2,3-二氮杂萘酮吡唑衍生物、它们的制备及作为药剂的应用的制作方法

专利名称：：2,3-二氮杂萘酮吡唑衍生物、它们的制备及作为药剂的应用的制作方法2,3-二氮杂萘酮吡唑衍生物、它们的制备及作为药剂的应用本发明涉及新的2,3-二氮杂萘酮吡唑衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们的制备，以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
背景技术：
：蛋白质激酶通过将磷酸基团添加到蛋白质上来调节许多不同信号传导过程(Hunter，T.，Cell50(1987)823-829);特别地丝氨酸/苏氨酸激酶在丝氨酸或苏氨酸残基的醇部分上将蛋白质磷酸化。丝氨酸/苏氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移、分化、基因表达、肌肉收縮、葡萄糖代谢、细胞蛋白合成和细胞周期调节的成员。Aurora激酶是一族丝氨酸/苏氨酸激酶，被认为在蛋白质磷酸化事件中发挥关键作用，该蛋白质磷酸化事件对于完成基本的有丝分裂事件是必需的。Aurora激酶家族由三个关键成员组成AuroraA，B和C(也分别称为Aurora-2，Aurora-1禾口Aurora-3)。Aurora-1禾卩Aurora-2在Sugen的US6,207,401以及相关专利和专利申请例如EP0868519和EP1051500中描述。对于AuroraA，存在渐增的证据表明它是新的原癌基因。在大多数人类肿瘤细胞系和原发性结直肠肿瘤、乳房肿瘤和其它肿瘤中AuroraA基因被扩增并且转录物/蛋白质被高表达。已经显示AuroraA过表达导致遗传不稳定性，这通过扩增的中心体和非整倍性的显著增加显示，并且体外转化Rati成纤维细胞和小鼠NIH3T3细胞。AuroraA-转化的NIH3T3细胞在裸鼠中作为肿瘤生长(Bischoff，J.R.，禾BPlowman,G.D.，TrendsCellBiol.9(1999)454-459;Giet，R.，和Prigent，C.，J.CellSci.112(1999)3591-3601;Nigg，E.A.，Nat.Rev.Mol.CellBiol.2(2001)21-32;Adams，R.R.，等，TrendsCellBiol.11(2001)49-54)。此外，AuroraA的扩增与非整倍性和侵入性临床行为相关(Sen，S.，等，J.Natl.CancerInst.94(2002)1320-1329)，并且它的基因座的扩增与对于淋巴结-阴性的乳腺癌患者的差的预后相关(Isola，J丄，等，Am.J.Pathol.147(1995)905-911)。由于这些原因，有人提出AuroraA过表达通过参与染色体分离和有丝分裂检査点控制而促进癌症表型。缺失AuroraA转录物的人肿瘤细胞系停滞在有丝分裂中。因此，通过选择性抑制剂将Aurora激酶特异性抑制被认为是停止不受控制的增殖、重建有丝分裂检査点控制和导致肿瘤细胞编程性细胞死亡。在异种移植模型中，Aurora抑制剂因此减缓了肿瘤生长和诱导退化(Harrington，E.A.，等，Nat.Med.10(2004)262-267)。蛋白激酶的低分子量抑制剂在本领域广泛已知。对于Aurora抑制，这些抑制剂是基于在下列专利和专利申请中要求保护的喹唑啉衍生物WO00/44728;WO00/47212;WO01/21594;WO01/21595;WO01/21596;WO01/21597;WO01/77085;WO01/55116;WO95/19169;WO95/23141;WO97/42187;WO99/06396;在下列专利和专利申请中要求保护的吡唑衍生物WO02/22601;WO02/22603;WO02/22604;WO02/22605;WO02/22606;WO02/22607;WO02/22608;WO02/50065;WO02/50066;WO02/057259;WO02/059112;WO02/059111;WO02/062789;WO02/066461;WO02/068415。发明概述本发明涉及通式I的化合物O式I，3巾R1R4R5XTR2是R4-X-或R、X-亚烷基-;是垸基，其中所述的垸基被以下基团取代1至3次羟基，垸氧基，羧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，垸基亚磺酰基，垸基磺酰基，烷基氨磺酰基，二垸基氨磺酰基，垸基磺酰基氨基，苯氧基或杂环基磺酰基；是院基，环烷基-T-，杂环基-T-，芳基-T-，或杂芳基-T-;是-S(0)2-，-S(O)-，-C(O)NR画，-NR-，画O-或隱S隱；是单键或亚烷基；是垸基，或芳基烷基，其中所述芳基被卤素取代1至3次；是氢，烷基或环烷基；-R及其所有药用盐。根据本发明的化合物显示作为Aurora家族激酶抑制剂、特别是作为AuroraA激酶抑制剂的活性，并因此可以有效用于治疗由所述激酶介导的疾病。AuromA抑制导致细胞周期停滞在细胞周期的G2期，并且在肿瘤细胞系中发挥抗增殖作用。这显示AuromA抑制剂可以用于治疗过度增生性疾病如癌症和特别是结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。包括急性-骨髓性白血病(AML，急性淋巴细胞性白血病(ALL)和胃肠基质瘤(GIST)的治疗。本发明的目的是式I的化合物和它们的互变异构体、药用盐、对映异构体形式、非对映异构体和外消旋物，它们作为AuroraA激酶抑制剂的应用，上述化合物的制备，含有它们的药物和它们的制备以及上述化合物在治疗、控制或预防疾病或在制备相应药物中的应用，所述疾病特别是以上提及的疾病和病症，如肿瘤或癌症(如结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤)。发明详述如本文所用，术语"垸基"是指饱和的、直链或支链的含有1至6个、优选1或4个碳原子的烃基，如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，2-丁基，叔丁基，正戊基，正己基，优选甲基，乙基，正丙基或异丙基。如本文所用的术语"烷氧基"是指烷基-o-基团，其中所述垸基如上定义。如本文所用的术语"垸基氨基"是指烷基-NH-基团，其中所述烷基如上定义。如本文所用的术语'二垸基氨基"是斷烷基)2N-基团，其中所述烷基如上定义。如本文所用的术语"亚烷基"是指饱和的、直链或支链的，优选直链的烃，其含有1至5个、优选1至3个碳原子，如亚甲基，亚乙基，三亚甲基(l，3-亚丙基)；四甲基(亚丁基)，五亚甲基，甲基-亚甲基，乙基-亚甲基，甲基-亚乙基(l,2-亚丙基)，乙基-亚乙基，丙基-亚乙基，1-甲基-三亚甲基，2-甲基-三亚甲基，1-乙基-三亚甲基，2-乙基-三亚甲基等，优选亚甲基或亚乙基。如本文所用的术语"卤素"是指氟、氯或溴，优选氟或氯，并且更优选氟。如本文所用的术语"环烷基"是指具有3至6个环原子的单环饱和烃环。这种饱和碳环基团的实例是环丙基，环丁基，环戊基和环己基，优选环丙基。如本文所用的术语"杂环基"是指具有5至6个环原子的饱和单环，其含有最多3个杂原子，优选1或2个杂原子，所述的杂原子独立地选自N，O或S，并且余下的环原子是碳原子。优选环的至少一个杂原子是氮并且佘下的杂原子独立地选自氮，氧或硫，并且这样的杂环基优选通过环氮原子连接。这样的饱和杂环基可以任选被烷基，优选被甲基取代l或几次，优选1或2次。优选这样的饱和杂环基是未取代的。这样的饱和杂环基的实例是吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，N-甲基-哌嗪基，哌啶基，噁唑烷基，噻唑烷基等，优选吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基或N-甲基-哌嗪基，并且更优选吗啉基。如本文所用的术语"芳基"是指含有6至10个环碳原子的单或双环芳族环。这样的芳基的实例是苯基和萘基，优选苯基。如本文所用的术语"杂芳基"是指具有5至6个环原子的单或双环芳族环，其含有最多3个，优选1或2个杂原子，所述的杂原子独立地选自N，O或S，并且余下的环原子是碳原子。这样的杂芳基的实例包括吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基等，优选吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基或吡嗪基，并且更优选吡啶基。R1是R、X-或R5-X-亚烷基-。W是烷基，其中所述的垸基被以下基团取代1至3次，优选被取代1或2次羟基，烷氧基，羧基，氨基，垸基氨基，二垸基氨基，垸硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，垸基氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，烷基磺酰基氨基，苯氧基或杂环基磺酰基，优选被以下基团取代1至3次，优选被取代1或2次垸氧基，羧基，二垸基氨基，烷硫基，垸基亚磺酰基，烷基磺酰基，二烷基氨磺酰基，苯氧基或杂环基磺酰基。RS是垸基，环垸基-T-，杂环基-T-，芳基-T-或杂芳基-T-，优选烷基，环垸基-T-，杂环基-T-或杂芳基-T-。X是-S(0)2-，-S(O)-，-C(O)NR-，-NR-，-O-或-S-，优选-S(0)2墨，-C(O)NR陽，-NR-，-O-或-S-。T是单键或亚烷基，优选亚烷基。W是烷基或芳基烷基，其中所述芳基被卤素，优选被氟取代1至3次，优选1或2次。优选ie是烷基。R"是氢，汔基或环烷基，优选烷基。尺是氢或祭基。如本文所用的，涉及高效液相色谱时，术语"Tr"是指停留时间。如本文所用的，涉及质谱时，术语"ES+"是指正电喷电离模式。如本文所用的，在涉及核磁共振(NMR)时，术语"DMSO-d6"是指氘化二甲亚砜。如本文所用的，化合物的术语"治疗有效量"是指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗受试者存活的用量。治疗有效量的测定属于本领域技术的范围。根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽范围内改变并且可以根据本领域公知的方式测定。可以在每种特定情况中根据个体需要调整这剂量，包括所给予的一种或多种所述的具体化合物、给药途径、所治疗的疾病和所治疗的患者。一般来说，就对体重约为70Kg的成年人的口服或非肠道给药而言，约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg的日剂量应是合适的，不过，当指示时，可以超过上限。可以将日剂量作为单剂量或分剂量给药，或就非肠道给药而言，可以作为连续输注给药。如本文所用的，"药用载体"或"药用辅剂"意欲包括与药物给药相容的任何和全部物质，包括溶剂，分散介质，涂料，抗细菌和抗真菌剂，等渗和吸收延迟剂，以及与药物给药相容的其它物质和化合物。除非任何常规介质或试剂与活性化合物不相容，其在本发明组合物中的应用受到关注。还可以将补充的活性化合物结合到组合物中。式I化合物可以以不同的互变异构形式或在其可变的混合物中存在。式I化合物的所有互变异构形式及其混合物是本发明的目的。例如，式I的吡唑环可以以如下面所示的两种互变异构形式存在。式I本发明的一个实施方案是根据式I的化合物，其中R4XR3是垸基，其中所述的烷基被以下基团取代1或2次烷氧基，羧基，二烷基氨基，烷硫基，烷基亚磺酰基，垸基磺酰基，二垸基氨磺酰基，苯氧基或杂环基磺酰基；是院基，环垸基-T-,杂环基-T-，或杂芳基-T-;是-S(0)2-，-C(O)NR-，-NR-，-O-或-S-;并且是焼基。本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中R1是R4-X-。这些化合物例如可以选自2_异丙基_4_(5_甲基_111-吡唑-3-基氨基)-7-(2-甲硫基-乙氧基)-211-2,3-二氮杂萘-l-酮；2-异丙基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-4-(5-甲基-111-吡唑-3-基氨基)-211-2,3-二氮杂萘-l-酮；2-异丙基-7-(2-甲磺酰基-乙氧基)-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮；2-异丙基-7-[甲基-(2-甲硫基-乙基)-氨基]-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮；4_(4-溴_5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-异丙基-7-(2-甲硫基-乙氧基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮；2-异丙基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮；4-(4-溴-5-甲基-lH-乾唑-3-基氨基,V2-异丙基-7^(2-甲亚磺酰基-乙氧基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮；2-异丙基-7-(2-甲亚磺酰基-乙氧基)-4-(5-甲基-lH-吡哇-3-基氨基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-7-(2-甲硫基-乙硫基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮；7-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-异丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-l-酮；3-[3-异丙基-l-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3,4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基氧基]-丙垸-l-磺酸二甲基酰胺；2-异丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-7-[3-(吗啉-4-磺酰基)-丙氧基]-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮；2-异丙基-7-(2-甲磺酰基-乙磺酰基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮；7-(2-二甲基氨基-乙氧基)—2-异丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-l-酮；7-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-异丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮；4-[3-异丙基-l-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3,4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-基氨基]-丁酸；N-[3-异丙基-l-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3,4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-基]-2-甲氧基-N-甲基-乙酰胺；N-[3-(3，5-二氟-苄基)-l-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3,4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-基]-2-甲氧基-N-甲基-乙酰胺；禾口N-[3-异丙基-l-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-基]—N—甲基-2-苯氧基-乙酰胺。本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中R1是R、X-亚烷基-。这些化合物例如可以选自7-环丙基甲氧基甲基-2-异丙基-4-(5-甲基-l/f-吡唑-3-基氨基)-2/f-2,3-二氮杂萘-l-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-7<吡接-3-基甲氧基甲13基)-2//-2,3-二氮杂萘-1-酮；2_异丙基_4_(5_甲基_2H-吡唑-3-基氨基)-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基甲基)-2H-2，3-二氮杂萘-l-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-7-甲硫基甲基-2//-2，3-二氮杂萘-l-酮；禾B2_异丙基_7—甲磺酰基甲基一4-(5-甲基-l/f-吡唑-3-基氨基)-27f-2,3-二氮杂萘-l-酮。本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中R2是垸基。本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，g中R4R〕XR3本发明的另RiR2本发明的另R1R2本发明的另R2是院基；是烷基，其中所述的烷基被以下基团取代1或2次垸氧基，羧基，二烷基氨基，垸硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，二烷基氨磺酰基，苯氧基或杂环基磺酰基；是院基，环烷基-T-,杂环基-T-，或杂芳基-T-;是陽S(O)r，-C(O)NR-，-NR-，-O-或-S-;并且一个实施方案是根据式I的化合物，其中是R4-X-;并且一个实施方案是根据式I的化合物，其中是R、X-亚烷基-;并且是院基。一个实施方案是根据式I的化合物，其中是芳基垸基，其中所述芳基被卤素取代1至3次本发明的另-R2R4R3XR3本发明的另-R1R2本发明的另-R1R2本发明的另-R1R4XR3本发明的另R4个实施方案是根据式I的化合物，其中是芳基垸基，其中所述芳基被卤素取代1至3次；是垸基，其中所述的烷基被以下基团取代1或2次垸氧基，羧基，二垸基氨基，垸硫基，烷基亚磺酰基，垸基磺酰基，二垸基氨磺酰基，苯氧基或杂环基磺酰基；是焼基，环垸基-T-，杂环基-T-，或杂芳基-T-;是隱S(0)2-，-C(O)NR-，-NR-，-O-或-S-;并且是焼基o个实施方案是根据式I的化合物，其中是R4-X-;并且是芳基烷基，其中所述芳基被卤素取代1至3次。个实施方案是根据式I的化合物，其中是R、X-亚烷基-;并且是芳基烷基，其中所述芳基被卤素取代1至3次。个实施方案是根据式I的化合物，其中是R4-X-;是烷基，其中所述的垸基被以下基团取代1或2次垸氧基，羧基，二烷基氨基，垸硫基，垸基亚磺酰基，烷基磺酰基，二烷基氨磺酰基或杂环基磺酰基；是-NR-，-O-或-S-;并且是院基o实施方案是根据式I的化合物，其中是R4-X-;是烷基，其中所述的烷基被以下基团取代1或2次垸氧基，烷基磺酰基或苯氧基；一AX是-S(0)2-或-C(0)NR;并且R3是垸基。本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中R1是R5-X-亚烷基-;R5是烷基，环垸基-T-，吗啉基-T-，或吡啶基-T-;X是-S(0)2-，-O-或-S-;T是亚垸基；并且R3是垸基。本发明的另一个实施方案是制备式I化合物的方法，其中(a)式XXVII化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式XXVII,其中W和R2具有在上面式I中给出的含义，与式XXVIII的化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式XXVIII，其中R3具有在上面式I中给出的含义，得到相应的式I化合物;(b)从反应混合物中分离所述的式I化合物，并且(c)如果需要，转化成药用盐。通式I的衍生物或其药用盐可以由本领域技术人员通过已知可以用于制备化学上相关的化合物的任何方法制备。这些方法在用来制备式I的氨基吡唑衍生物或其药用盐时是作为本发明另外的特征提供的，并且由下面方案1至7所示，其中除非另外指出，R'，W和K具有上面给出的含义。必须的原料可以由有机化学的标准程序得到。这样的原料的制备描述在后附的非限制性实施例中。备选地，必须的原料可以通过与所示的那匙类似的程序得到，这在有机化学家的普通技术内。方案1:用于合成其中R'是R4-X-，X是O并且R2，W和W如上面在式I中定义的式I衍生物的优选方法描述于方案1中。其中R'是R、X-并且X是O的式I衍生物在方案1中称作I-a。在方案1中，其中R'是R^X-，X是O，且W是垸基，其中所述的烷基被亚磺酰基取代的式I衍生物称作I-b，并且其中R1是R4-X-，X是O，且W是烷基，其中所述的烷基是被亚磺酰基取代的式I衍生物称作I-b。(l-b)+(l-c)(l-a)<VII>(VI)方案合成式I-a，I-b和I-c化合物的优选方法开始于相应的式II的2，3-二氮杂萘二酮。反应次序(方案l)的步骤1是两步方法，其中二溴化之后是单水解，得到式III的4-溴-硝基-2,3-二氮杂萘酮衍生物。典型地在没有溶剂，或在溶剂如二氯甲烷，二氯乙垸，茴香醚及其混合物中，在30。C和15CTC之间的温度，进行第一步骤(二溴化)。典型使用的溴化剂是磷酰溴，五溴化磷和三溴化磷。典型地在水性或无水条件下，在溶剂如水，氢氧化锂水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，碳酸钾水溶液，甲醇水溶液，冰醋酸中，在2(TC和110。C之间的温度，进行第二步骤(二溴化物的单水解)。在方案1的步骤2中，使用本领域技术人员周知的方法如烷基化，在碱性条件下，将得到的式III化合物转化成它们相应的式IV的叔酰胺。典型地在非质子溶剂如四氢呋喃，AUV-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，#-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在-78"C和IO(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是氢化钠，氢化钾，甲醇钠，叔丁醇钾，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠，六甲基二硅氮化钾。在方案1的步骤3中，使用本领域技术人员周知的方法如通过还原硝基苯的苯胺的形成，将得到的式IV化合物转化成它们相应的式V的苯胺。典型地在溶剂如A^V-二甲基甲酰胺，7V-甲基吡咯烷酮，乙腈，乙酸，乙醇和甲醇，及其混合物中，在2(TC和IO(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的还原剂是氯化锡(n)，一水合氯化锡(n)，三氯化铁。在方案1的步骤4中，使用本领域技术人员周知的方法如苯胺的重氮化和重氮物种被亲核体的置换，将得到的式v化合物转化成它们相应的式VI的醇。该反应是2步方法，其中步骤l是重氮物种的产生，而步骤2是使用亲核体进行的重氮特种的置换。典型地在溶剂如硫酸，盐酸或乙酸及其混合物中，进行该反应的步骤l。典型使用的试剂是亚硝酸钠和亚硝酸异戊酯以及另外的试剂如尿素。典型地在-l(TC和30'C之间的温度进行该反应的第一步骤。典型地在水性介质如盐酸水溶液，硫酸水溶液和乙酸水溶液中进行该反应的步骤2。典型地在2(TC和13(TC之间的温度进行该反应的第二步骤。在方案1的步骤5中，使用本领域技术人员周知的方法如酚的烷基化，将得到的式VI化合物转化成它们相应的式VII的醚。典型地在溶剂如WTV-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，W-甲基吡咯垸酮，乙腈，丙酮，二氯甲烷和二氯乙烷中，在0。C和IO(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是碳酸钾，氢化钠，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠和六甲基二硅氮化钾，以及烷基化剂如垸基卤，甲磺酸烷基酯和三氟甲磺酸烷基酯。在方案1的步骤6中，使用本领域技术人员周知的方法如亚氨基溴化物、乙烯基溴化物或芳基溴化物的钯介导的氨化，将得到的式VII化合物转化成它们相应的式I-a的氨基吡唑。典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链垸醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在4(TC和ll(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠，并且使用试剂如乙酸钯，二氯化钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，四-三苯基膦钯，二-三苯基膦二氯化钯，以及膦基配体如2,2，-双(苯基磷基)-l,l，-联萘，4,5-双(二苯基膦基)-9，9二甲基坫吨和2-(二叔丁基膦基)联苯，可以产生适宜配位的钯(0)物种。在方案1的步骤7中，在W基团含有硫基的情况下，使用本领域技术人员周知的方法如硫醚到亚砜和砜的氧化，将得到的式I-a化合物转化成它们相应的式I-b和I-c的亚砜和砜。典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇和水及其混合物中，在0。C和ll(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的试剂是OXONETM和间氯过苯甲酸。方案2:用于合成其中R'是R"-X-，X是-N(烷基)-并且R2，R和W如上面在式I中定义的式I衍生物的优选方法描述于方案2中。其中W是R4-X-并且X是-N(垸基)-的式I衍生物在方案21中称作I-d。步骤6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>W(xi)(i-d)方案2合成式I-d化合物的优选方法开始于相应的式II的2，3-二氮杂萘二酮。反应次序(方案2)的步骤1是两步方法，其中二溴化之后是单水解，得到式III的4-溴-硝基-2,3-二氮杂萘酮衍生物。典型地在没有溶剂，或在溶剂如二氯甲烷，二氯乙垸，茴香醚及其混合物中，在3(TC和15(TC之间的温度，进行第一步骤(二溴化)。典型使用的溴化剂是磷酰溴，五溴化磷和三溴化磷。典型地在水性或无水条件下，在溶剂如水，氢氧化锂水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，碳酸钾水溶液，甲醇水溶液，冰醋酸中，在20°C和ll(TC之间的温度，进行第二步骤(二溴化物的单水解)。在方案2的步骤2中，使用本领域技术人员周知的方法如烷基化，在碱性条件下，将得到的式III化合物转化成它们相应的式IV的叔酰胺。典型地在非质子溶剂如四氢呋喃，7V，yv-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，/V-甲基败咯，5l其混合物中，在-78'C和IO(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是氢化钠，氢化钾，甲醇钠，叔丁醇钾，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠，六甲基二硅氮化钾。在方案2的步骤3中，使用本领域技术人员周知的方法如通过还原硝基苯的苯胺的形成，将得到的式iv化合物转化成它们相应的式v的苯胺。典型地在溶剂如A^V-二甲基甲酰胺，7V-甲基吡咯烷酮，乙腈，乙酸，乙醇和甲醇，及其混合物中，在2(TC和IOO"C之间的温度，进行该反应。典型使用的还原剂是氯化锡(II)，一水合氯化锡(II)，三氯化铁。在方案2的步骤4中，使用本领域技术人员周知的方法如胺的叔丁氧羰基化，将得到的式V化合物转化成它们相应的式VIII的仲氨基甲酸酯。典型地在溶剂如iV,7V-二甲基甲酰胺，iV-甲基吡咯烷酮，乙腈，二氯甲垸和二氯乙烷中，在0'C和100。C之间的温度进行该反应。典型使用的碱是咪唑，三乙胺，AUV-二异丙基乙基胺，iV，7V-二甲基氨基吡啶和氢化钠，以及试剂如二碳酸二叔丁酯。在方案2的步骤5中，使用本领域技术人员周知的方法如仲氨基甲酸酯的垸基化，将得到的式VIII化合物转化成它们相应的式IX的叔氨基甲酸酯。典型地在溶剂如〃1二甲基甲酰胺，l甲基吡咯垸酮，乙腈，丙酮，二氯甲垸和二氯乙垸中，在0。C和IO(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是碳酸钾，氢化钠，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠和六甲基二硅氮化钾，以及垸基化剂如烷基卤，甲磺酸烷基酯和三氟甲磺酸垸基酯。在方案2的步骤6中，使用本领域技术人员周知的方法如酸不稳定保护基团如叔丁氧羰基的脱保护，将得到的式IX化合物转化成它们相应的式X的仲胺。典型地在没有溶剂或在溶剂如二乙醚，二噁烷，四氢呋喃，二氯甲垸和二氯乙垸或它们的混合物中，在0。C和4(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的酸是三氟乙酸，三氟甲磺酸，盐酸水溶液，硫酸水溶液或无水氯化氢。在方案2的步骤7中，使用本领域技术人员周知的方法如仲胺的烷基化，将得到的式X化合物转化成它们相应的式XI的叔胺。典型地在溶剂如，V，iV-二曱基甲酰胺，W-頃^《咯烷梨，乙腈，丙酮，二氯甲垸和二氯乙烷中，在O'C和l(KTC之阆的温度，进行该反应。典型使用的碱是碳酸钾，氢化钠，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠和六甲基二硅氮化钾，以及垸基化剂如垸基卤，甲磺酸烷基酯和三氟甲磺酸烷基酯。在方案2的步骤8中，使用本领域技术人员周知的方法如亚氨基溴化物、乙烯基溴化物或芳基溴化物的钯介导的氨化，将得到的式XI化合物转化成它们相应的式I-a的氨基吡唑。典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链垸醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在40。C和ll(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠，并且使用试剂如乙酸钯，二氯化钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，四-三苯基膦钯，二-三苯基膦二氯化钯，以及膦基配体如2，2'-双(苯基磷基)-l,l，-联萘，4,5-双(二苯基膦基)-9,9二甲基卩占吨和2-(二叔丁基膦基)联苯，可以产生适宜配位的钯(O)物种。方案3:用于合成其中R'是R4-X-,X是-S-或-S(0)2-并且R2，R和R、:J上面在式I中定义的式I衍生物的优选方法描述于方案3中。其中R1是R4-X-并且X是-S-的式I衍生物在方案3中称作I-e，而其中R1是R、X-并且X是-S(OV的式I衍生物在方案3中称作I-f。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>方案3合成式I-e和I-f化合物的优选方法开始于相应的式II的2,3-二氮杂萘二酮。反应次序(方案3,步骤i是两歩方a，其中二溴化之后是单水解，得到式III的4-溴-硝基-2,3-二氮杂萘酮衍生物。典型地在没有溶剂，或在溶剂如二氯甲垸，二氯乙烷，茴香醚及其混合物中，在3(TC和150。c之间的温度，进行第一步骤(二溴化)。典型使用的溴化剂是磷酰溴，五溴化磷和三溴化磷。典型地在水性或无水条件下，在溶剂如水，氢氧化锂水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，碳酸钾水溶液，甲醇水溶液，冰醋酸中，在2(TC和ll(TC之间的温度，进行第二步骤(二溴化物的单水解)。在方案3的步骤2中，使用本领域技术人员周知的方法如烷基化，在碱性条件下，将得到的式III化合物转化成它们相应的式IV的叔酰胺。典型地在非质子溶剂如四氢呋喃，A^V-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，tV-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在-78"C和IO(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是氢化钠，氢化钾，甲醇钠，叔丁醇钾，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠，六甲基二硅氮化钾。在方案3的步骤3中，使用本领域技术人员周知的方法如通过还原硝基苯的苯胺的形成，将得到的式IV化合物转化成它们相应的式V的苯胺。典型地在溶剂如A^V-二甲基甲酰胺，7V-甲基吡咯烷酮，乙腈，乙酸，乙醇和甲醇，及其混合物中，在2(TC和IO(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的还原剂是氯化锡(II)，一水合氯化锡(II)，三氯化铁。在方案3的步骤4中，使用本领域技术人员周知的方法如苯胺的重氮化和重氮物种被亲核体的置换，将得到的式V化合物转化成它们相应的式XII的硫醇。该反应是2步方法，其中步骤1是重氮物种的产生，而步骤2是使用亲核体的重氮特种的置换。典型地在溶剂如硫酸，盐酸或乙酸及其混合物中，进行该反应的步骤l。典型使用的试剂是亚硝酸钠和亚硝酸异戊酯以及另外的试剂如尿素。典型地在-l(TC和3(TC之间的温度进行该反应的第一步骤。典型地在水性介质如盐酸水溶液，硫酸水溶液和乙酸水溶液中进行该反应的步骤2。典型在溶剂如四氢呋喃中进行该反应的步骤2。典型使用的试剂是乙基黄原酸钾，接着是氢氧化钠。典型地在20。C和12CTC之间的温度进行该反应的第二步骤。在方案3的步骤5中，使用本领域技术人员周知的方法如资酚的炉—基化，将得到的式XII化合物转化成它们相应的式XIII的錢。夷型地在溶剂如7V，7V-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，7V-甲基吡咯烷酮，乙腈，丙酮，二氯甲垸和二氯乙烷中，在0。C和IO(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是碳酸钾，氢化钠，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠和六甲基二硅氮化钾，以及烷基化剂如烷基卤，甲磺酸烷基酯和三氟甲磺酸烷基酯。在方案3的步骤6中，使用本领域技术人员周知的方法如亚氨基溴化物、乙烯基溴化物或芳基溴化物的钯介导的氨化，将得到的式XIII化合物转化成它们相应的式I-e的氨基吡唑。典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链垸醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在40。C和110。C之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠，并且使用试剂如乙酸钯，二氯化钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，四-三苯基膦钯，二-三苯基膦二氯化钯，以及膦基配体如2,2，-双(苯基磷基)-1，1，-联萘，4，5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基咕吨和2-(二叔丁基膦基)联苯，可以产生适宜配位的钯(O)物种。在方案3的步骤7中，在X:S的情况下，使用本领域技术人员周知的方法如硫醚到亚砜或砜的氧化，将得到的式I-e化合物转化成它们相应的式I-f的砜。典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇和水及其混合物中，在0。C和ll(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的试剂是OXONETM和间氯过苯甲酸。方案4:用于合成其中W是R、X-，X是-NH-并且R2，113和114如上面在式1中定义的式I衍生物的优选方法描述于方案4中。其中R1是R、X-并且X是-NH-的式I衍生物在方案4中称作I-g。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>合成式I-g化合物的优选方法开始于相应的式II的2,3-二氮杂萘二酮。反应次序(方案4)的步骤1是两步方法，其中二溴化之后是单水解，得到式III的4-溴-硝基-2，3-二氮杂萘酮衍生物。典型地在没有溶剂，或在溶剂如二氯甲垸，二氯乙烷，茴香醚及其混合物中，在3(TC和150。C之间的温度，进行第一步骤(二溴化)。典型使用的溴化剂是磷酰溴，五溴化磷和三溴化磷。典型地在水性或无水条件下，在溶剂如水，氢氧化锂水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，碳酸钾水溶液，甲醇水溶液，冰醋酸中，在20°C和ll(TC之间的温度，进行第二步骤(二溴化物的单水解)。在方案4的步骤2中，使用本领域技术人员周知的方法如烷基化，在碱性条件下，将得到的式III化合物转化成它们相应的式IV的叔酰胺。典型地在非质子溶剂如四氢呋喃，W-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，W-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在-78°。和100。C之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是氢化钠，氢化钾，甲醇钠，叔丁醇钾，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠，六甲基二硅氮化钾。在方案4的步骤3中，使用本领域技术人员周知的方法如通过还原硝基苯的苯胺的形成，将得到的式IV化合物转化成它们相应的式V的苯胺。典型地在溶剂如A^V-二甲基甲酰胺，7V-甲基吡咯烷酮，乙腈，乙酸，乙醇和甲醇，及其混合物中，在2(TC和IO(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的还原剂是氯化锡(II)，一水合氯化锡(II)，三氯化铁。在方案4的步骤4中，使用本领域技术人员周知的方法如胺的叔丁氧羰基化，将得到的式V化合物转化成它们相应的式VIII的仲氨基甲酸酯。典型地在溶剂如7V，7V-二甲基甲酰胺，,甲基吡咯垸酮，乙腈，二氯甲垸和二氯乙烷中，在0。C和IO(TC之间的温度进行该反应。典型使用的碱是咪唑，三乙胺，A^-二异丙基乙基胺，A^V-二甲基氨基吡啶和氢化钠，以及试剂如二碳酸二叔丁酯。在方案4的步骤5中，使用本领域技术人员周知的方法如仲氨基甲酸酯的垸基化，将得到的式VIII化合物转化成它们相应的式IX的叔氨基甲酸酯。典型地在溶剂如A^V-二甲基甲酰胺，7V-甲基吡咯烷酮，乙腈，丙酮，二氯甲垸和二氯乙垸中，在0。C和100。C之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是碳酸钾，氢化钠，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠和六甲基二硅氮化钾，以及烷基化剂如烷基卤，甲磺酸烷基酯和三氟甲磺酸烷基酯。在方案4的步骤6中，使用本领域技术人员周知的方法如亚氨基溴化物、乙烯基溴化物或芳基溴化物的钯介导的氨化，将得到的式IX化合物转化成它们相应的式XIV的氨基吡唑。典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在40。C和ll(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠，并且使用试剂如乙酸钯，二氯化钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，四-三苯基膦钯，二-三苯基膦二氯化钯，以及膦基配体如2，2，-双(苯基磷基)-1,1，-联萘，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基。占吨和2-(二叔丁基膦基)联苯，可以产生适宜配位的钯(O)物种。在方案4的步骤7中，使用本领域技术人员周知的方法如酸不稳定保护基团如叔丁氧羰基的脱保护，将得到的式XIV化合物转化成它们相应26的式i-g的仲胺。典型地在没有溶剂或在溶剂如二乙醚，二噁烷，四氢呋喃，二氯甲垸和二氯乙烷或它们的混合物中，在0x:和4(tc之间的温度，进行该反应。典型使用的酸是三氟乙酸，三氟甲磺酸，盐酸水溶液，硫酸水溶液或无水氯化氢。方案5:用于合成其中r'是rs-x-亚烷基，x是-o-并且r2，W和rS如上面在式1中定义的式i衍生物的优选方法描述于方案5中。其中r1是r5-x-亚烷基并且X是-O-的式i衍生物在方案5中称作i-h。方案5合成式I-h化合物的优选方法开始于式xv的2,3-二氮杂萘二酮。反应次序(方案5)的步骤1是两步方法，其中二溴化之后是单水解，得到式xvi的4-溴-烷基羧基-2，3-二氮杂萘酮衍生物。典型地在没有溶剂，或在溶剂如二氯甲垸，二氯乙烷，茴香醚及其混合物中，在3(tc和150。c之间的温度，进行第一步骤(二溴化)。典型使用的溴化剂是磷酰溴，五溴化磷和三溴化磷。典型地在水性或无水条件下，在溶剂如水，氢氧化锂水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，碳酸钾水溶液，甲醇水溶液，冰醋酸中，在20°C和ll(TC之间的温度，进行第二步骤(二溴化物的单水解)。在方案5的步骤2中，使用本领域技术人员周知的方法如酯化，在酸性条件下，将得到的式XVI的化合物转化成它们相应的式XVII的酯。典型地在质子溶剂如乙醇中，在2(TC和IO(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的酸是硫酸水溶液，盐酸水溶液和乙酸水溶液。在方案5的步骤3中，使用本领域技术人员周知的方法如垸基化，在碱性条件下，将得到的式XVII化合物转化成它们相应的式XVIII的叔酰胺。典型地在非质子溶剂如四氢呋喃，A^V-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，7V-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在-78。C和IO(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是氢化钠，氢化钾，甲醇钠，叔丁醇钾，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠，六甲基二硅氮化钾。在方案5的步骤4中，使用本领域技术人员周知的方法如酯的还原以形成醇，将得到的式XVIII化合物转化成它们相应的式XIX的醇。典型地在非质子溶剂如四氢呋喃，二噁烷，二氯甲垸及其混合物中，或在质子溶剂如甲醇中，进行该反应。典型地在0。C和IOO'C之间的温度进行该反应。典型使用的还原剂是硼氢化锂。在方案5的步骤5中，使用本领域技术人员周知的方法，如醇成为溴化物的官能团互换，将得到的式XIX化合物转化成它们相应的式XX的垸基溴。典型地在溶剂如乙腈，四氢呋喃，二噁垸，二氯甲垸及其混合物中，在O"C和IO(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的溴化剂是三甲代甲硅垸基氯或三甲代甲硅烷基溴以及溴化锂。在方案5的步骤6中，使用本领域技术人员周知的方法，如醇的烷基化，将得到的式XX化合物转化成它们相应的式XXI的醚。典型地在溶剂如A^V-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，7V-甲基吡咯烷酮，乙腈，丙酮，二氯甲垸和二氯乙垸中，在0。C和IO(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是碳酸钾，氢化钠，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠和六甲基二硅氮化钾，以及亲核体如醇。在方案5的步骤7中，使用本领域技术人员周知的方法如亚氨基溴化物、乙烯基溴化物或芳基溴化物的钯介导的氨化，将得到的式XXI化合物转化成它们相应的式I-h的氨基吡唑。典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在40。C和110。C之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠，并且使用试剂如乙酸钯，二氯化钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，四-三苯基膦钯，二-三苯基膦二氯化钯，以及膦基配体如2,2，-双(苯基磷基)-i，r-联萘，4,5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基P占吨和2-(二叔丁基膦基)联苯，可以产生适宜配位的钯(O)物种。方案6:用于合成其中R'是R、X-亚垸基-，X是-S-或-S(0)2-并且R2，尺3和RS如上面在式I中定义的式I衍生物的优选方法描述于方案6中。其中R1是R、X-亚垸基-并且X是-S-的式I衍生物在方案6中称作I-i，而其中R1是R、X-亚垸基-并且X是-S(0》-的式I衍生物在方案6中称作I-j。方案6合成式I-i和I-j化合物的优选方法开始于式XV的2,3-二氮杂萘二酮。反应次序(方案6)的步骤1是两步方法，其中二溴化之后是单水解，得到式XVI的4-溴-垸基羧基-2，3-二氮杂萘酮衍生物。典型地在没有溶剂，或在溶剂如二氯甲烷，二氯乙垸，茴香醚及其混合物中，在30。C和15CTC之间的温度，进行第一步骤(二溴化)。典型使用的溴化剂是磷酰溴，五溴化磷和三溴化磷。典型地在水性或无水条件下，在溶剂如水，氢氧化锂水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，碳酸钾水溶液，甲醇水溶液，冰醋酸中，在20°C和ll(TC之间的温度，进行第二步骤(二溴化物的单水解)。在方案6的步骤2中，使用本领域技术人员周知的方法如酯化，在酸性条件下，将得到的式XVI化合物转化成它们相应的式XVII的酯。典型地在质子溶剂如乙醇中，在2(TC和IO(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的酸是硫酸水溶液，盐酸水溶液和乙酸水溶液。在方案6的步骤3中，使用本领域技术人员周知的方法如烷基化，在碱性条件下，将得到的式XVII化合物转化成它们相应的式XVIII的叔酰胺。典型地在非质子溶剂如四氢呋喃，A^V-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，7V-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在-78匸和IO(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是氢化钠，氢化钾，甲醇钠，叔丁醇钾，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠，六甲基二硅氮化钾。在方案6的步骤4中，使用本领域技术人员周知的方法如酯的还原以形成醇，将得到的式XVIII化合物转化成它们相应的式XIX的醇。典型地在非质子溶剂如四氢呋喃，二噁垸，二氯甲垸及其混合物中，或在质子溶剂如甲醇中，进行该反应。典型地在0"C和IOO"C之间的温度进行该反应。典型使用的还原剂是硼氢化锂。在方案6的步骤5中，使用本领域技术人员周知的方法，如醇成为溴化物的官能团互换，将得到的式XIX化合物转化成它们相应的式XX的烷基溴。典型地在溶剂如乙腈，四氢呋喃，二噁垸，二氯甲烷及其混合物中，在0。C和IO(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的溴化剂是三甲代甲硅烷基氯或三甲代甲硅烷基溴以及溴化锂。在方案6的步骤6中，使用本领域技术人员周知的方法，如硫醇的烷基化，将得到的式xx化合物转化成它们相应的式xxn的硫醚。典型地在溶剂如A^V-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，iV-甲基吡咯垸酮，乙腈，丙藥，二氯甲烷和二氯乙烷中，在Or和IO(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的滅是泰酸钾，氢化钠，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠和六甲基二硅氮化钾，以及亲核体如硫醇。在方案6的步骤7中，使用本领域技术人员周知的方法如亚氨基溴化物、乙烯基溴化物或芳基溴化物的钯介导的氨化，将得到的式XXII化合物转化成它们相应的式I-i的氨基吡唑。典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在4(TC和ll(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠，并且使用试剂如乙酸钯，二氯化钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，四-三苯基膦钯，二-三苯基膦二氯化钯，以及膦基配体如2,2，-双(苯基磷基)-1，1，-联萘，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基P占吨和2-(二叔丁基膦基)联苯，可以产生适宜配位的钯(0)物种。在方案6的步骤8中，使用本领域技术人员周知的方法如硫醚到砜的氧化，将得到的式I-i化合物转化成它们相应的式I-j的砜。典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链垸醇如甲醇，乙醇，异丙醇和水及其混合物中，在(TC和ll(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的试剂是OXONETM和间氯过苯甲酸。方案7:用于合成其中R"是RS-X-亚烷基，X是-C(O)N(烷基)-并且R2，R和RS如上面在式I中定义的式I衍生物的优选方法描述于方案7中。其中R1是RS-X-亚垸基并且X是-C(O)N(烷基)-的式I衍生物在方案7中称作方案7合成式l-k化合物的优选方法开始于相应的式II的2,3-二氮杂萘二酮。反应次序(方案7)的步骤1是两步方法，其中二溴化之后是单水解，得到式m的4-溴-硝基-2,3-二氮杂萘酮衍生物。典型地在没有溶剂，或在溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷，茴香醚及其混合物中，在3(TC和150。C之间的温度，进行第一步骤(二溴化)。典型使用的溴化剂是磷酰溴，五溴化磷和三溴化磷。典型地在水性或无水条件下，在溶剂如水，氢氧化锂水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，碳酸钾水溶液，甲醇水溶液，冰醋酸中，在20°C和11(TC之间的温度，进行第二步骤(二溴化物的单水解)。在方案7的步骤2中，使用本缀域技术人员周知的方法如垸基化，在碱性条件下，将得到的式III化合物转化成它们相应的式IV的叔酰胺。典型地在非质子溶剂如四氢呋喃，7V，iV-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，W-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在-78。C和IO(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是氢化钠，氢化钾，甲醇钠，叔丁醇钾，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠，六甲基二硅氮化钾。在方案7的步骤3中，使用本领域技术人员周知的方法如通过还原硝基苯的苯胺的形成，将得到的式IV化合物转化成它们相应的式V的苯胺。典型地在溶剂如A^V-二甲基甲酰胺，,甲基吡咯垸酮，乙腈，乙酸，乙醇和甲醇，及其混合物中，在2(TC和IO(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的还原剂是氯化锡(II)，一水合氯化锡(II)，三氯化铁。在方案7的步骤4中，使用本领域技术人员周知的方法如胺的叔丁氧羰基化，将得到的式V化合物转化成它们相应的式VIII的仲氨基甲酸酯。典型地在溶剂如AUV-二甲基甲酰胺，iV-甲基吡咯烷酮，乙腈，二氯甲烷和二氯乙垸中，在0。C和100。C之间的温度进行该反应。典型使用的碱是咪唑，三乙胺，A^V-二异丙基乙基胺，iV,7V-二甲基氨基吡啶和氢化钠，以及试剂如二碳酸二叔丁酯。在方案7的步骤5中，使用本领域技术人员周知的方法如仲氨基甲酸酯的烷基化，将得到的式vm化合物转化成它们相应的式ix的叔氨基甲酸酯。典型地在溶剂如7V，7V-二甲基甲酰胺，iV-甲基吡咯烷酮，乙腈，丙酮，二氯甲垸和二氯乙垸中，在0。C和100。C之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是碳酸钾，氢化钠，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠和六甲基二硅氮化钾，以及垸基化剂如烷基卤，甲磺酸烷基酯和三氟甲磺酸烷基酯。在方案7的步骤6中，使用本领域技术人员周知的方法如酸不稳定保护基团如叔丁氧羰基的脱保护，将得到的式IX化合物转化成它们相应的式X的仲胺。典型地在没有溶剂或在溶剂如二乙醚，二噁垸，四氢呋喃，二氯甲烷和二氯乙烷或它们的混合物中，在0。C和4(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的酸是三氟乙酸，三氟甲磺酸，盐酸水溶液，硫酸水溶液或无水氯化氢。在方案7的步骤7中，使用本领域技术人员周知的方法如佇.铵的酷化，将得到的式X化合物转化成它们相应的式XXIII的酰胺。典型地在溶剂如7V，iV-二甲基甲酰胺，7V-甲基吡咯烷酮，乙腈，丙酮，二氯甲垸和二氯乙烷中，在0。C和100。C之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是碳酸钾，氢化钠，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠和六甲基二硅氮化钾，以及酰化剂如酰氯。在方案7的步骤8中，使用本领域技术人员周知的方法如亚氨基溴化物、乙烯基溴化物或芳基溴化物的钯介导的氨化，将得到的式XXIII化合物转化成它们相应的式XXIV的氨基吡唑。典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链垸醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在40。C和ll(TC之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠，并且使用试剂如乙酸钯，二氯化钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，四-三苯基膦钯，二-三苯基膦二氯化钯，以及膦基配体如2,2，-双(苯基磷基)-1,1，-联萘，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基咕吨和2-(二叔丁基膦基)联苯，可以产生适宜配位的钯(O)物种。在方案7的步骤9中，使用本领域技术人员周知的方法如仲胺的酰化，将得到的式XXIV化合物转化成它们相应的式XXV的吡唑酰胺。典型地在溶剂如A^V-二甲基甲酰胺，W-甲基吡咯烷酮，乙腈，丙酮，二氯甲烷和二氯乙垸中，在0。C和100。C之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是碳酸钾，氢化钠，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠和六甲基二硅氮化钾，以及酰化剂如酰氯。在方案7的步骤10中，使用本领域技术人员周知的方法如吡唑酰胺的水解，将得到的式XXV化合物转化成它们相应的式I-k的酰胺。典型地在质子溶剂如水，甲醇和乙醇或非质子溶剂如乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，A^V-二甲基甲酰胺，7V-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在O"C和80"C之间的温度，进行该反应。典型使用的碱是氨，氢氧化钾，氢氧化钠和氢氧化锂。基团R1上的一些取代基对于上述合成次序的反应条件可能不是惰性的，并且可能需要由本领域中已知的标准保护基团保护。例如，可以将氨基或羟基作为乙酰基或叔丁氧羰基衍生物保护。备选地，一些取代基可以在反应次序结束时由其它衍生。例如，可以合成式I化合物，以在基团R'上带有硝基-，乙氧基羰基，磺酸取代基，所述的取代基由标准程序最后转化成氨基-，垸基氨基-，二垸基氨基-，垸基磺酰基氨基取代基，或转化成羧基取代基。含有本发明化合物或其药用盐和治疗上惰性载体的药物是本发明的目的，它们的制备方法同样也是，该方法包括将一种或多种本发明的化合物和/或药用盐以及一种或多种其它治疗上有价值的物质(如果需要)与一种或多种治疗上惰性的载体制成盖仑制剂给药形式。根据本发明，本发明的化合物以及它们的药用盐用于控制或预防疾病。基于它们的Aurora酪氨酸激酶抑制和/或它们的抗增殖活性，所述化合物用于治疗疾病如人类或动物癌症并用于生产相应的药物。剂量取决于各种因素如给药方式、物种、年龄和/或个体健康状况。本发明的一个实施方案是药物组合物，其含有一种或多种根据式I的化合物以及药用赋形剂。本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物组合物，其用于治疗由Aurora家族酪氨酸激酶的不适当激活介导的疾病。本发明另一个实施方案是药物组合物，其含有一种或多种根据式I的化合物作为活性成分与药用辅剂一起，用于抑制肿瘤生长。本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物组合物，其用于治疗结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物组合物，其用于治疗急性-骨髓性白血病(AML，急性淋巴细胞性白血病(ALL)和胃肠基质瘤(GIST)。本发明另一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由Aurora家族酪氨酸激酶的不适当激活介导的疾病。本发明另一个实施方案是根据式I的化合物在制备抑制肿瘤生长的相应药物中的应用。本发明另一个实施方案是根据式I的化合物在制备相应药物中的应用，所述药物用于治疗结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。本发明另一个实施方案是根据式I的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗急性-骨髓性白血病(AML，急性淋巴细胞性白血病(ALL)和胃肠基质瘤(GIST)。本发明另一个实施方案是式I的化合物作为AuroraA酪氨酸激酶抑制剂的应用。本发明另一个实施方案是式I的化合物作为抗增殖剂的应用。本发明另一个实施方案是一种或多种式I的化合物在治疗癌症中的应用。根据本发明的化合物可以以它们的药用盐的形式存在。术语"药用盐"是指常规的酸加成盐，它们保持式I化合物的生物学功效和性能并且由适当的非毒性有机或无机酸形成。样品酸加成盐包括衍生于无机酸的那些和衍生于有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸，乙磺酸等。将药物化合物(即，药物)化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，该技术用于获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见例如Stahl，P.H.，andWermuth，G.，(编辑)，HandbookofPharmaceuticalSalts,VerlagHelveticaChimicaActa(VHCA)，Ztirich，(2002)，或Bastin，R丄,等，OrganicProc.Res.Dev.4(2000)427-435。式I化合物可以含有一个或几个手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。该外消旋物可以根据己知方法分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，由外消旋混合物形成非对映体盐，其可以通过结晶法分离，所述旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸。备选地，对映体的分离也可以通过使用可商购的手性HPLC-相上的色谱法实现(HPLC:高效液相色谱法)。药理学活性式I化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质。已发现，所述化合物显示作为Aurora激酶家族抑制剂的活性并且还显示抗增殖活性。因此，本发明的化合物用于治疗和/或预防己知Aurora家族、优选AuroraA激酶过表达的疾病，特别用于治疗和/或预防上述疾病。作为Aurora激酶家族抑制剂的本发明化合物的活性通过下列生物学测定证明对于AuroraA抑制剂的IC^测定测定原理AuroraA是参与纺锤体组装和染色体分离的丝氨酸苏氨酸激酶。该测定是典型的ELISA-类型测定，其中底物(GST-组蛋白H3)与测定平板偶联并且被该激酶磷酸化。磷酸化是通过小鼠抗磷酸肽mAb和HRP-标记的抗小鼠pAb来检测的。该测定被确认用于ICs。-测定。激酶活性通过酶联免疫吸附测定(ELISA)来测量将Maxisorp384-孔平板(Nunc)用重组融合蛋白包被，该重组融合蛋白包含与谷胱甘肽-S-转移酶的N-末端融合的组蛋白H3的残基1-15。然后将平板用在磷酸盐缓冲盐水中的1mg/mLI-block(Tropixcat#T2015-高度纯化形式的酪蛋白)溶液封闭。激酶反应在ELISA平板的孔中通过将适量的突变AuroraA激酶与测试化合物和30)iMATP组合来进行。反应缓冲液是补充有1pg/mLI-block的10X激酶缓冲液(CellSignalingcat#9802)。在40分钟后通过加入25mMEDTA终止反应。在洗涤后，通过加入抗-磷酸-组蛋白H3(Ser10)6G3mAb(CellSignalingcat#9706)和绵羊抗小鼠pAb-HRP(Amershamcat#NA931V)，接着用TMB(来自Kirkegaard&PerryLaboratories的3,3'，5,5'-四甲基联苯胺)比色显色来检测底物磷酸化。在读出吸光度后，使用非线性曲线拟合(XLfitsoftware(IDBusinessSolutionLtd.,Guilford,Surrey,UK))来计算ICso值。结果在表1中显示。结果表l实施例号IC50AuroraA激酶抑A-40.010A-50.022C-20.010E-30.01637<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>抗增殖活性本发明化合物作为抗增殖剂的活性通过下列生物学测定证明在HCT116细胞中的CellTiter-GloTM测定CellTiter-Glo发光细胞生存力测定(Promega)是测定培养物中存活细胞的数目的相似方法，该方法基于存在的ATP的定量，ATP表示了代谢活性细胞的存在。将HCT116细胞(人结肠癌，ATCC-No.CCl-247)培养在RPMI1640培养基中，其中含有GlutaMAXI(Invitrogen，Cat-No.61870-010)，2,5%胎牛血清(FCS，SigmaCat-No.F4135(FBS));100Units/ml青霉素/100ng/ml链霉素(=Pen/Strep，来自InvitrogenCat.No.15140)。对于该测定，将细胞在相同培养基中接种在384孔平板中，每孔1000个细胞。次日加入各种浓度的测试化合物，浓度从30pM至0.0015(10个浓度，1:3稀释)。在5天后，根据制造商的使用说明进行CdlTiter-Glo测定(CellTiter-GloLuminescentCellViabilityAssay,来自Promega)。简而言之将细胞-板平衡至室温约30分钟，然后加入CellTiter-GloTM试剂。将内容物小心混和15分钟诱导细胞裂解。在45分钟后在Victor2(扫描多孔分光光度计，Wallac)中测量发光信号。细节第l天-培养基RPMI1640，含GlutaMAXI(Invitrogen,Cat-Nr.61870)，5%FCS(SigmaCat,No,F4135),Pen/Strep(Invitrogen,CatNo.15140)。隱HCT116(ATCC隱No.CC1-247):384孔平板(Greiner781098，nClear-平板白色)，每孔60pl中1000个细胞-在接种后在37。C，5。/。C02下温育平板24h第2天温育(用化合物处理，IO个浓度)为了获得终浓度为最高浓度30pM，将3,5^lOmM化合物贮液直接加入163pi培养基。然后接着以下所述的稀释方法的步骤e)。为了获得次最高至最低浓度，根据本文以下所述方法(a-d)接着l:3的稀释步骤的一系列稀释a)对于次最高浓度，将10pll0mM化合物贮液加入到20pl二甲亚砜(DMSO)仲b)在该DMSO稀释行中稀释8x1:3(始终是10pl加至20plDMSO中)(在9孔中获得浓度为3333,3nM至0.51pM)c)稀释每个浓度1:47,6(3,5pl化合物稀释至163pl培养基中)d)将10^每个浓度加入细胞平板中的60pl培养基中获得每孔中DMSO的终浓度为0.3%并且获得10个化合物终浓度，范围为30|iM至0.0015iaM。-每个化合物进行一式三份测试。-在37。C，5。/。C02下温育120h(5天)分析-每孔加入30nlCellTiter-GloReagent(从购自Promega的CellTiter-GloTM缓冲液和CellTiter-GloTM底物(冻干)制备)，-室温下振荡15分钟-在室温下在不振荡下温育另外45分钟测量-Victor2扫描多孔分光光度计(Wallac)，Luminescence模式(0.5sec/读取，477nm)-使用非线性曲线拟合(XLfit软件(IDBusinessSolutionLtd.，Guilford,Surrey,UK))测定IC503拥到所有化合物显著抑制HCT116细胞生存力，这通过表2所示的化合物举例说明。结果表2<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>根据本发明的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物组合物的形式。药物组合物可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以例如以栓剂的形式通过直肠进行，或者例如以注射液的形式肠胃外进行。上述药物组合物可以通过用药用惰性的无机或有机载体加工本发明的化合物来获得。例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作这些用于片剂、包衣片剂、糖锭剂、和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体有，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。生产溶液和糖浆的适当载体有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的适当载体有，例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。此外，药物组合物可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲液，掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其它的在治疗上有价值的物质。药物组合物包含例如下列各项a)片剂制剂(湿法造粒):_項i成分！Mg/片1.式I化合物5251005002.乳糖无水DTG(直接压片级)125105301503Sta-Rx1500(预胶凝化的淀粉粉末)666304.微晶纤维素3030301505.硬脂酸镁1111合计167167167831制备方法1、混合第l、2、3和4项，并用纯水造粒。2、在50。C下干燥颗粒。3、让颗粒通过合适的研磨设备。4、加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压片。b)胶囊制剂:项巨成分mg/胶囊1.式I化合物5251005002.含水乳糖159123148---3.玉米淀粉253540704.滑石101510255.硬脂酸镁122合计200200300600制备方法-1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟;2、加入第4和5项并混合3分钟；3、填充到合适的胶囊中。C)微混悬剂1.在定制的管GL25中称量4.0g玻璃珠，4cm(珠粒填充管的一半)。2.加入50mg化合物，用spatulum分散并涡旋。3.加入2ml明胶溶液(珠粒重量明胶溶液=2:l)并涡旋。4.加盖并包裹在铝箔中避光。5.制备磨碎机的平衡重。6.在Retsch磨碎机中研磨4小时，20/s(对于一些物质，在30/s下可达24小时)。7.通过在400g下离心2分钟，在滤器支架上用两层滤器(IOO)Lim)从珠粒中提取混悬液，所述滤器与接收管偶联。8.将提取物转移到量筒中。9.用小体积(这里1ml步骤)重复洗涤直至达到终体积或提取物澄清。10.用明胶填充至终体积并均化。提供下述实施例有助于理解本发明，本发明的真正范围由后附权利要求阐明。应当理解的是，在不偏离本发明实质的情况下，可以对所述方法进行改进。实施例方法A:实施例A-l:2-异丙基-4-(5-甲基-l/7-吡唑-3-基氨基V7-(2-甲硫基-乙氧基)-2//-2,3-二氮杂萘-1-酮7-硝基-2,3-二氢-2,3-二氮杂萘-l,4-二酮于室温，将水合肼(26.6g，0.53mol)以一份加入到4-硝基邻苯二甲酸酐(100g，0.52mol)在乙酸(l.OL)中的搅拌混合物中。将混合物加热至120。C2小时，然后使其冷却至室温。将固体过滤，用水(250ml)洗涤，并且在真空下、于50。C干燥20小时，得到硝基-2,3-二氮杂萘酮(95g，88%收率)。Tr=0.85minm/z(ES+)(M+H^2086-硝基_4-溴-2//-2,3-二氮杂萘-1-酮和7-硝基-4-溴-2//-2，3-二氮杂萘-1-酮将7-硝基-2,3-二氢-2，3-二氮杂萘-l,4-二酮(95.0g，0.46mol)悬浮于二氯乙垸(l.OL)中，并且将五溴化磷(789.0g，1.83mol)分三份加入，将反应物加热至回流24小时。将反应物冷却至室温，并且倾倒到冰(2.5kg)上，将得到的沉淀物过滤，用水洗涤，得到粗制产物(160.0g)。将此粗制物质悬浮于乙酸(1.60L)中，且加热至125。C2小时。将反应物冷却至室温，倾倒到冰(1.5kg)上，并且将得到的沉淀物过滤。将固体用水洗涤，并且干燥，得到标题化合物(84g，68%收率，异构体的1:1混合物)，为黄色固体。7-硝基5h(權MHz，DMSO)，13.29(1H)，8.83(1H，d)，8.79(1H，dd)，8.61(1H，dd)，8.54(1H，d)，8.46(1H，d)，8.16(d)Tr=1.11min，m/z(ES+)(M+H)十269&2717-硝基-2-异丙基-4-溴-2//-2,3-二氮杂萘-1-酮将6-硝基-4-溴-27/-2,3-二氮杂萘-1-酮和7-硝基-4-溴-2仏2,3-二氮杂萘-l-酮(84g，0.31mol)的混合物溶解于DMF(400ml)中。向其中，加入作为DMF悬浮液(200ml)的NaH(60。/。，7.5g，0.31mol)。将混合物于室温搅拌30分钟，然后将2-溴-丙烷(7.7g，62mmol)作为在DMF(250ml)中的溶液以一份加入。将反应混合物搅拌24小时，由此LC-MS显示40%原料残留。向其中，加入NaH(3.75g，0.15mol)，并且将反应搅拌另外24小时。真空下除去DMF，并且将得到的粗制物质由连续柱色谱(洗脱92%庚垸，8%乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(38.8g，40%收率)，为淡黄色固体。3h(400MHz，DMSO)，8,88(1H，d)，8.87(1H，dd)，8.16(1H，d)，5.19(1H，m)，1.13(6H，d)。7-氨基-2-异丙基-4-溴-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮将7-硝基-2-异丙基-4-溴-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮(4.6g，0.015mol)溶解于乙醇和水的5:1混合物(150ml)中。向此溶液中，加入铁粉(2.14g，0.039mol)和浓盐酸(lml)，将混合物加热至80°C3小时。此时之后，将反应混合物冷却至室温，并且过滤通过硅藻土垫，将硅藻土用乙醇(100ml)洗涤，并且将溶液在真空下浓缩，得到标题化合物(4.2g，98%收率)，为白色固体。5h(楊MHz，DMSO)，7.56(1H，d)，7.28(1H，s)，7.13(1H，d)，6.47(2H，s)，5.24-5.09(1H，m)，1.23(6H，d)Tr=1.34minm/z(ES+)(M+H)+282，2847-羟基-2-异丙基-4-溴-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮将浓硫酸(17ml)慢慢地加入到7-氨基-2-异丙基-4-溴-2H-2,3-二氮杂萘画l-酮(4.6g，0.016mol)在乙酸(50ml)中的溶液中。将反应混合物冷却至0°C，并且滴加亚硝酸钠(1.52g，0.022mol)在水(10ml)中的溶液。将反应混合物于0"C搅拌另外20分钟，之后加入尿素(0.55g，0.009mol)和冷水(50ml)。然后，将反应混合物小心地加入到硫酸(28ml)在水(115ml)中的回流混合物中，将反应物在回流下搅拌另外IO分钟，之后使其冷却至室温。通过放置，观察到橙色沉淀物，将其通过过滤收集，并且用水洗涤，得到标题化合物(4.22g，93%收率)，为橙色粉末。5h(400MHz，DMSO)，11.18(1H，brs)，7.93(1H，d)，7.71(1H，d)，7.53(1H，dd)，5.34-5.26(1H，m)，1.42(6H，d)4-溴-2-异丙基-7-(2-甲硫基-乙氧基)-2//-2，3-二氮杂萘-1-酮向7-羟基-2-异丙基-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-l-酮(0.8g，0.0028mol)在DMF(8ml)中的溶液中，加入碳酸钾(2g，0.014mol)。5分钟后，加入2-氯乙基甲基硫醚(0.34g，0.0028mol)，并且将溶液加热至100°C24小时。此时之后，LC-MS指示原料完全消耗，并且将混合物冷却，在真空下浓縮，并且由快速柱色谱(洗脱70%庚垸，30%乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.3g，24%收率)，为白色固体。2-异丙基-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-7-(2-甲硫基-乙氧基)-2//-2,3-二氮杂萘-l-酮(A-l)在氮气下，将脱气甲苯(6ml)和乙醇(3ml)以一份加入到4-溴-2-异丙基_7_(2_甲硫基-乙氧基)_2//_2,3-二氮杂萘-1-酮(0.3g，0.8mmo1)，叔丁醇钠(0.112g，1.2mmo1),3-氨基-5-甲基吡唑(0.107g，1.2mmo1)，三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0.038g，0.042mmol)和2-(二叔丁基膦基)-联苯(0.025g，0.084mmol)的混合物中。在搅拌下，将反应混合物加热至IO(TC20小时，然后冷却至室温。加入二乙醚(10ml)，并且将沉淀的固体过滤，得到粗制产物，为灰色固体。快速柱色谱(洗脱95%乙酸乙酯，5%甲醇)提供标题化合物，为白色固体(0.070g，7%收率)。实施例A-l:2-异丙基-4-(5-甲基-l/f-吡唑-3-基氨基)-7-(2-甲硫基-乙氧基)-2//-2，3-二氮杂萘-1-酮。Sh(楊MHz，固SO)11.95-11.83(1H，m)，9.10(1H，s)，8.39(1H，d)，7.68(1H，d)，7.46(1H，dd)，6.33(1H，s)，5.29-5.20(1H，m)，4.33(2H，t)，2.91(2H，t)，2.24(3H，s)，2.18(3H，s)，1.32(6H，d)Tr=1.77min，m/z(ES+)(M+H)+374.26。实施例A-2:2-异丙基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2i7-2，3-二氮杂萘-l-酮。Sh(400MHz，固S0)9,18(1H，s)，8.36(1H，d)，7,68(1H，d)，7.47(1H，dd)，6.34(1H，s)，5.30-5,18(1H，m)，4.28(2H，t)，3.72(2H，t)，3.33(3H，s)，2.25(3H，s)，1.32(6H，d)Tr=1,12min，w/z(ES十)(M+H)+358.39。实施例A-3:3-[3-异丙基-l-(5-甲基-lF-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3,4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-基氧基]-丙烷-l-磺酸二甲基酰胺。5h(楊MHz，画SO)11.89(1H，brs)，9.10(1H,s)，8.39(1H，d)，7.68(1H，d)，7.47(1H，dd)，6.33(1H，s)，5.29-5.19(1H，m)，4.27(2H，t)，3.27-3.21(2H，m)，2.80(6H，s)，2.24(3H，s)，2.21-2.14(2H，m)，1.31(6H，d)Tr=1.23min，m/z(ES+)(M+H)+449.19。实施例A-4:2-异丙基-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-7-[3-(吗啉-4-磺酰基)-丙氧基]-2//-2,3-二氮杂萘-1-酮。5h(400MHz，DMSO)11.88(1H，brs)，9.10(1H，s),8.39(1H，d)，7.68(1H，d)，7.47(1H，dd)，6.33(1H，s)，5.30-5.18(1H，m)，4.27(2H，t)，3.66-3.62(4H，m)，3.31-3.25(2H，m)，2.24(3H，s)，2.22-2.15(2H，m)，1.32(6H，d)Tr=1.60min，m/z(ES+)(M+H)+491.22。实施例A-57-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-异丙基-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2//-2,3-二氮杂萘-1-酮。Sh(橋MHz，DMSO)8.41(1H，d)，7.67(1H，d)，7.45(1H，dd)，6.32(1H，s)，5.32-5.16(1H，m)，4.23(2H，t)，2.68(2H，t)，2.23(9H，s)，1.32(6H，d)Tr=1.38min，w/z(ES+)(M+H)+371.28。实施例A-62-异丙基-7-(2-甲亚磺酰基-乙氧基)-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-277-2,3-二氮杂萘-l-酮。向2-异丙基-4-(5-甲基-吡唑-3-基氨基)-7-(2-甲硫基-乙氧基)-2仏2，3-二氮杂萘-l-酮(0.077g，0.23mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中，成份地加入间氯过氧苯甲酸(0.040g，0.23mmo1)。将溶液于室温搅拌1小时。此时之后，LC-MS指示原料完全消耗，并且真空下除去溶剂。制备型薄层色谱(洗脱50%乙酸乙酯，50%乙醇)提供标题化合物(0.015g，14%收率)，为淡黄色固体。5h(400MHz，DMSO)11.93(1H，brs)，9.16(1H，brs)，8.42(1H，d)，7.72(1H，d)，7.50(1H，dd)，6.33(1H，s)，5.29-5.20(1H,m)，4.62-4.55(1H，m)，4.52-4.43(1H，m)，3.17-3.09(2H，m)，2.67(3H，s)，2.23(3H，s)，1.32(6H，d)Tr=1.02min，m/z(ES+)(M+H)+390.26。实施例A-7:2-异丙基-7-(2-甲磺酰基-乙氧基)-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2g-2,3-二氮杂萘-l-酮。向2-异丙基-4-(5-甲基-吡唑-3-基氨基)-7-(2-甲硫基-乙氧基)-2//-2,3-二氮杂萘-1-酮(0.077g，0.23mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中，成份地加入间氯过氧苯甲酸(0.080g，0.46mmo1)。将溶液于室温搅拌过夜。此时之后，LC-MS指示原料完全消耗，并且真空下除去溶剂。制备型薄层色谱(洗脱50%乙酸乙酯，50%乙醇)提供标题化合物(O.OlOg，9%收率)，为白色固体。S"400MHz，DMSO)11.90(1H，s)，9.12(1H，s)，8.42(1H，d)，7.72(1H，d)，7.53(1H，dd)，6.35(1H，s)，5.31-5.16(1H，m)，4.54(2H，t)，3.70(2H，t)，3.11(3H，s)，2.24(3H，s)，1.32(6H，d)Tr=1.59min，m/z(ES+)(M+H)+406.22。方法B:实施例B-l:2-异丙基-7-「甲基-(2-甲硫基-乙基)-氨基1-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基V2/Z-2,3-二氮杂萘-l-酮(l-溴-3-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基)-氨基甲酸叔丁酯将7-氨基-2-异丙基-4-溴-2//-2,3-二氮杂萘-1-酮(1.88g，6.7mmol)溶解于DMF(20ml)。向其中，加入作为在DMF(5ml)中的悬浮液的NaH(60%，0.8g，20.1mmo1)。将混合物于室温搅拌30分钟，然后将Boc20(4.36g，20.1mmol)作为在DMF(5ml)中的溶液以一份加入，并且将反应混合物加热至7(TC3小时。此时之后，将反应混合物冷却至室温，并且谨慎地加入水(20ml)，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取混合物，将有机层合并，干燥(MgS04)，过滤，并且在真空下浓缩。将剩余物溶解于THF/乙醇的l:l混合物(10ml)中，并且将NaOH水溶液(50重量％的溶液，10ml)以一份加入，将反应混合物强力搅拌30分钟。此时之后，将混合物在水(20ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。将有机层干燥(MgS04)，过滤，并且浓缩，得到标题化合物(2.2g，88%收率)，为淡褐色固体。Sh(400MHz，画SO)，8.32(1H，d)，8.19(1H，s)，7.88(1H，d)，7.41(1H，s)，5.46-5.31(1H，m)，1.52(9H，s)，1.41(6H，d)Tr=1.73min，m/z(ES+)(M+H)十382.22。4-溴-2-异丙基-7-甲基氨基-2//-2,3-二氮杂萘-1-酮将(l-溴-3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.2g，5.7mmol)溶解于THF(10ml)中。向其中，加入作为在THF(5ml)中的悬浮液的NaH(60%，0.34g，8.6mmo1)。将混合物于室温搅拌30分钟，然后将甲基碘(1.4ml，23.0mmol)作为在THF(5ml)中的溶液以一份加入，并且将反应混合物于室温搅拌3小时。此时之后，将反应混合物冷却至室温，并且谨慎地加入水(20ml)，将混合物用乙酸乙酯(3x50ml)萃取，将有机层合并，干燥(MgS04)，过滤，并且在真空下浓缩。将剩余物溶解于20%TFA/DCM溶液(10ml)中，并且将反应混合物于室温搅拌2小时。此时之后，将反应混合物在真空下浓縮，提供褐色油状物。加入庚垸(20ml)，并且将混合物在真空下浓縮。将乙醚(10ml)加入到剩余物中，并且将得到的沉淀物过滤，真空下干燥，提供标题化合物(1.14g，68%收率)，为淡褐色固体。Tr:1.50min，m/z(ES+)(M+H)+296.16。4-溴-2-异丙基-7-[甲基-(2-甲硫基-乙基)-氨基]-2/f-2，3-二氮杂萘-l-酮将4-溴-2-异丙基-7-甲基氨基-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮(0.095g，0.32mmol)溶解于DMF(5ml)中。向其中，加入作为在DMF(2ml)中的悬浮液的NaH(60。/。，0.015g，0.38mmo1)。将混合物于室温搅拌30分钟，然后将氯乙基甲基硫醚(0.042g，0.38mmol)作为在DMF(lml)中的溶液以一份加入，并且将反应混合物加热至70°C24小时。此时之后，将反应混合物冷却至室温，并且谨慎地加入水(10ml)，将混合物用乙酸乙酯(3x10ml)萃取，将有机层合并，干燥(MgS04)，过滤，并且在真空下浓縮。快速柱色谱(洗B免70%己烷，30%乙酸乙酯)得到标题化合物(0.021g，18%收率)，为白色固体。5h(400MHz，CDC13)，7.73(1H，d)，7.48(1H，d)，7.13(1H，d)，5.41-5.29(1H，m)，3,71(2H，t)，3.18(3H，s)，3.15(3H，s)，2.73(2H，t)，1.41(6H，d)。然后，将此物质用于如在方法A中所述的Buchwald反应中，得到相应的2-异丙基-7-[甲基-(2-甲硫基-乙基)-氨基]-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮(B-l)。实施例B-l:2-异丙基-7-[甲基-(2-甲硫基-乙基)-氨基]-4-(5-甲基-111-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮5h(400MHz，DMSO)，9.11(1H，s)，8.19(1H，d)，7.35(1H，d)，7.28(1H，dd)，6.34(1H，s)，5.29-5.19(1H，m)，3.71(2H，t)，3.09(3H，s)，2.69(2H，t)，2.25(3H，s)，2.14(3H，s)，1.31(6H，d)Tr=1.80min，m/z(ES+)(M+H)+387.26。实施例B-2:2-异丙基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-4-(5-甲基-111-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮5"400MHz，DMSO)，11.83(1H，s)，8.87(1H，s)，8.21(1H，d)，7.34(1H，d)，7.25(1H，d)，6.34(1H，s)，5.30-5.18(1H，m)，3.66(2H，t)，3.53(2H，t)，3.25(3H，s)，3.06(3H，s)，2.23(3H，s)，1.30(6H，d)Tr=1.69min，m/z(ES+)(M+H)十371.32。实施例B-3:7-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨萄-2-异丙基-4-(5-甲基—1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-l-酮5h(400MHz，DMSO)，11.83(1H，brs)，8.90(1H，brs)，8.21(1H，d)，7.33(1H，d)，7.22(1H，d)，6.33(1H，brs)，5.29-5.17(1H，m)，3.61-3.52(2H，m)，3,05(3H，t)，2.41(2H，t)，2.23(3H，s)，2.20(6H，s)，1.30(6H，d)Tr=1.01min，m/z(ES+)(M+H)+384.22。方法C:实施例C-l:2-异丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-7-(2-甲硫基-乙硫基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮7-巯基-2-异丙基-4-溴-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮将浓硫酸(5ml)滴加到7-氨基-2-异丙基-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-l-酮(1.5g，5.3mmol)在乙酸(15ml)中的溶液中，并且将溶液冷却至0。C。滴加亚硝酸钠(0.5g，7.4mmol)在水(2.5ml)中的溶液，并且将反应混合物于0。C搅拌20分钟，此时之后，将尿素(0:17g，2.8mmol)以一份加入。然后，将反应混合物滴加到乙基黄原酸钾(6g，37.7mmol)在水(7.5ml)中的溶液中，并且将混合物加热至80。C30分钟。此时之后，将反应混合物冷却至室温，并且加入DCM(100ml)。将有机层分离，干燥(MgS04)，过滤，并且在真空下浓縮。将剩余物放入在THF(10ml)中，将NaOH(4.95g，0.12mmol)以一份加入，并且将混合物加热至回流24小时。然后将混合物冷却至室温，并且将悬浮液用浓HCl酸化至pH2。加入DCM(100ml)，将有机层分离，并且相继用HC1(1M，20ml)和水(20ml)洗涤。将有机层用NaOH(1M，200ml)萃取，将水层分离，并且用浓HCl酸化至pHl。将混合物用DCM(2x50ml)萃取，将有机层合并，干燥(MgS04)，过滤，并且在真空下浓缩，得到标题化合物(0.77g，48%收率)，为淡褐色固体，其在没有进一步纯化的情况下直接采用。4-溴-2-异丙基-7-(2-甲硫基-乙硫基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮向粗制7-巯基-2-异丙基-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-l-酮(0.40g，1.3mmo1)在DMF(8ml)中的溶液中，成份地加入NaH(60。/。，0.064g，1.6mmo1)。在搅拌5分钟后，滴加氯乙基甲基硫醚(0.17g，1.6mmo1)。将混合物加热至60。C2小时，此时之后，将混合物在真空下浓縮，并且将剩余物进行快速柱色谱(洗脱卯％庚烷，10%乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.44g，54%收率)，为白色固体。5H(400MHz.DMSO)，8.03(1H，d)，7.92(1H，d)，7.81(1H，d)，5.26-5.15(m，m)，3-41(2H，t)，2.78(2H，t)，2.15(3H，s)，1.36(6H，d)。然后，将此物质用于如在方法A中所述的Buchwald反应中，得到相应的2-异丙基-4-(5-甲基-11^吡唑-3-基氨基)-7-(2-甲硫基-乙硫基)-21^2,3-二氮杂萘-l-酮(C-l)。实施例C-l:2-异丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-7-(2-甲硫基-乙硫基)-2H-2，3-二氮杂萘-l-酮Tr=1.33min，m/z(ES+)(M+H)十390.23。实施例C-22-异丙基-7-(2-甲磺酰基-乙磺酰基)-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-l-酮将过硫酸氢钾制剂(0.12g，0.0711111101)以一份加入到2-异丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-7-(2-甲硫基-乙硫基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮(0.013g，0.03mmol)在二噁垸/水的4:1混合物(1.2ml)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物用水(5ml)稀释，并且将溶液用乙酸乙酯(3x75ml)萃取，将有机层合并，干燥(MgS04)，过滤，并且在真空下浓縮，得到标题化合物(0.008g，57%收率)，为白色固体。Sh(400MHz，DMS0)9.69(1H，brs)，8.75(1H，d)，8.71(1H，d)，8.47(1H，dd)，6.40(1H，s)，5.31-5.22(1H，m)，3.95-3.89(2H，m)，3.48-3.42(2H，m)，3.06(3H，s)，2.29(3H，s)，1.36(6H，d)Tr=1.61min，m/z(ES+)(M+H)+454.10。方法D:实施例D-l:7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-异丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮(l-溴-3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基)-氨基甲酸叔丁酯将7-氨基-2-异丙基-4-溴-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮(1.88g，6.7mmol)溶解于DMF(20ml)中。向其中，加入港为在DMF(5ml)中的悬浮液的NaH(60%，0.8g，2(Ummo1)。将混合U于室温搅拌30分钟，然后将Boc20(4.36g，20.1mmol)作为在DMF(5ml)中的溶液以一份加入，并且将反应混合物加热至70。C3小时。此时之后，将反应混合物冷却至室温，并且谨慎地加入水(20ml)，将混合物用乙酸乙酯(3x50ml)萃取，将有机层合并，干燥(MgS04)，过滤，并且在真空下浓縮。将剩余物溶解于THF/乙醇的1:l混合物(10ml)中，并且将NaOH水溶液(50重量％的溶液，10ml)以一份加入，将反应混合物强力搅拌30分钟。此时之后，将混合物在水(20ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。将有机层干燥(MgS04)，过滤，并且浓縮，得到标题化合物(2.2g，88%收率)，为淡褐色固体。SH(400MHz，固SO)，8.32(1H，d)，8.19(1H，s)，7.88(1H，d)，7.41(1H，s)，5.46-5.31(1H，m)，1.52(9H，s)，1.41(6H，d)Tr=1.73min，m/z(ES+)(M+H)+382,22.7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-异丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮将(l-溴-3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.75g，1.96mmol)溶解于DMF(10ml)中。向其中，加入作为在DMF(5ml)中的悬浮液的NaH(60%，0.2g，4.9mmo1)。将混合物于室温搅拌30分钟，然后将l-溴-2-甲氧基乙烷(0.4g，2.9mmol)作为在DMF(5ml)中的溶液以一份加入，并且将反应混合物于室温搅拌3小时。此时之后，将反应混合物冷却至室温，并且谨慎地加入水(20ml)，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取混合物，将有机层合并，干燥(MgS04)，过滤，在真空下浓縮，并且将剩余物进行快速柱色谱(洗脱60%庚烷，40%乙酸乙酯)，提供(1-溴-3-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基)-(2-二甲基氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.2g，23%收率)，为白色固体。然后，将此物质用于如在方法A中所述的Buchwald反应中，得到相应的2-异丙基-7-[甲基-(2-甲硫基-乙基)-氨基]-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮。将剩余物溶解于20%17^￡>€1^溶、爽51111)中-并旦将反应混合物于室温搅拌2小时。此时之后，将反应混合物在真空下浓缩，提供褐色油状物。加入庚烷(2ml)，并且将混合物在真空下浓缩。将乙醚(lml)加入到剩余物中，并且将得到的沉淀物过滤，在真空下干燥，提供标题化合物(0扁g，6%收率)，为淡黄色固体。实施例D-l:7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-异丙基-4-(5-甲基-11-吡挫-3-基氨基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮5h(400MHz，DMSO)，9.41(1H，brs)，8.95(1H，s)，8.18(1H，d)，7.35(1H，d)，7.14(1H，dd)，6.33(1H，s)，5.29-5.17(1H，m)，3.60-3.53(2H，m)，3.33-3.26(2H，m)，2.88-2.84(6H，m)，2.24(3H，s)，1.31(6H，d)Tr=1.50min，m/z(ES+)(M+H)十370.38。方法E:实施例E-l:7-环丙基甲氧基甲基-2-异丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基V2H-2,3-二氮杂萘-l-酮1,4-二氧代-1,2，3,4-四氢-2,3-二氮杂萘-6-羧酸于室温将水合肼(26g，0.52mol)以一份加入到1,2,4-苯三羧酸酐(100g，0.52mol)在乙酸(l.OL)中的搅拌混合物中。将混合物加热至120°C2小时，然后使其冷却至室温。将固体过滤，用水(250ml)洗涤，并且真空下、于50。C干燥20小时，得到标题化合物(91g，85%收率)。l-溴-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸将1,4-二氧代-1，2,3，4-四氢-2,3-二氮杂萘-6-羧酸(91.0g，0.44mol)悬浮于二氯乙垸(l.OL)中，并且将五溴化磷(761.0g，1.77mol)分三份加入，然后将反应物加热至回流24小时。将反应物冷却至室温，并且倾倒到冰(2.5kg)上，将得到的沉淀物过滤，用水洗涤，得到粗制产物(130.0g)。将此粗制物质悬浮于乙酸(1.6L)中，并且加热至125。C2小时。将反应物冷却至室温，倾倒到冰(1.5kg)上，并且将得到的沉淀物过滤。将固体用水洗涤，并且干燥，得到标题化合物(85g，73%收率)，为黄色固体.1>=0.94min，m/z(ES+)(M+H)十310&312l-溴-4-氧代-3，4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-羧酸乙酯将浓硫酸(40ml)加入到l-溴-4-氧代-3，4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-羧酸(85g，0.32mol)在乙醇(500ml)中的搅拌溶液中，并且将混合物加热至回流48小时。此时之后，将反应混合物冷却，并且将得到的沉淀物过滤。将沉淀物在乙酸乙酯(1L)和饱和NaHCO3(500ml)之间分配，将有机层分离，并且用水(500ml)洗涤，之后干燥(MgS04)，过滤，并且在真空下浓縮，得到标题化合物(30g，31%收率)，为白色固体。T「1.23min，m/z(ES+)(M+H)十297&299l-溴-3-异丙基-4-氧代—3，4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-羧酸乙酯将l-溴-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸乙酯(6g，0.02mol)溶解于DMF(60ml)中。向其中，加入作为DMF悬浮液(5ml)的NaH(60%，0.97g，0.024mol)。将混合物于室温搅拌30分钟，然后将2-溴-丙醇(3.7g，0.03mol)作为在DMF(5ml)中的溶液以一份加入。将反应混合物搅拌48小时，由此LC-MS显示原料完全消耗。真空下除去DMF，并且将得到剩余物在DCM(100ml)和水(100ml)之间分配，将有机层干燥(MgS04)，过滤，并且在真空下浓縮。将得到的黄色油状物从甲醇中重结晶，得到标题化合物(2,3g，34%收率)，为白色固体。Tr=1.75min，m/z(ES+)(M+H)+339&3414-溴-7-羟甲基-2-异丙基-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮将l-溴-3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-羧酸乙酯(2.3g，6.8mmol)悬浮于THF(50ml)，并且冷却至0。C。向悬浮液中，滴加LiBH4(5.1ml的在THF中的2M溶液，10.2mmol)，将悬浮液温热至室温，并且搅拌24小时。此时之后，LC-MS显示50%的原料保留。向其中，加入LiBH4(1.7ml的在THF中的2M溶液，3.4mmo1),并且将反应混合物搅拌另外3小时。将反应物冷却至O'C，加入饱和NH4C1(40ml)，然后将反应混合物在水(50ml)禾卩DCM(150ml)之间分配。将有机层分离，干燥(MgS04)，过滤，并且在真空下浓縮。然后，将得到的剩余物由快速柱色谱(洗脱50%甲苯，30%乙酸乙酯，20。/。DCM)纯化，得到标题化合物(0.9g，43%收率)，为白色固体。5"400MHz，DMSO)，8.28(1H，s)，7.96(1H，d)，7,88(1H，d)，5.64(1H，t)，5.31-5.18(1H，m)，4.78(2H，d)，1.35(6H，d)Tr=1.31min，m/z(ES+)(M+H)+297&2994-溴-7-溴甲基-2-异丙基-2H-2，3-二氮杂萘-l-酮将4-溴-7-羟甲基-2-异丙基-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮(0.74g，2.5mmo1)在乙腈(5ml)中的溶液滴加到三甲代甲硅烷基溴(TMSBr)(0.9g，6.3mmo1)和LiBr(0.41g，5mmol)在乙腈(15ml)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物加热至8(TC24小时，此时之后，将反应混合物冷却至室温，并且真空下除去溶剂。将得到的剩余物由快速柱色谱(洗脱85%庚烷，15%乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.4g，44%收率)，为白色固体。5h(250MHz，DMSO)，8.37(1H，s)，8.03(1H，d)，7.94(1H，d)，5.26-5.09(1H，m)，4.93(2H，s)，1.35(6H，d)。4-溴-7-环丙基甲氧基甲基-2-异丙基-2H-2，3-二氮杂萘-l-酮将环丙基甲醇(0.05ml，0.67mmol)溶解于THF(1ml)。向其中，以单份加入NaH(60%，0.028g,0.72mmo1)。将混合物于室温搅拌5分钟，然后将在THF(lml)中的4-溴-7-溴甲基-2-异丙基-2H-2，3-二氮杂萘-l-酮(0.2g，0.56mmol)以一份加入，并且将反应混合物搅拌1小时。由此LC-MS指示原料完全消耗，真空下除去溶剂，并且将剩余物由快速柱色谱(洗脱:80%庚烷，20%乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.17g，87%收率)，为淡黄色油状物。Tr=1.80min，m/z(ES+)(M+H)+351&353然后，将此物质用于如在方法A中所述的Buchwald反应中，得到相应的7-环丙基甲氧基甲基-2-异丙基-4-(5-甲基-111-吡唑-3-基氨基)-2:^2，3-二氮杂萘-l-酮(E-l)。实施例E-l:7-环丙基甲氧基甲基-2-异丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-l-酮5h(400MHz，固SO)，11.92(1H，brs)，9.15(1H，s)，8.42(1H，d)，8.24(1H，s)，7.80(1H，d)，6.36(1H，s)，5.29-5.21(1H，m)，4.68(2H，s)，2.25(2H，s)，1.32(6H，d)，1.12-1.03(1H，m)，0.53-0.47(2H，m)Tr=1.80min，m/z(ES+)(M+H)+368.35。实施例E-22-异丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-7-(吡啶-3-基甲氧基甲基)-2H-2，3-二氮杂萘-l-酮5h(400MHz，DMSO)，11.92(1H，s)，9.17(1H，s)，8.55-8.53(1H，m)，8.45(1H，d)，8.31-8.29(1H，m)，7.89-7.81(2H，m)，7.52(1H，d)，7.34-7.30(1H，m)，6.37(1H，s)，5.29-5.21(1H，m)，4.83(2H，s)，4.68(2H，s)，2.25(3H，s)，1.32(6H，d)Tr=1.55min，m/z(ES+)(M+H)+405.31。实施例E-3:2-异丙基-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基甲基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮5h(400MHz，DMSO)，9.19(1H，brs)，8.42(1H，d)，8.23(1H，s)，7.82(1H，d)，6.34(1H，s)，5.30-5.21(1H，m)，4.69(1H，s)，3.61(2H，t)，3,58-3,54(4H，m)，2.54(2H，t)，2.44-2.39(4H，m)，2.24(3H，s)，1.32(6H，s)Tr=1.52min，m/z(ES+)(M+H)+427.38。方法F:实施例F小2-异丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基V7-甲硫基甲基-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮4-溴-2-异丙基-7-甲硫基甲基-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮将甲硫醇钠(0.23g，3.33mmol)溶解于THF(lml),并且滴加到4-溴-7-溴甲基-2-异丙基-2H-2，3-二氮杂萘-l-酮(0.4g，l.llmmol)在THF(10ml)中的溶液中。将混合物于室温搅拌3小时，由此LC-MS指示原料完全消耗。将反应混合物用水(20ml)稀释，并且用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层分离，干燥(MgS04)，过滤，并且在真空下浓缩。将剩余物进行快速柱色谱(洗脱80%庚烷，20%乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.29g，79%收率)，为白色固体。然后，将此物质用于如在方法A中所述的Buchwald反应中，得到相应的2-异丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-7-甲硫基甲基-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮(F-l)。实施例F-l:2-异丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-7-甲硫基甲基-211-2,3-二氮杂萘-1-酮5"400MHz，DMSO)，9.15(1H，s)，8.41(1H，d)，8.20(1H，d)，7.82(1H，d)，6.36(1H，s),5.31-5.19(1H，m)，3.90(2H，s)，2.24(3H，s)，1.95-1.93(3H，m)，1.32(6H，d)Tr=1.75min，m/z(ES+)(M+H)+344.29。实施例F-2:2-异丙基-7-甲磺酰基甲基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮将过硫酸氢钾制剂(0.43g，0.7mmol)以一份加入到2-异丙基-4-(5-甲基—lH-吡唑-3-基氨基)-7-甲硫基甲基-2H-2，3-二氮杂萘-l-酮(0.06g，0.17mmol)在二噁烷/水的4:1混合物(1.2ml)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物用水(5ml)稀释，并且将溶液用乙酸乙酯(3x75ml)萃取，将有机层合并，干燥(MgS04)，过滤，并且在真空下浓縮，得到标题化合物(0.013g，20%收率)，为白色固体。5h(400MHz，DMS0)9.23(1H，s)，8.48(1H，d)，8.38(1H，d)，7,89(1H，dd)，6.36(1H，s)，5.33-5.20(1H，m)，4.77(2H，s)，2.96(3H，s)，2.25(3H，s)，1.33(6H，d)Tr=1.58min，m/z(ES+)(M+H)+376.24。方法G:实施例G-h^「3-异丙基-1-〖5-甲基-1&吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3,4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-基l-2-甲氧基-N-甲基-乙酰胺N-(l-溴-3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-基)-2-甲氧基-N-甲基-乙酰胺将4-溴-2-异丙基-7-甲基氨基-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮(0.5g，1.69mmol)溶解于DMF(5ml)中。向其中，加入作为在DMF(2ml)中的悬浮液的NaH(60%，0.19g，5.1mmo1)。将混合物于室温搅拌30分钟，然后滴加甲氧基乙酰氯(0.27g，2.5mmo1)，并且将反应混合物于室温搅拌24小时。此时之后，谨慎地加入水(10ml)，将混合物用乙酸乙酯(3xl0ml)萃取，将有机层合并，干燥(MgS04)，过滤，并且在真空下浓缩。快速柱色谱(洗脱50%己烷，50%乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.47g，76%收率)，为白色固体。然后，将此物质用于如在方法A中所述的Buchwald反应中，得到相应的2-异丙基-7-甲基氨基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-l-酮。将2-异丙基-7-甲基氨基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮(0.4g，1.3mmol)溶解于DMF(5ml)中。向其中，加入作为在DMF(2ml)中的悬浮液的NaH(60%，O.lg，2.6mmol)。将混合物于室温搅拌5分钟，然后滴加甲氧基乙酰氯(0.28g，2.6mmo1)，并且将反应混合物于室温搅拌2小时。此时之后，谨慎地加入水(10ml)，将混合物用乙酸乙酯(3xlOml)萃取，将有机层合并，干燥(MgS04)，过滤，并且在真空下浓縮。将剩余物溶解于THF(5ml)，并且在固体氢氧化钠(100mg)存在下加热至6(TC2小时。此时之后将混合物在真空下浓縮，并且进行快速柱色谱(洗脱95%乙酸乙酯，5%甲醇)，得到^[3-异丙基-1-(5-甲基-1^吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3,4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-2-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(0.06g，12%收率)，为白色固体。实施例G-l:^43-异丙基-1-(5-甲基-111-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-^-二氮杂萘-6-基]-2-甲氧基-N-甲基-乙酰胺5h(400MHz，DMSO)，9,25(1H，s)，8.48(1H，d)，8.17(1H，d)，7.89(1H，dd)，6.35(1H，s)，5.32-5.17(1H，m)，4.05-3.92(2H，m)，3.28(3H，s)，3.22(3H，s)，2.25(3H，s)，1.32(6H，d)Tr=1.56min，m/z(ES+)(M+H)+385.29。实施例G-2:N-[3-(3,5-二氟-苄基)-l-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3,4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-萄-2-甲氧基-N-甲基-乙酰胺5"400MHz，DMSO)，9.32(1H，brs)，8.49(1H，d)，8.20(1H，d)，7.92(1H，dd)，7.22-7.02(3H，m)，6.06(1H，brs)，5.26(2H，s)，4.01(2H，brs)，3.29(3H，s)，3.22(3H，s)，2.17(1H，s)Tr=1,80min，m/z(ES+)(M+H)十468.95。实施例G-3:^[3-异丙基-1-(5-甲基-111-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3,4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-基]-^甲基-2-苯氧基-乙酰胺5"楊MHz，DMSO)，9.41(1H，s)，8.50(1H，d)，8.26(1H，s)，7.99(1H，d)，7.31-7.13(4H，m)，7.10-7,05(1H，m)，6,91(1H，t)，6.87-6.78(2H，m)，6.08(1H，s)，5.28(2H，s)，4.78(2H，brs),2.19(3H，s)Tr=2.07min，m/z(ES+)(M+H)十530.97。方法H:实施例H-l:4-「3-异丙基-l-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3,4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-基氨基l-丁酸4-溴-2-异丙基-7-(2-氧代-卩比咯垸-l-基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮向7-氨基-2-异丙基-4-溴-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮(0.5g，1.8mmol)在DMF(8ml)中的溶液中，加入三乙胺(0.28ml，1.98mmo1)。5分钟后，加入4-氯丁酰氯(0.22ml，2.0mmo1)，并且将溶液于室温搅拌2小时。此时之后，LC-MS指示原料完全消耗，将混合物用DCM(30ml)稀释，并且用盐酸(1M，20ml)洗涤。将有机层分离，干燥(MgS04)，并且在真空下浓縮。将剩余物进行快速柱色谱(洗脱60%庚烷，40%乙酸乙酯)，得到N-(l-溴-3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-基)-4-氯-丁酰胺(0.46g，67%收率)，为白色固体。将此物质溶解于DMF(5ml)中。向其中，加入作为在DMF(2ml)中的悬浮液的NaH(60。/。，0.05g，1.3mmo1)。将混合物于室温搅拌2小时。此时之后-谨慎地加入水(10ml)，将混合物用乙酸乙酯(3xlOml)萃取，并i将有机层合并，干燥(MgS04)，过滤，并且在真空下浓縮。将剩余物进行快速柱色谱(洗脱60%庚烷，40%乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.15§，36%收率)，为淡黄色固体。然后，将此物质用于如在方法A中所述的Buchwald反应中，得到相应的4-[3-异丙基-l-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-基氨基]-丁酸(H-l)实施例H-l:4-[3-异丙基-l-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3,4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-基氨基]-丁酸。Sh(400MHz，DMSO)8,10(1H，s)，7.08(1H，d)，7.02-6.83(2H，m)，6.16(1H，s)，5.27-5.01(1H，m)，3.02(2H，d)，2.08(3H，s)，1.99(2H，t)，1.78-1.54(2H，m)，U9(6H，d)Tr=1.60min，m/z(ES+)(M+H)十385.43。权利要求1.式I化合物，其中R1是R4-X-或R5-X-亚烷基-；R4是烷基，其中所述的烷基被以下基团取代1至3次羟基，烷氧基，羧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷基氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，烷基磺酰基氨基，苯氧基或杂环基磺酰基；R5是烷基，环烷基-T-，杂环基-T-，芳基-T-，或杂芳基-T-；X是-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)NR-，-NR-，-O-或-S-；T是单键或亚烷基；R2是烷基，或芳基烷基，其中所述芳基被卤素取代1至3次；R3是氢，烷基或环烷基R是氢或烷基；及其所有药用盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是烷基，其中所述的烷基被以下基团取代1或2次垸氧基，羧基，二垸基氨基，垸硫基，烷基亚磺酰基，垸基磺酰基，二垸基氨磺酰基，苯氧基或杂环RXR3是垸基，环烷基-T-杂环基-T-杂芳基-T-是-S(0)2-，-C(O)NR-，-NR-，陽O画或-S陽；并且3.根据权利要求1至4中任何一项所述的化合物，其中R是焼基。4.根据权利要求1至4中任何一项所述的化合物，其中R2是芳基垸基，其中所述芳基被卤素取代1至3次。5.根据权利要求l所述的化合物，其选自2-异丙基-4-(5-甲基-1&吡唑-3-基氨基)-7-(2-甲硫基-乙氧基)-2^2,3-二氮杂萘-l-酮；2-异丙基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-4-(5-甲基-111-吡唑-3-基氨基)-211-2,3-二氮杂萘-l-酮；2-异丙基-7-(2-甲磺酰基-乙氧基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-l-酮；2-异丙基-7-[甲基-(2-甲硫基-乙基)-氨基]-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-m-2，3-二氮杂萘-l-酮；4-(4-溴-5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-异丙基-7-(2-甲硫基-乙氧基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮；2-异丙基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮；4-(4-溴—5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基卜2-异丙基-7《2-甲亚磺薪基-乙氧基)-2H-2，3-二氮杂萘-l-酮；2-异丙基-7画(2-甲亚磺酰基-乙氧基)誦4-(5画甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-111-吡唑-3-基氨基)-7-(2-甲硫基-乙硫基)-2^2,3-二氮杂萘-l-酮;7陽[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-异丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮；3-[3-异丙基-l-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-基氧基]-丙烷-1-磺酸二甲基酰胺；2-异丙基—4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-7-[3-(吗啉-4-磺酰基)-丙氧基]-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮；2-异丙基-7-(2-甲磺酰基-乙磺酰基)-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-l-酮；7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-异丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-l-酮；7-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-异丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮；4-[3-异丙基-l-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3,4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-基氨基]-丁酸；N陽[3-异丙基-l-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3,4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-蜀-2-甲氧基-N-甲基-乙酰胺；N-[3-(3,5-二氟-苄基)-l-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3,4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-基]-2-甲氧基-N-甲基-乙酰胺；禾口N-[3-异丙基-l-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2,3-二氮杂萘-6-基]-N—甲基_2_苯氧基_乙酰胺；7-环丙基甲氧基甲基-2-异丙基-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2//-2,3-二氮杂萘-l-酮；2-异丙基-4-(5-甲基吡唑-3-基氨基)-7隱(吡啶-3-基甲氧基甲基)-2//-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-7-(2-吗琳l基-乙氧基曱基)-2H-2,3-二氮杂萘-l-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-7-甲硫基甲基-2//-2,3-二氮杂萘-l-酮；和2-异丙基-7-甲磺酰基甲基-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2//-2,3-二氮杂萘-l-酮。6.—种制备式I化合物的方法，其中(a)式XXVII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中RS具有在以上权利要求1中给出的含义，得到相应的式I化合物；(b)从反应混合物中分离所述的式I化合物，并且(d)如果需要，转化成药用盐。7.—种药物组合物，其含有一种或多种根据权利要求1至6中任何一项所述的化合物以及药用赋形剂。8.—种用于抑制肿瘤生长的药物组合物，其含有一种或多种根据权利要求1至6中任何一项所述的化合物。9.根据权利要求1至6中任何一项所述的化合物在制备抑制肿瘤生长的相应药物中的应用。10.根据权利要求1至6中任何一项所述的一种或多种化合物用于治疗癌症的应用。全文摘要本发明的目的是式(I)的化合物，它们的药用盐，对映体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。文档编号A61K31/495GK101410391SQ200780008450公开日2009年4月15日申请日期2007年3月16日优先权日2006年3月20日发明者伯恩哈德·戈勒,史蒂夫·考特尼,吉·乔治,安雅·利姆戈,弗雷德里克·布鲁克菲尔德,彼德拉·吕格尔,爱德华·博伊德,迈克·普赖姆,马蒂亚斯·吕特申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司