次要血红蛋白组分的术语，血红蛋白与葡萄糖以非酶促方式緩慢地形成所述的次要血红蛋白组分。GHb的生成速率与环境中葡萄糖浓度成正比。由于葡萄糖可自由通过红细胞，因此血样中的GHb水平可提供先前120天的血糖历史，因为120天是红细胞的平均寿命。常规临床实验室有很多不同的GHb分析法，例如可通过高效液相色镨法(HPLC)、在Bio-RadDiamat分析仪上使用离子交换法测量HbAlc。就所测量的糖化组分、干扰和非糖尿病范围而言，各方法之间有很大不同。HbAlc已经成为评价血糖控制情况的优选标准。提到该试验时，将使用术语"A1C试验"。葡萄糖水平狄检查(例如GSP分析、A1C、胰岛素)是医师孰知的检查，本领域中有所报道，例如美国糖尿病协会的报道。优选在上述方法或用途中被治疗的患者罹患高血糖。最优选所述罹患高血糖的患者罹患选自于糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、A型胰岛素耐受、IGM、IFG或IGT的疾病。在优选的实施方案中，所述患者罹患II型糖尿病或IGT。在另一优选的实施方案中，被治疗的患者所罹患的疾病单独使用二甲双胍无法充分得到控制。由编号、非
专利名称：或商标名称标识的活性剂的结构可以从标准工具书《默克索引》或从数据库例如国际专利(例如IMS世界公开申请)中找到。本文通过参考引起其中相应的内容。本领域任何技术人员都完全能够鉴别所述活性剂，而且根据这些参考文献，本领域技术人员也同样能够制备所述活性剂，并使用体外和体内标准试验模型测试药学适应症及其性质。优选活性成分(例如DPP-IV抑制剂)包含于药物制剂(可药用载体)中。本发明的药物组合物可以根据本身已知的方法制备，适用于经肠道例如经口服或直肠途径，或者经非胃肠途径施用于哺乳动物(温血动物)，包括人类，其包含治疗有效量的药理学活性化合物，所述药理学活性化合物单独施用或与一种或多种可药用载体特别是适合于经肠道或非胃肠途径应用的载体联合施用。用于经肠道、非胃肠途径以及经眼睛施用的药物制剂是例如单位剂型，例如包衣片剂、片剂、胶嚢剂或栓剂以及安剖剂。根据本身已知的方法制备这些剂型，例如使用常规的混合、制粒、包衣、溶解或低压冻干工艺制备。因此，用于口服使用的药物制剂可通过将活性化合物与固体赋形剂混合来制备，若期望还可将所得的混合物制粒，若需要或必要，可在加入合适的辅助物质之后将混合物或颗粒加工为片剂或包衣片剂片芯。活性化合物的剂量可取决于各种因素，例如施用方式、恒温动物物种、年龄和/或个体状况。相应的活性成分或其可药用盐还可以以7K合物的形式施用或包括其它用于结晶的溶剂。确切的剂量当然将随所用化合物、施用方式和期望的治疗而变化。化合物可以以任何常规途径施用，以非口服或优选口服途径施用。一般而言，当DPP-IV抑制剂特别是维达利汀的施用日剂量为约0.01至50mg/kg、更优选0.1至50mg/kg时可获得令人满意的效果。对于较大的哺乳动物，指示的总日剂量为约0.01至100mg/kg化合物，方便地分为每日2至4次以单位剂型给药，所述单位剂型例如含有约0.1至约50mg持续释放形式的化合物。优选DPP-IV抑制剂特别是维达利汀的总日剂量为1至500mg，优选10至200mg活性成分。维达利汀的口月良日剂量为1至200mg、优选10至200mg,例如10mg，最优选25至100mg，例如25mg或30或40或50、61、70、90、100mg。非常优选的维达利汀口服日剂量为50至100mg。适当的口月良单位剂量含有例如约25至约100mg的DPP-IV抑制剂特别是维达利汀，例如优选25、50或100mg。非胃肠途径的适当剂量含有约1至约100mg的化合物，例如10至50mg。DPP-IV抑制剂也可以例如每日施用或每日两次施用。所述化合物的施用方式可以与用于这些用途的已知标准方式相似。具体化合物的适当日剂量将取决于多种因素例如其相对活性。本领域技术人员完全能够确定治疗有效量。本发明的化合物可以以游离碱形式或可药用酸加成盐形式或季铵盐形式施用。这种盐可以以常规方式制备并且与游离形式具有同样强度的活性。例如，若这些化合物具有至少一个碱性中心，则它们能够形成酸加成盐。相应的酸加成盐在形成的同时，若期望，也可以还存在额外的碱性中心。具有酸性基团(例如COOH)的化合物也可以与碱成盐。本发明中，DPP-IV抑制剂也可以是组合的形式，其中含有游离或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和二甲双胍或其可药用盐形式以及任选的至少一种可药用载体；其中所述活性成分可以同时施用或者以任何顺序先后施用、分别施用或以固定組合(同一盖仑制剂)施用。包含游离或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和二甲双胍或其可药用盐以及任选的至少一种即一种或多种例如两种可药用载体的、用于同时、分别或先后使用的组合制剂具体而言是"药物盒"，其中各组分，即游离或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和二曱双胍或其可药用盐可以彼此独立地给药或通过使用具有不同量组分的不同的固定组合给药，例如在不同的时间点给药或同时给药。药物盒中的各部分可以例如同时施用或在时间上错开施用，也就是"^兌在不同的时间点施用，药物盒中的任何药物可以以相同或不同的时间间隔施用。可以同时施用或者以任何顺序先后施用本发明的组合中各组分的治疗有效量，各組分可以分别施用或作为固定组合施用。以上参考优选的实施方案描述了本发明，但是如本领域技术人员将理解的那样，在以下权利要求书的范围内很多增补、省略和修饰都是可能的。本说明书中引用的全部专利和参考文献均全文引入本文作为参考。发生不一致的情况时，以本文的描述内容、包括定义和释义为准。实施例l:临床实验-实验概述和评价时间安排受试药物1)维达利汀:100mg片剂-2)匹配的安慰剂片剂研究题目在II型糖尿病患者中每日早或晚一次施用100mg维达利汀后比较其血糖特征的随才几双盲二期交叉实验。目的II型糖尿病患者中肝糖产出量(HGP)基本水平升高，HGP的升高与空腹高血糖的严重程度密切相关。本实验的目的是研究晚上(例如每日一次)的给药方案是否能够更好地整夜抑制HGP，从而除了FPG(空腹血糖)之外更好地控制24小时血糖水平。首要目标比较每日在早上和晚上口服给药一次100mg维达利汀治疗28天后，对餐后24小时内的血糖水平的影响。第二目标比较每日在早上或晚上口服给药100mg维达利汀治疗28天后，对空腹血糖水平(FPG)的影响。比较每日在早上或晚上口爿良给药100mg维达利汀后，对DDP4、GLP-1、胰高血糖素和胰岛素水平的影响。评价每日晚上给药一次100mg维达利汀的安全性和耐受性。实验没计该实-验为随才几、双盲、二期、交叉实验。将总共40名II型糖尿病患者(男性和女性)随机化，至少38名完成实验(若继续实验的患者数目降至38,则此后任何终止实验的患者都必须换人顶替)。合格的患者进行为期两天的单盲安慰剂治疗(导入期)。然后将每位患者随机分组以接受以下两种治疗(AB或BA):治疗A:早上一片100mg维达利汀片剂，晚上一片安慰剂片剂(28天)治疗B:早上一片安慰剂片剂，晚上一片100mg维达利汀片剂(28天)有28天的篩选期，包括在口服降糖药例如二甲双胍和磺酰脲之前21天的洗脱期。在筛选第-7天(洗脱期间)和基线水平(第-3天)从每位患者采集空腹血糖样品(FPG)。满足包含/不包含标准的患者在第-4天晚上进入研究中心。在第-3天(禁食10小时后)完成基线评价以确定患者是否合格。第-2天，患者开始单盲安慰剂导入期。每位患者接受每日两次的安慰剂片剂，共两天(第-2天和第-1天)早餐前30分钟一片，晚餐前30分钟一片。居住期间，患者食用标准饮食早餐约8点开始，午餐约12点开始，晚餐约18点开始。第-l天，早上的剂量在禁食过夜(10小时)后施用。患者在给药30分钟后进标准ADA早餐，在给药后24小时内特定时间釆集血样用于葡萄糖、胰岛素、DPP4、GLP-1和胰高血糖素测定。导入期结束后，合格的患者参与两个连续的28天治疗期(门诊)以及实验结束时的评价。导入期是单盲；而28天的治疗期是双盲。第1天，第一治疗期的第一剂量在禁食过夜(至少10小时)后施用。施用药物后30分钟患者进标准ADA早餐。给药4小时后允许患者离开研究中心，但对其日常々欠食提供指导，坚持此前的锻炼方案和门诊用药方案共28天，为其提供门诊给药说明、血糖仪、门诊日记和标记着回访日期的日历。每位患者有2个研究药物瓶，其中一个装有只在早上服用的药物，另一瓶中装有只在晚上服用的药物。在门诊期内，患者分别在早餐前和晚餐前服用所述剂量。患者返回研究中心进行中期安全性评价、检查门诊日记、在每个治疗期的第14天数一次片剂数目。通过药物数量统计对这些回访者进行患者顺应性评价。漏服受试药物超过10%(6次剂量)的患者终止实验。对于药代动力学和药效学评价，在每个治疗期的第26天的晚上让患者返回研究中心，一直住到第29天的早上。在第26天，患者在到达研究中心之前自己服用晚上的剂量并进晚餐。在每个治疗期的第28天，禁食过夜(10小时)后施用早上的剂量。给药(7:30)后30分钟(8:OO)患者进标准ADA早餐，在早上给药后24小时内特定时间采集血样用于维达利汀、DPP4、GLP-1、葡萄糖、胰岛素和胰高血糖素测定。注意，将每次治疗期第28天给药前的葡萄糖水平用于确定FPG。在每个治疗期的第28天给药前收集用于测量HbAlc的样品。晚上的剂量在晚餐前30分钟施用(晚餐时间18点)。根据第一治疗期第27天的安全性评价结果，继续满足合格条件的患者在第一期PD取样结束后一天开始接受第二治疗期的给药。在第二治疗期最后一次药代动力学/药效学评价后(第29天)进行实验结束评价。表l给出了实验的概述。(a)表1实验概述研究分期天数实验要求筛选期第-32至笫筛选时测定HbAlc水平-5天筛选时和第-7天测定FPG篩选评价病史、同时用药情况、体检、主要生命指征、心电图、实验室安全性检验、妊娠测试、包含/不包含标准*21天洗脱期，洗脱此前的降糖药基线/导入第-4至第-l患者于第-4天晚上ii^研究中心期天进行第-3天的基线评价-证实包含/不包含画FPG第-2天和第-1天患者接受安慰剂片剂(每日两次)第-l天(禁食10小时后)24小时PD评价第一治疗第1-13天完成PD评价期*第1天禁食10小时后施用早剂量；给药后30分钟患者进标准早餐。给药4小时后患者离开研究中心研究分期天数实验要求接受药物、日记和说明书研究期间进行门诊给药(第1天晚剂量至第26天晚剂量)第14天患者返回研究中心安全性评价药物数量统计和日记检查第15-26天门诊给药患者在第26天晚上回到研究中心(在到达研究中心之前患者自己给药和进晚餐)第27天患者进标准餐安全性评价药物数量统计和日记检查第28天禁食10小时后给药早剂量给药后30分钟患者进标准早餐24小时PK/PD评价第29天第一期PK/PD取样结束最后一次PK/PD取样后，患者离开研究中心，携带第二治疗期的药物、日记和说明书*被、、第1-13天门诊给药期第14天患者返回研究中心安全性评价药物数量统计和日记检查第15-26天门"^给药患者在第26天晚上回到研究中心第27天患者进标准餐安全性评价药物数量统计和日记检查<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>患者人数:40人(38人必须完成全部评价)包含标准小结男性或女性(绝经后，手术绝育，或使用双重避孕手段)年龄18-75岁的II型糖尿病患者患者被诊断患有II型糖尿病已经有至少3个月的时间。既往病史、体检、心电图、实验室检验和尿检表明患者其它方面身体健康。患者仅通过控制饮食和锻炼控制糖尿病，或者患者愿意进行三个星期的降糖药洗脱。筛选期和基线期空腹血糖水平为110-240mg/dL(6.0-13mmol/L)篩选期HbAlc为7.0-10%体质指数$35kg/m2患者必须自愿遵守全部研究要求，并提供书面同意书治疗时间58天(2天导入期加上两次28天的治疗期)药代动力学评价用于测定维达利汀的血样采集(每个样品1mL血液，肝素试管(血浆化第28天(第一期)和第28天(第二期)给药前、早剂量给药后0.5、1、1.5、2、3、5、7、IO(晚剂量前)、10.5、11、11.5、12、13、15、17和24h分析物、介质和方法:血浆中LAF237用LC-MS/MS分析；LOQ约为2ng/mL(维达利汀PK参数CmaY、tmax、AUCo-cc、AUCo-t、&药效学评价1.血浆DPP-4活性(lmL血样)第-1天(安慰剂治疗导入期第2天)、第28天(第一期)和第28天(第二期)给药前、早剂量给药后0.50、0.75、1、1.25、1.5、2.5、5.5、10.5(晚餐前)、10.75、11、11.5、12.5、15.5和24hr。2.血浆GLP-1(2mL血样)第-1天(安慰剂治疗导入期第2天)、第28天(第一期)和第28天(第二期):给药前、早剂量给药后0.583、0.666、0.75、1、1.25、1.5、2、2.5、3.5、5.5、8.5、10.5(晚餐前)、10.583、10.666、10.75、11、11.25、11.5、12、12.5、14.5、17.5和24hr。3.胰高血糖素(每个样品2ml血液)第-1天(安慰剂治疗导入期第2天)、第28天(第一期)和第28天(第二期):给药前、早剂量给药后0.583、0.666、0.75、1、1.25、1.5、2、2.5、3.5、5.5、8.5、10.5(晚餐前)、10.583、10.666、10.75、11、11.25、11.5、12、12.5、14.5、17.5和24hr。4.胰岛素和葡萄糖(每个样品2.5mL血液)第-1天(安慰剂治疗导入期第2天)、第28天(第一期)和第28天(第二期):给药前*、早剂量给药后0.5、1、1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、3.5、4.5(午餐前)、5、5.25、5.5、6、6.5、7、7.5、8.5、10.5(晚剂量和晚餐前)、11、11.25、11.5、11.75、12、12.5、13、13.5、14.5、17.5、24hr。*每个治疗期第28天的给药前血样也用于测定空腹血浆葡萄糖水平每位患者预计采血总量:672mL统计学方法1.样本量本实验的样本量根据单样本双侧5%显著水平的t检验确定，考虑到交叉的实验设计和潜在零假设是针对主要PD终点(葡萄糖AUE(0-24))检验平均值是否相等。因为缺乏PD终点的可变性信息，因此对一系列的可变性输入量进行评价以为本实验必须的样本量提供信息。一项使用BID给药方案的前实验表明葡萄糖AUE(0-14)的患者间变异系数约等于0.20。假设AUE(0-24)的可变性大于AUE(0-14)。当患者间CV不大于0.30时，40名患者的样本量将能够保证至少检测到早晚给药方案之间15%的差异(见表2)的功效为87%。(b)表-2在患者样本量为40时给定可变性条件下检测真实差异的统计学功效<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>2.统计学分析使用PROCMIXEDSAS方法对对数转换的PD变量进行方差分析(ANOVA)。方差分析模型中包括的变量源是顺序、患者(顺序)、时间段、治疗方法，其中患者(顺序)是随机因素。早剂量是检验治疗方案而晚剂量是参照治疗方案。使用PROCMIXEDSAS方法的ESTIMATE陈述，在检验方案与参照方案之间进行对比得到p值，估算的平均差异和对数刻度检验-参照差异的95。/。置信区间(CI)。估算的平均差异的反对数和95%CI是真实检验-参照比例的几何平均值的比例和95%CI。比较结果总结于表中。药代动力学评价-血样采集通过直接静脉穿刺或前臂静脉内的内置导管采集血样。对于每个预定时间的LAF237(维达利汀)样品，将lmL血样采集到含有肝素钠或肝素锂的试管中。根据实验概要中预定的时间表采集血样。-血样的处理抽出每管血后，立即将其轻轻颠倒几次至确保管内容物(例如抗凝剂)混合充分。避免使样品长期接触橡胶塞。将试管竖直置于试管架上(例如在冰上或室温下)直至离心。15分钟内，将样品在3-5。C之间以约2500rpm离心15分钟。将所有可以获得的血浆转移至拧盖聚丙烯试管中，在静脉穿刺60分钟内在-70。C或以下冷冻。-分析方法分析物、介质和方法血浆中维达利汀用LC-MS-MS测量；LOQ为2ng/mL药效学评价根据实验概要中预定的时间收集样品。研究中心必须提供采集样品的实际日期和时间，必须在恰当的CRF上记录。应提供独立的概述取样方法、处理和运输方法的文件作为实验方案增补页。-葡萄糖、胰岛素和胰高血糖素样品测量血浆葡萄糖、胰岛素和胰高血糖素水平。对于每个预定时间的葡萄糖和胰島素分析样品收集，将2,5ml的血样收集到含有肝素的试管中(例如BD367960—3mLPST，肝素血浆分离试管)。在离心前将试管竖直置于水上的试管架上。收集血样后15分钟内，将样品在3-5。C之间以约2500rpm离心15分钟。将所有可以获得的血浆(至少1mL)转移至拧盖聚丙烯试管中，在静脉穿刺60分钟内在-80。C或以下冷冻。对于预定时间的每个用于胰高血糖素分析的样品，将2mL血样收集至加冰的、含有抑肽酶的玻璃试管中。将其轻轻颠倒几次至确保管内容物混合充分。避免使样品长期接触橡胶塞。将试管竖直置于水上的试管架上，直至离心。15分钟内，将样品在3-5。C之间以约2500rpm离心15分钟。使用玻璃微量移液器，将所有可以获得的血浆(总体积至少0.75mL)转移至CRO提供的玻璃转移试管中，在静脉穿刺60分钟内在-70。C或以下冷冻。提供独立的文件概述PD样品的收集和处理方法。-血浆GLP-1水平对于每个预定时间的用于GLP-1分析的样品，将2ml血样收集至含有EDTA钾的试管中，向其中加入O.l-ml3mM抑二肽素A溶液。将其轻轻颠倒几次至确保管内容物混合充分。避免使样品长期接触橡胶塞。将试管竖直置于水上的试管架上，直至离心。15分钟内，将样品在3-50C之间以约2500rpm离心15分钟。将所有可以获得的血浆(总体积约1.3mL)转移至柠盖的聚丙烯试管中，在静脉穿刺60分钟内在-70。C或以下冷冻。-DPP-4酶抑制血浆样品对于每个预定时间的用于DPP-4酶分析的样品，将lml血样收集至含有EDTA钾的试管中。将其轻轻颠倒几次至确保管内容物混合充分。避免使样品长期接触橡胶塞。将试管竖直置于冰上的试管架上，直至离心。15分钟内，将样品在3-5。C之间以约2500rpm离心15分钟。将所有可以获得的血浆转移至拧盖的聚丙烯试管中，在静脉穿刺60分钟内在-70。C或以下冷冻。-HbAlc:HbAlc由实验中心下属的临床实验室在筛选时测量，并且与血液化学一同测量(可能使用同一血样)。用于HbAlc分析的血样在每个治疗期的第28天给药之前取样。-空腹血糖水平(FPG):空腹血糖水平由实验中心下属的临床实验室在筛选时测量，取样时间为第-7天(洗脱期)和基线(第-3天)。注意，每个治疗期的第28天的给药前葡萄糖水平用于确定FPG。药效学数据分析-药效学变量完成试验的、其药效学(PD)数据可评价的所有患者均包含在数据分析中。通过图表方式分析药效学反应。测量血浆DPP-4、GLP1、胰高血糖素、葡萄糖和胰岛素水平作为药效学变量。这些变量的血浆水平对时间作图，通过研究图表分析药效学反应。适当时，针对每个研究对象在每个时间点，计算其偏离给药前值或基线的变化。计算DPP-4活性的抑制百分比，针对每个研究对象在每个治疗期内用该百分比对时间做图。必要时计算GLP-1、胰高血糖素、葡萄糖和胰岛素的效果时间曲线下面积(AUE)。适当时评价每个PD变量的效果峰值(Emax)和达峰时间(T皿)。-药效学分析的统计学方法使用PROCMIXEDSAS方法对对数转换的PD变量进行方差分析(ANOVA)。方差分析模型中包括的变量源是顺序、患者(顺序)、时间段、治疗方法，其中患者(顺序)是随机因素。早剂量是检验治疗方案而晚剂量是参照治疗方案。使用PROCMIXEDSAS方法的ESTIMATE陈述，在检验方案与参照方案之间进行对比得到p值，估算的平均差异和对数刻度检验-参照差异的95。/。置信区间(CI)。估算的平均差异的反对数和95%CI是真实检验-参照比例的几何平均值的比例和95%CI。比较结果总结于表中。结果在晚餐前或晚餐期间施用维达利汀提供了额外的药代动力学特别是药效学益处。特别是所得的数据显示对夜间HGP降低具有出人意料的额外益处，特别是对于II型糖尿病较为严重的患者即基础糖化血红蛋白(HbAlc)水平>8,0%的患者更是如此。权利要求1.一种治疗罹患高血糖的患者的方法，其中在晚餐之前或晚餐期间将维达利汀或其盐施用于所述患者。2.维达利汀或其盐在制备用于治疗高血糖的药物中的用途，其中在晚餐之前或晚餐期间将维达利汀或其盐施用于所述患者。3.—种在罹患高血糖的患者中降低夜间肝糖产出量的方法，其中在晚餐之前或晚餐期间将维达利汀或其盐施用于所述患者。4.维达利汀或其盐在制备用于在罹患高血糖的患者中降低夜间肝糖产出量的药物中的用途，其中在晚餐之前或晚餐期间将维达利汀或其盐施用于所述患者。5.权利要求l-4之任一项所述的方法或用途，其中所述患者罹患II型糖尿病。6.权利要求1-5之任一项所述的方法或用途，其中所述患者罹患II型糖尿病且基础HbAlc>8.0%。7.权利要求1-6之任一项所述的方法或用途，其中在晚餐之前或晚餐期间施用25mg至100mg或50mg至100mg维达利汀或其盐，8.权利要求1-5之任一项所述的方法或用途，其中在晚餐之前或晚餐期间施用25mg、50mg或100mg维达利汀或其盐。9.权利要求1-8之任一项所述的方法或用途，其中向所述患者施用每日剂量为100mg维达利汀或其盐。10.—种在罹患高血糖的患者中降低夜间肝糖产出量的方法，其中在早餐之前或早餐期间，或者在午餐之前或午餐期间向所述患者施用至少100mg剂量的维达利汀或其盐。11.维达利汀或其盐在制备用于在罹患高血糖的患者中降低夜间肝糖产出量的药物中的用途，其中在早餐之前或早餐期间，或者在午餐之前或午餐期间向所述患者施用至少100mg剂量的维达利汀或其盐。12.权利要求10-11之任一项所述的方法或用途，其中所述患者罹患II型糖尿病。13.权利要求12所述的方法或用途，其中所述患者罹患II型糖尿病且基础HbAlc>8.0%。14.权利要求10-13之任一项所述的方法或用途，其中在早餐之前或早餐期间，或者在午餐之前或午餐期间向所述患者施用100mg至150mg维达利汀或其盐。15.权利要求10-13之任一项所述的方法或用途，其中在早餐之前或早餐期间，或者在午餐之前或午餐期间向所述患者施用100mg或150mg维达利汀或其盐。16.权利要求10-15之任一项所述的方法或用途，其中维达利汀或其盐与二甲双胍联合施用。17.权利要求10-16之任一项所述的方法或用途，其中维达利汀或其盐与250mg、500mg、750mg、850mg或1000mg二甲双胍联合施用。18.权利要求10-17之任一项所述的方法或用途，其中二甲双胍在晚餐期间施用。19.前述权利要求之任一项所述的方法或用途，其中维达利汀或其盐在晚餐前约30分钟施用。全文摘要一种通过在晚餐之前或晚餐期间向有需要的患者施用DPP-IV抑制剂维达利汀来改进葡萄糖控制和对高血糖患者进行治疗的方法。文档编号A61P3/00GK101394848SQ200780002037公开日2009年3月25日申请日期2007年1月4日优先权日2006年1月6日发明者J·E·福雷申请人:诺瓦提斯公司