专利名称：：治疗多发性硬化症的克拉屈滨方案的制作方法
技术领域：
：本发明涉及釆用多剂量的克拉屈滨(cladribine)与(3干扰素联用治疗至少一种常规疗法难治的多发性硬化症(MS)病人。
背景技术：
：多发性硬化症(MS)是大多数人已知的人类中枢神经系统慢性炎症脱髓鞘疾病。此病通常发生于20—40年龄。患病的女性常为男性的约两倍。随着患病时间的推移，MS可导致累积各种神经性残疾。MS病人的临床残疾推测是由于反复的炎症损伤和随后丧失髓鞘与轴突而导致神经组织萎縮。MS的身体症状(复发与残疾进程)表现多样，有中枢神经系统(CNS)炎症、脑萎缩和认知能力损失。出现的症状包括局部感觉缺失、局部神经衰弱、视觉出现问题、失去平衡感和疲劳。可发生性功能损伤和括约肌功能失调。大约一半MS病人可能经历认知能力损失或抑郁症。现认为MS是一种多时象疾病，恶化之间存在临床静止(缓解)期。缓解的时间长度不同，可持续几年，但永久性病人少见。此病可分为四种病程复发-缓解型多发硬化症(RRMS)，原发进行型多发硬化症(PPMS，原发进行型多发硬化症(PPMS)和进行性复发型多发硬化症。80%以上的MS病人最初出现的R賜S病程伴有临床神经症状恶化，随后可完全或不完全恢复(Lublin和Reingold，Neurology,1996,46:907-911)。R脂S期间，由于复发后不完全恢复导致了残疾累积。此病发生后10年，一半RRMS病人转变成进行性病程，称为SPMS。在SP期间，由于恶化后残留症状的积累以及恶化之间不知不觉的进展使残疾加重(Lublin和Reingold,同上)。具有PPMS的10%MS病人特征是疾病发生后症状不知不觉在进展。常认为不到5%的PRMS病人具有与PPMS相同的进程。因此提示，7不同的病人亚组可能涉及不同的病理机制和广泛涉及疾病的分类(lassmann等，2001，TrendsMolMed,,7:115-121;Lucchinetti等，CurrOpinNeurol.，2001,14:259-269)。由CNS功能失调最早出现的神经症状定义MS的发生。脑脊液(CSF)分析和磁共振成象(MRI)的进展简化了诊断促进了早期诊断(Noseworthy等，TheNewEnglandJournalofMedicine,2000,343:13,938-952)。MS诊断国际小组颁布的修订后标准促进了MS的诊断，包括釆用MRI与临床和副临床诊断方法(McDonald等，2001，AnnNeurol,50:121-127)。目前对MS的治疗是一种缓解病情治疗，即缓解MS的进程、调节或抑制免疫系统。RRMS治疗现有4种经FDA批准的免疫调节剂3种(3干扰素(Betaseron,berlex;Avonex,Biogen;Rebif,Serono)禾口glatimarer醋酸盐(Copaxone,Teva)。FDA只批准了一种治疗恶化MS的免疫抑制药物米托蒽醌(Novantrone,Serono)。也采用其它几种抑制剂，但FDA未批准。其中，提议可用氯化嘌呤同类物2-氯-2'脱氧腺苷(2-CdA)克拉屈滨治疗MS(EP626853B1和US5，506,214)。已进行了采用克拉屈滨i.v.和s.c.治疗多发性硬化症病人的几项临床研究。分别进行了二项双盲安慰剂对照II期研究对慢性进行型MS进行治疗(Selby等，1998，CanJNeurolSci"25:295-299)和复发-缓解型MS(Romine等，1999，ProceedingoftheAssociationofAmericanPhysicians,111，1:35_44)。在第一期试验中，所用克拉屈滨剂量为O.lmg/kg/天，连续i.v.输注7天，反复治疗连续4个月。在第二期临床试验中，用0.07mg/kg/天的克拉屈滨皮下注射5天。反复治疗连续6个月。此外，对原发型进行性(PP)或继发型进行性(SP)多发硬化症病人进行了安慰剂对照的III期研究(Rice等，2000.Neurology,54，51145—1144)。此研究中，二组病人接受皮下注射克拉屈滨，剂量0.07mg/kg/天。每2个月或6个月重复此治疗。II期研究证明克拉屈滨对MS病人的Kutzke扩大残疾状态评分(EDSS)、8Scri卯s神经学等级评分(SNRS)和磁共振成象(MRI)检查有正面疗效(Beytler等，1996，ProcNatAcadSciUSA，93，1716—1720;Romine等，1999，同上)。III期研究的结果也是有正面疗效，显著减少了MRI测定的脑损伤(Rice等，2000，同上)。观察到采用高剂量时的某些副作用(AE)有与免疫功能受损或骨髓抑制相关的感染增加(Selby等，1998同上;Beutler等，1994，Actahematol，91:10—15)。由于有效剂量与引起AE的剂量之间安全范围狭小，迄今在多发性硬化症中进行的克拉屈滨临床研究只釆用i.v.或s.c.给药。因此Beutler等(Beutler等，1996，SeminarsinHematology,33,1(Sl)，45一52)用克拉屈滨治疗多发性硬化症时排除口服途径。Grieb等报告了11位缓解一复发型多发性硬化症病人的小试验结果(Grieb等，1995，ArchivumI,unologiaeetTherspiaeExperimentalis，43(5—6)，323—327)，6个月每月口服给药克拉屈滨5天，总剂量4-5.7mg/kg(分别为约52位病人和约75kg)，即总有效剂量2—2.85mg/kg。对于某些病人，克拉屈滨停药3或6个月后重新治疗一次，5天累积剂量0.4-0.66mg/kg。据说上述方案观察到的副作用严重程度比静脉输注克拉屈滨的慢性进行性多发硬化症病人研究中观察到的要轻(Sipe等，1994,Lancet，334，9一13)，但仍然存在。此外，讨论了上述口服方案与静脉输注治疗的治疗效果(Grieb等，1995，同上)，并鉴定到"无反应"组(Stelmasiak等，1998丄aboratoryInvestigations,4(1)，4—8)。因此，需要有治疗多发性硬化症的包括口服克拉屈滨的方法，此法应对MS病损具有相同或改进的疗效同时能减少其发病和/或严重的副作用。此外，因为MS是慢性疾病，可能需要反复治疗才能减少其发病和/或严重的副作用。治疗间隔期间克拉屈滨治疗的持续效益也是需要的。还需要具有对至少一种常规治疗药物难治的多发性硬化病人的治疗方法。
发明内容本发明涉及在制备治疗多发性硬化症的药物制剂中克拉屈滨和(3干扰素的联合应用，该克拉屈滨制剂可口服给药。具体说，本发明涉及在制备治疗至少一种常规疗法难治的多发性硬化症病人的制剂中克拉屈滨和(3干扰素的联合应用。本发明一实施方式提供克拉屈滨和(3干扰素联用治疗多发性硬化症的改进剂量方案。本发明另一实施方式提供克拉屈滨和(3干扰素联用制备治疗多发性硬化症的药物制剂的应用，该制剂副作用小而允许继续使用克拉屈滨。在一实施方式中，本发明提供1.克拉屈滨和IFN-g联合在制备治疗多发性硬化症病人的药物中的应用，所述病人是至少一种多发性硬化症常规治疗难治的病人，其中克拉屈滨按以下相继步骤口服给药(i)克拉屈滨给药诱导期，此诱导期给予克拉屈滨，此诱导期结束时克拉屈滨给药总剂量达到约1.7mg/kg-3.5mg/kg;(ii)克拉屈滨停药期，此停药期不给予克拉屈滨；(iii)克拉屈滨给药维持期，此维持期内给予克拉屈滨，克拉屈滨总剂量少于或等于诱导期(i)结束时达到的克拉屈滨总剂量；(iv)克拉屈滨停药期，此期不给予克拉屈滨。在另一实施方式中，本发明提供2.克拉屈滨和P干扰素联用治疗至少一种多发性硬化症常规疗法难治的多发性硬化症病人，包括克拉屈滨按以下相继步骤口服给药(i)克拉屈滨给药诱导期，此诱导期给予克拉屈滨，此诱导期结束时克拉屈滨给药总剂量达到约1.5mg/kg-3.5mg/kg;(ii)克拉屈滨停药期，此停药期不给予克拉屈滨；(iii)克拉屈滨给药维持期，此维持期内给予克拉屈滨，克拉屈滨总剂量少于或等于诱导期(i)结束时达到的克拉屈滨总剂量；(iv)克拉屈滨停药期，此期不给予克拉屈滨。在另一实施方式中，本发明提供3.—种包含克拉屈滨和IFN-e的产品，作为联合制剂可同时、分别或相继用于治疗多发性硬化症病人，所述病人是至少一种多发性硬化症常规治疗难治的病人，其中克拉屈滨按以下相继步骤口服给药(i)克拉屈滨给药诱导期，此诱导期给予克拉屈滨，此诱导期结束时克拉屈滨给药总剂量达到约1.7mg/kg-3.5mg/kg;(ii)克拉屈滨停药期，此停药期不给予克拉屈滨；(iii)克拉屈滨给药维持期，此维持期内给予克拉屈滨，克拉屈滨总剂量少于或等于诱导期(i)结束时达到的克拉屈滨总剂量；(iv)克拉屈滨停药期，此期不给予克拉屈滨。在另一实施方式中，本发明提供4.如以上第1、2、3点所述的应用或产品，其中所述诱导期持续4个月、或3个月，或2个月。在另一实施方式中，本发明提供-5.如以上l一4任何一点所述的应用或产品，其中所述诱导期持续2个月，所述克拉屈滨的总剂量在诱导期结束时达到约1.7mg/kg，优选1.75mg/kg。在另一实施方式中，本发明提供-6.如以上l一4任何一点所述的应用或产品，其中所述诱导期持续4个月，所述克拉屈滨的总剂量在诱导期结束时达到约3.5mg/kg，优选3.5mg/kg。在另一实施方式中，本发明提供7.如以上l一5任何一点所述的应用或产品，其中所述克拉屈滨停药期(ii)持续10个月，或9个月，或8个月。在另一实施方式中，本发明提供8.如以上第7点所述的应用或产品，其中所述克拉屈滨停药期(ii)持续8个月。11在另一实施方式中，本发明提供9.如以上l一8任何一点所述的应用或产品，其中所述克拉屈滨停药期(ii)持续IO个月。在另一实施方式中，本发明提供10.如以上l一9任何一点所述的应用或产品，其中所述克拉屈滨的诱导期(i)和停药期(ii)相加时间约l年(约12个月)。在另一实施方式中，本发明提供11.如以上第10点所述的应用或产品，其中所述克拉屈滨诱导期约4个月，克拉屈滨停药期(ii)约8个月；或诱导期约3个月，克拉屈滨停药期(ii)约9个月；或诱导期约2个月，克拉屈滨停药期(ii)约10个月。在另一实施方式中，本发明提供12.如以上l一9任何一点所述的应用或产品，其中所述克拉屈滨诱导期(i)和停药期(ii)相加时间约1年(约12个月)，所述克拉屈滨总剂量在此治疗年结束时达到约1.7mg/kg，优选1.75mg/kg;或约3.5mg/kg，优选3.5mg/kg。在另一实施方式中，本发明提供13.如以上第12点所述的应用或产品，其中所述克拉屈滨的诱导期约4个月，克拉屈滨停药期(ii)约8个月；或诱导期约3个月，克拉屈滨停药期(ii)约9个月；或诱导期约2个月，克拉屈滨停药期(ii)约10个月。在另一实施方式中，本发明提供14.如以上1一13任何一点所述的应用或产品，其中所述维持期持续4个月，或3个月，或2个月。在另一实施方式中，本发明提供15.如以上1一14任何一点所述的应用或产品，其中所述维持期持续212个月，此维持期内克拉屈滨给药的总剂量约1.7mg/kg，优选1.75mg/kg。在另一实施方式中，本发明提供16.如以上1一15任何一点所述的应用或产品，其中所述克拉屈滨维持期(iii)与停药期(iv)相加时间约为l年(约12个月)。在另一实施方式中，本发明提供17.如以上第16点所述的应用或产品，其中所述克拉屈滨的维持期(iii)约4个月，停药期(iv)约8个月；或克拉屈滨的维持期(iii)约3个月，停药期(iv)约9个月。在另一实施方式中，本发明提供18.如以上第16点所述的应用或产品，其中所述克拉屈滨的维持期(iii)约2个月，停药期(iv)约IO个月。在另一实施方式中，本发明提供-19.如以上第16点所述的应用或产品，其中所述克拉屈滨的维持期(iii)与停药期相加时间约为1年(约12个月)，此治疗年中所述克拉屈滨的总剂量约1.7mg/kg，优选1.75mg/kg。在另一实施方式中，本发明提供20.如以上第19点所述的应用或产品，其中所述克拉屈滨的维持期(iii)约4个月，停药期(iv)约8个月；或克拉屈滨的维持期(iii)约3个月，停药期(iv)约9个月。在另一实施方式中，本发明提供21.如以上第19点所述的应用或产品，其中所述克拉屈滨的维持期(iii)约2个月，停药期(iv)约10个月。在另一实施方式中，本发明提供22.如以上1一21任何一点所述的应用或产品，其中所述克拉屈滨的诱导期(i)、停药期(ii)、维持期(iii)和克拉屈滨停药期相加时间共约为2年(24个月)。在另一实施方式中，本发明提供23.如以上第22点所述的应用或产品，其中一克拉屈滨诱导期约4个月，停药期(ii)约8个月，维持期(iii)约4个月，克拉屈滨停药期(iv)约8个月；或一克拉屈滨诱导期约4个月，停药期(ii)约8个月，维持期(iii)约3个月和克拉屈滨停药期(iv)约9个月；或一克拉屈滨诱导期约4个月，停药期(ii)约8个月，维持期(iii)约2个月和克拉屈滨停药期(iv)约10个月；或一克拉屈滨诱导期约3个月，停药期(ii)约9个月，维持期(iii)约4个月和克拉屈滨停药期(iv)约8个月；或一克拉屈滨诱导期约3个月，停药期(ii)约9个月，维持期(iii)约3个月和克拉屈滨停药期(iv)约9个月；或一克拉屈滨诱导期约3个月，停药期(ii)约9个月，维持期(iii)约2个月和克拉屈滨停药期(iv)约10个月；或一克拉屈滨诱导期约2个月，停药期(ii)约10个月，维持期(iii)约4个月和克拉屈滨停药期(iv)约8个月；或一克拉屈滨诱导期约2个月，停药期(ii)约10个月，维持期(iii)约3个月和克拉屈滨停药期(iv)约9个月；或一克拉屈滨诱导期约2个月，停药期(ii)约10个月，维持期(iii)约2个月和克拉屈滨停药期(iv)约10个月。在另一实施方式中，本发明提供24.如以上第22点所述的应用或产品，其中所述克拉屈滨的诱导期(i)与停药期(ii)相加约为l年(12个月)，克拉屈滨的维持期(iii)与停药期(iv)相加约为1年(约12个月)；第1年治疗期间给予的克拉屈滨总量约1.7mg/kg，优选1.75mg/kg;第2年治疗期间给予的克拉屈滨总量约141.7mg/kg，优选1.75mg/kg。在另一实施方式中，本发明提供25.如以上第24点所述的应用或产品，其中一克拉屈滨诱导期约4个月，停药期(ii)约8个月，克拉屈滨维持期(iii)约4个月和停药期(iv)约8个月；或一克拉屈滨诱导期约4个月，停药期(ii)约8个月，克拉屈滨维持期(iii)约3个月和停药期(iv)约9个月；或一克拉屈滨诱导期约4个月，停药期(ii)约8个月，克拉屈滨维持期(iii)约2个月和停药期(iv)约10个月；或一克拉屈滨诱导期约3个月，停药期(ii)约9个月，克拉屈滨维持期(iii)约4个月和停药期(iv)约8个月；或一克拉屈滨诱导期约3个月，停药期(ii)约9个月，克拉屈滨维持期(iii)约3个月和停药期(iv)约9个月；或一克拉屈滨诱导期约3个月，停药期(ii)约9个月，克拉屈滨维持期(iii)约2个月和停药期(iv)约10个月；或一克拉屈滨诱导期约2个月，停药期(ii)约10个月，克拉屈滨维持期(iii)约4个月和停药期(iv)约8个月；或一克拉屈滨诱导期约2个月，停药期(ii)约10个月，克拉屈滨维持期(iii)约3个月和停药期(iv)约9个月；或一克拉屈滨诱导期约2个月，停药期(ii)约10个月，克拉屈滨维持期(iii)约2个月和停药期(iv)约10个月。在另一实施方式中，本发明提供26.如以上第22点所述的应用或产品，其中所述克拉屈滨的诱导期(i)与停药期(ii)相加时间约为l年(12个月)，克拉屈滨的维持期(m)与停药期(iv)相加时间约为1年(约12个月)；第1年治疗期间给予的克拉屈滨总量约3.5mg/kg，优选3.5mg/kg;第2年治疗期间给予的克拉屈滨总量约1.7mg/kg，优选1.75mg/kg。15在另一实施方式中，本发明提供27.如以上第26点所述的应用或产品，其中一所述克拉屈滨的诱导期约4个月，停药期(ii)约8个月，克拉屈滨的维持期约4个月，停药期约8个月，或一克拉屈滨的诱导期约4个月维持期约3个月，停药期约9个月，一克拉屈滨的诱导期约4个月维持期约2个月，停药期约10个月一克拉屈滨的诱导期约3个月维持期约4个月，停药期约8个月，一克拉屈滨的诱导期约3个月维持期约3个月，停药期约9个月，一克拉屈滨的诱导期约3个月维持期约2个月，停药期约10个月一克拉屈滨的诱导期约2个月维持期约4个月，停药期约8个月，一克拉屈滨的诱导期约2个月维持期约3个月，停药期约9个月，一克拉屈滨的诱导期约2个月维持期约2个月，停药期约10个月在另一实施方式中，本发明提供28.如以上1—27任何一点所述的应用或产品，其中重复步骤(iii)到(iv)—次、二次或三次。在另一实施方式中，本发明提供29.如以上l一28任何一点所述的应用或产品，其中所述诱导期持续2个月，克拉屈滨的总剂量在诱导期结束时达到约1.7mg/kg，克拉屈滨的停药期(ii)持续10个月，维持期持续2个月，维持期克拉屈滨的总剂量为1.75mg/kg。16，停药期(ii)约8个月，克拉屈滨的或，停药期(ii)约8个月，克拉屈滨的，或，停药期(ii)约9个月，克拉屈滨的或，停药期(ii)约9个月，克拉屈滨的或，停药期(ii)约9个月，克拉屈滨的，或，停药期(ii)约10个月，克拉屈滨的或，停药期(ii)约10个月，克拉屈滨的或，停药期(ii)约10个月，克拉屈滨的在另一实施方式中，本发明提供30.如以上第29点所述的应用或产品，其中所述克拉屈滨停药期持续IO个月。在另一实施方式中，本发明提供31.如以上1一28任何一点所述的应用或产品，其中所述诱导期持续4个月，克拉屈滨的总剂量在诱导期结束时达到约3.5mg/kg，克拉屈滨停药期(ii)持续8个月，维持期持续2个月，维持期克拉屈滨的总剂量是1.75mg/kg，克拉屈滨停药期持续10个月。在另一实施方式中，本发明提供32.如以上第31点所述的应用或产品，其中克拉屈滨停药期(iv)持续IO个月。在另一实施方式中，本发明提供33.如以上1一32任何一点所述的应用或产品，其中重复步骤(iii)到(iv)—次。在另一实施方式中，本发明提供34.如以上1一33任何一点所述的应用或产品，其中克拉屈滨的生物利用度约为40%。在另一实施方式中，本发明提供35.如以上1一34任何一点所述的应用或产品，其中诱导期结束时克拉屈滨的总剂量从约0.7mg/kg达到约1.4mg/kg。在另一实施方式中，本发明提供36.如以上1一35任何一点所述的应用或产品，其中诱导期结束时克拉屈滨的总剂量达到约0.7mg/kg或约1.4mg/kg。在另一实施方式中，本发明提供36.如以上1一36任何一点所述的应用或产品，其中维持期给予的克拉屈滨总有效剂量约为0.7mg/kg。在另一实施方式中，本发明提供-37.如以上1一36任何一点所述的应用或产品，其中诱导期每月给予克拉屈滨4一7天，优选每月4或5天。在另一实施方式中，本发明提供38.如以上第37点所述的应用或产品，其中诱导期每月给予克拉屈滨1一5天，或1一4天。在另一实施方式中，本发明提供39.如以上第37或38点所述的应用或产品，其中诱导期给予克拉屈滨每天的剂量约1.75mg/kg。在另一实施方式中，本发明提供40.如以上第37、38或39点所述的应用或产品，其中诱导期给予克拉屈滨每天数次，优选每天2次或3次，更优选每天2次。在另一实施方式中，本发明提供41.如以上1一40任何一点所述的应用或产品，其中维持期给予克拉屈滨每月4一7天，优选每月4或5天。在另一实施方式中，本发明提供42.如以上第41点所述的应用或产品，其中维持期给予克拉屈滨每月1一5天，或每月l一4天。在另一实施方式中，本发明提供43.如以上第41或42点所述的应用或产品，其中维持期给予克拉屈滨每天剂量约0.175mg/kg。在另一实施方式中，本发明提供44.如以上第41、42或43点所述的应用或产品，其中维持期给予克拉屈滨每天数次，优选每天2或3次，更优选每天2次。在另一实施方式中，本发明提供45.如以上l一44任何一点所述的应用或产品，其中与口服克拉屈滨同时、分别或相继给予P干扰素。在另一实施方式中，本发明提供46.如以上第45点所述的应用或产品，其中在诱导期(i)之前和/或维持期(iii)之后给予|3干扰素。在另一实施方式中，本发明提供47.如以上第45点所述的应用或产品，其中在克拉屈滨停药期(ii)和/或(iv)给予(3干扰素。在另一实施方式中，本发明提供48.如以上第45点所述的应用或产品，其中，与口服克拉屈滨同时给予P千扰素。在另一实施方式中，本发明提供49.如以上第48点所述的应用或产品，其中，在诱导期(i)禾口/或维持期(iv)给予(3干扰素。在另一实施方式中，本发明提供50.如以上49点所述的应用或产品，其中，在诱导期(i)、维持期(iii)和克拉屈滨停药期(ii)及(iv)给予P干扰素。19在另一实施方式中，本发明提供51.如以上第50点所述的应用或产品，其中，在诱导期(i)之前，诱导期(i)，维持期(iii)，克拉屈滨停药期(ii)和(iv)及克拉屈滨停药期(iv)后给予(3干扰素。在另一实施方式中，本发明提供52.如以上1一50任何一点所述的应用或产品，其中，所述p干扰素选自干扰素-(31a和干扰素-(31b。在另一实施方式中，本发明提供.-53.如以上第52点所述的应用或产品，其中，所述p干扰素选自Avonex(Biogen)、Rebif(Serono)禾CIBetaseron(Berlex/ScheringAG)。在另一实施方式中，本发明提供54.如以上第53点所述的应用或产品，其中，所述P干扰素是Rebif(Serono)。在另一实施方式中，本发明提供.-55.如以上52—54任何一点所述的应用或产品，其中，所述(3干扰素通过全身给予。在另一实施方式中，本发明提供56.如以上第55点所述的应用或产品，其中，所述p干扰素通过皮下或肌肉内给予。在另一实施方式中，本发明提供57.如以上第56点所述的应用或产品，其中，所述(3干扰素每次皮下给药的剂量至少44mcg。20在另一实施方式中，本发明提供58.如以上第56点所述的应用或产品，其中，所述(3干扰素给药方案选自每周12MIU(44mcg)3次，每日12MIU(44mcg)，每周24MIU(88mcg)3次和每日24MIU(88mcg)。在另一实施方式中，本发明提供59.如以上第56点所述的应用或产品，其特征在于，所用的(3干扰素是Rebi，(Serono)，每周皮下给予44mcg3次。在另一实施方式中，本发明提供60.如以上1一59任何一点所述的应用或产品，其中，所述的常规治疗选自用(3干扰素治疗、用乙酸Glatimarner(Copaxone,Teva)治疗、用那他利鲁单抗(natalizumab,Tysabri,Biogen/Elan)Mitoxantrone(Novatrone,Serono)治疗。在另一实施方式中，本发明提供61.如以上第60点所述的应用或产品，其中，所述常规治疗采用(3干扰素治疗，优选用Betaseron(Berlex/ScheringAG)、Avonex(Biogen);或Rebif(Serono)治疗。在另一实施方式中，本发明提供62.如以上第61点所述的应用或产品，其中，所述常规治疗采用Rebi俾(Serono)治疗。在另一实施方式中，本发明提供-63.如以上第60或61点所述的应用或产品，其中，所述待治疗的病人是用一种、二种、三种或四种常规治疗药物难以治疗的病人。在另一实施方式中，本发明提供64.如以上1一63任何一点所述的应用或产品，其中，所述的待治疗的难治病人尽管接受了至少一种常规治疗但经历了至少一次复发。在另一实施方式中，本发明提供65.如以上第64点所述的应用或产品，其中，所述的至少一次复发发生在开始按上述权利要求任何一项所述治疗前的一年内。在另一实施方式中，本发明提供66.如以上第65点所述的应用或产品，其中，所述待治疗的病人在开始按上述权利要求任何一项所述治疗前已用Rebif(Serono)，具体是用12MIU(44mcg)的Rebif^每周3次治疗了一年，但经历过至少一次复发。在另一实施方式中，本发明提供-67.如以上1一66任何一点所述的应用或产品，其中，所述的待治疗的难治病人尽管接受了至少一种常规治疗，但用MRI技术等方法检测到CNS中的病损数目增加，或脑损伤体积增加。在另一实施方式中，本发明提供68.如以上第67点所述的应用或产品，其中，所述病损数目增加或脑损伤体积增加发生在开始按上述权利要求任何一项所述治疗前的一年内。在另一实施方式中，本发明提供69.如以上第68点所述的应用或产品，其中，所述的待治疗病人在开始按上述权利要求任何一项所述治疗前已用Rebif(Serono)，具体是用12MIU(44mcg)的Rebi俾每周3次治疗了一年，但其CNS中病损数目增加或脑损伤体积增加。在另一实施方式中，本发明提供70.如以上1一69任何一点所述的应用或产品，其中，所述的待治疗的难治病人经历过至少一次复发，由于此病的发展而导致残疾增加。在另一实施方式中，本发明提供71.如以上l一70任何一点所述的应用或产品，其中，所述待治疗的难治病人患的MS疾病恶化，特别是继发性渐进性MS、渐进性缓解或恶化MS，复发-缓解性MS。具体实施方式定义本发明所用术语"多发性硬化症症"的含义定义为DSM-IV类型(中枢神经系统炎症疾病诊断和统计学手册，第4版，美国精神病学协会，华盛顿特区，1994)。"总剂量"或"累计剂量"指治疗过程中克拉屈滨的给药总剂量，即每日剂量累加计算出治疗结束时所达到的剂量。例如5天内每日以0.7mg/kg的克拉屈滨治疗所对应的克拉屈滨总剂量为3.5mg/kg，或5天内每日以0.35mg/kg的克拉屈滨治疗所对应的克拉屈滨总剂量为1.7mg/kg。"总有效剂量"或"累积有效剂量"指在给定治疗期后的克拉屈滨生物可利用剂量，即每日剂量累加后减去生物利用系数计算出治疗结束时的生物可利用剂量。例如，当克拉屈滨的生物利用率约为40%时，5天内每曰以0.7mg/kg的克拉屈滨治疗所对应的克拉屈滨总有效剂量为1.4mg/kg，或5天内每日以0.35mg/kg的克拉屈滨治疗所对应的克拉屈滨总有效剂量为0.7mg/kg。本发明文中所用的克拉屈滨或克拉屈滨制剂的生物利用率一般约为30-90%,优选40-60%,例如约50%。"一周"指约5、6、7天的一段时期。"一月"指约28、29、30、31天的一段时期。"治疗"包括依次的连续"诱导治疗"和持续的"维持治疗"。本发明的治疗通常包括"诱导治疗"和约一次维持治疗或两次维持治疗或三次维持治疗。本发明的治疗通常约为2年(约24个月)或约三年(约36个月)或约四年(约48个月)。"诱导治疗"由依次的连续过程构成，包括(i)口服给药本发明的克拉屈滨或克拉屈滨药物制剂的诱导期和(ii)克拉屈滨停药期。诱导期持续约4个月或3个月或2个月。例如，诱导期持续约2-4个月。诱导期包括每月1-7天口服克拉屈滨或及药学制剂。"克拉屈滨停药期"指不给予病人克拉屈滨的时间。在克拉屈滨停药期23间，病人可不服用任何药物或给予安慰剂丸或其它药物。克拉屈滨停药期可持续约10个月或9个月或8个月。例如克拉屈滨停药期可持续约8-10个月，通常至少为8个月。"维持治疗"包括依次连续的(i)维持期，口服本发明克拉屈滨或克拉屈滨药物制剂，剂量低于或等于诱导治疗时的口服克拉利平剂量(ii)克拉屈滨停药期。维持期持续约4个月或3个月或两个月，优选持续约两个月。例如维持期持续约2-4个月，优选约2个月。维持期包括每月1-7天口服克拉屈滨或及药学制剂。本发明文中所述的有益效果包括但不限于缓解、减弱、减少或消除疾病发生后的病理发展，这种变化可见于一次或多次"治疗"后，或"诱导治疗"后，或"维持治疗"后，或克拉屈滨停药期间。"日剂量"指每天给药给予病人的克拉屈滨口服总剂量。可通过每日一次或多次给药达到日剂量，例如每日一次、两次或三次。对个体一次或多次给药的剂量视多种因素而不同，包括药物的动力学特性，病人状况和特征(性别、年龄、体重，健康程度，体型大小)，症状程度，同期治疗，治疗频率和所需要的效果。多发性硬化症患者定义为例如符合Schumacher或Poser标准的临床上明确或实验室明确的多发性硬化症(Schumacher等，1965，Ann.N丫Acad.Sci.1965;Poser等，1983，Ann.Neurol.13(3):227-31)。"复发"包括短期发生的神经疾病，通常为数天，但某些时候也可短至数小时或甚至数分钟。疾病早期这些发作最常涉及运动、感觉、视觉、协调等问题。晚期则可能出现膀胱、肠道、性功能和认知问题。有些时候这种发作超过数周。通常多发性硬化症复发包括恶化期，出现神经功能缺陷，随后是平台期，病人不再有任何好转，但也不再有任何恶化，然后是恢复期。恢复期通常在数周内开始。检测本发明的治疗"效果"是依据对应用本发明后疾病反应的病程变化。例如，可通过RRMS的复发频率检测治疗MS的效果，可采用例如MRI技术等方法检査CNS(中枢神经系统)中是否存在新的病损。(Miller等，1996，Neurology,47(增补版4):S217;Evans等，1997，AnnNeurology,41:125-132)。若MRI观察到减少和/或抑制了T,钆增强的损伤(认为其代表炎症活动区域)是为主要的变化效果。次要变化效果包括MRI(观察的)T1钆增加了脑病损的体积，MRI(观察的)T1钆增加了病损数，MRIT2病损的体积(认为代表疾病的总负荷，即脱髓鞘、神经胶质增生、炎症和轴突消失)，MRIT1增加了低强度病损体积(认为代表主要的脱髓鞘和轴突消失)，MS的时间进程，恶化和时间相关恶化的频率和严重程度，残疾状态评分和Scripps神经学等级评分(SNRS)扩大(Sipe等，1984，Neurology，34，1368-1372)。多发性硬化症的早期诊断和精确诊断方法和疾病病程随访参见Mattson，2002.ExpertRev，Neurothe邻eutics，319-328。多发性硬化症患者的残疾程度可釆用例如Kurtzke的扩大残疾状态评分(EDSS)评估(Kurtzke,1983，Neurology,33，1444-1452)。EDSS评分降低通常对应于疾病改善和逆转，EDSS评分增高则对应于疾病恶化。克拉屈滨(2-CdA)2-CdA及其药学上可接受的盐可以用于实施本发明。可将克拉屈滨制备成适合口服给药的任何药物制剂。专利文献(WO96/19230;WO96/19229;US6,194,395;US5,506,214;WO2004/087100;WO2004/087101)中描述了2-CdA的代表性口服制剂，这些专利文献的内容纳入本说明书作为参考。口服制剂所含成分的实例见下文。制备2-CdA的工艺是本领域熟知的。例如，在专利文献(EP173,059;WO04/028462;WO04/028462;US5,208,327;WO00/64918)和Robins等，丄Am.Chem.Soc.，1984，106:6379中描述了2-CdA的制备。或者，可从美国俄亥俄州Bedford的Beford实验室购得2-CdA的药物学制剂。口服给药的克拉屈滨可以是胶囊，片剂，口服悬液或糖浆剂型。片剂或胶囊可包含约3-500mg的克拉屈滨。优选包含约3-10mg的克拉屈滨，更优选约3mg、5mg或10mg的克拉屈滨。胶囊可以是明胶胶囊，除上述剂量的克拉屈滨外可包含少量的，例如小于重量5。/。的硬脂酸镁或其它赋形剂。片剂可包含上述剂量的化合物和粘合剂，粘合剂可以是明胶溶液、水淀粉糊、聚乙烯醇水溶液等，片剂通常有糖包衣。本发明一优选实施方式中，将克拉屈滨制备成片剂。优选所述片剂包含3mg或10mg的2-CdA。更优选所述片剂为下文表2中所列(每一片剂中含3mg或10mg2-CdA)。克拉屈滨组合物本发明的组合物还可包含一种或多种药物学上可接受的其它成分，例如明矾、稳定剂、抗菌剂、缓冲剂、着色剂，调味剂、辅佐剂等等。本发明的组合物可制备成常规形式的片剂或锭剂。例如，口服给药的片剂和胶囊可包含常规赋形剂，这些赋形剂包括但不限于粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂和湿润剂。粘合剂包括但不限于糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、淀粉胶和聚乙烯吡咯烷酮。填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙和山梨醇。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇和二氧化硅。崩解剂包括但不限于马铃薯淀粉和乙醇酸淀粉。湿润剂包括但不限于十二垸基硫酸钠。可以用本领域熟知的方法将片剂包衣。本发明的组合物也可以是液体制剂，包括但不限于水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。此种组合物也可配成使用前可用水或其它适合的运载体构建的干燥产品。这类液体制剂也可包含添加剂，包括但不限于悬浮剂、乳化剂、非水性运载体和防腐剂。悬浮剂包括但不限于山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、和氢化食用脂肪。乳化剂包括但不限于卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯和阿拉伯胶。非水性运载体包括但不限于可食用油、杏仁油、分馏的可可油、油脂、丙二醇和乙醇。防腐剂包括但不限于对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯和山梨酸。干扰素P(IFN-e或IFN-b)根据本发明，克拉屈滨与治疗有效量的干扰素P联合给药。干扰素e给药可先于、同时或后于克拉屈滨给药。同时给药的活性药物与其它治疗剂可包含在同一或不同的组合物中，经相同或不同的给药途径给药。26本发明所用术语"干扰素e"(INF-P或INF-b)包括天然的人成纤维细胞干扰素，即从自然来源中纯化的，或通过DNA重组技术从原核(例如大肠杆菌)来源或真核宿主细胞如酵母菌或哺乳动物细胞获得的INF-P。优选哺乳动物细胞，如中国仓鼠卵巢细胞(CH0)或人细胞作为生产重组干扰素e的宿主。本发明所用的干扰素e优选非糖基化的(如大肠杆菌产生的)，给予较多量的IFN-P可获得与糖基化IFN-P相当的生物学或药理学效果。例如，优选非糖基化IFN-P的用量比糖基化IFN-P的用量高十倍以获得相当的活性。本说明书所用术语"干扰素-e"还包括其功能衍生物，突变蛋白，同类物和片段或IFN-P融合蛋白。因此，本说明书所用术语"干扰素(IFN)"和"干扰素P(INF-e)"意为包括成纤维细胞干扰素，尤其是人来源的成纤维细胞干扰素，可通过体液分离获得或用DNA重组技术从真核或原核宿主细胞获得，这些干扰素可以是他们的盐、功能衍生物、变体、同类物和活性片段。本发明优选使用人源干扰素。在本发明一具体实施方式中，所用的干扰素e蛋白为干扰素eia，例如Avonex(Biogen)或Rebif(Serono)。在本发明另一具体实施方式中，干扰素0蛋白是干扰素0lb，例如Betaseron(Berlex/ScheringAG)。在本发明框架内，优选使用的干扰素3是Betaseron(Berlex/ScheringAG)、Avonex(Biogen)或Rebif(Se皿o)。更优选的干扰素P是Rebif(Serono)。Rebif(干扰素e-la)是纯化的含166个氨基酸的糖蛋白，分子量约22,500道尔顿。它是用重组DNA技术将人干扰素P基因导入中国仓鼠卵巢细胞经基因工程改造而生产的。1^^￡的氨基酸序列与天然成纤维细胞产生的人干扰素日序列相同。天然干扰素P和干扰素P-la(Rebif)是糖基化的，各含有一个N-连接糖基。采用经世界卫生组织天然干扰素P标准(干扰素第二次国际标准，人成纤维细胞GB23902531)校准的参比标准品来衡量，采用WISH细胞和疱疹性口炎病毒体外细胞病变效应生物学试验检测，1^1^￡@干扰素P-la的比活性为每毫克约270百万国际单位(MIU)抗病毒活性。27干扰素的MIU和mcg换算表<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>用本方法检测，Rebif44mcg约含12M工U抗病毒活性。Rebif(重组人干扰素-0)是最新开发用于治疗多发性硬化症(MS)的干扰素，代表了治疗上的显著进步。1^1^￡是干扰素(IFN)-eia，产自哺乳动物细胞系。已明确干扰素-eia每周三次皮下给药能有效治疗复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)。干扰素-0la对MS的长期病程具有正面效果，MRI检测能减少复发次数和严重程度，和减少疾病负荷及疾病活动。在本发明中，IFN-e是产自大肠杆菌的重组IFN-@lb，可从市场购买获得，其商标为Betaseron，优选每个人皮下给药每两天250-300mcg或8-9.6MIU剂量。在本发明中，IFN-0为产自中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)的重组IFN-eib，可从市场购买获得，其商标为Avonex，优选每个人肌肉内给药每周30-33mcg或6-6.6MIU剂量。I在本发明中，IFN-e为产自中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)的重组IFN-Plb，可从市场购买获得，其商标为Rebif，优选每个人皮下给药每周三次22-44mcg或6-12MIU剂量。优选每次剂量为44mcg或12MIU。本发明的干扰素P蛋白可包括IFN-P的功能衍生物、变体和突变蛋白。本说明书所用的"功能衍生物"包括IFN-e的衍生物、变体或突变蛋白和融合蛋白，它们是用本领域熟知的方法通过残基侧链功能基团或N或C末端基团衍生而制备的衍生物。本发明包括这些功能衍生物，只要仍为药学上可接受的，即它们不损伤蛋白活性，与IFNe活性基本上相同或更佳，不会对包含它们的组合物赋予毒性。这些衍生物，例如，可包括聚乙二醇侧链以改善此蛋白的其它特性，例如稳定性、半衰期、生物利用度、人体耐受性、或免疫原性。为达到此目的，可将IFN-日与聚乙二醇(PEG)连接。可用已知方法实施PEG化，例如专利文献W092/13095中所述。具体说，可按专利文献W099/55377所述制备PEG-IFN。因此，在一优选实施方式中，IFN的功能衍生物至少包含连接氨基酸残基一个或多个侧链上的一个或多个功能基团的成分。在一实施方式中，优选这种成分是聚乙二醇(PEG)。按照本发明，可将多个PEG分子连接于IFN-p。其它衍生物包括修饰的干扰素e蛋白，例如长效形式的干扰素e。具体说，长效干扰素e可以选自PEG化干扰素e，干扰素-e-HAS融合蛋白和干扰素-Fc-融合蛋白。其它衍生物包括羧基的脂肪族酯、羧基与氨或伯胺或仲胺反应生成的酰胺、氨基酸残基的游离氨基与酰基(例如烷酰基或碳环芳酰基)形成的的N酰基衍生物，或游离羧基与酰基(例如丝氨酰或苏氨酰残基)形成的0酰基衍生物。本发明的框架内所用的"变体"或"突变蛋白"指天然IFN-P的一个或多个氨基酸残基被不同的氨基酸残基替换、或缺失，或天然IFN-e序列中添加了一个或多个氨基酸残基而其产物与野生型IFN-P相比没有显著失去活性的IFN-P同类物。这些突变蛋白可用已知的合成和/或定点诱变技术，或其它已知的适合技术制备。本发明的"变体"和"突变蛋白"包括核酸，例如DNA或RNA编码的蛋白，这些核酸能与US4,738，931所公开的编码IFN-e的DNA或RNA在严谨条件下杂交。术语"严谨条件"指杂交和随后的洗涤条件，本
技术领域：
普通技术人员通常称之为"严谨"。参见Ausubel等，CurrentProtocolsinMolecularBiology,Interscience，N.Y,§§6.3和6.4(1987，1992)。不受限制，严谨条件的例子包括洗涤条件12-20°C，低于研究计算的杂交时Tm值，例如2XSSC和O.5%SDS，5分钟;2XSSC和0.1%SDS，15分钟;0.1XSSC和0.5%SDS37°C30-60分钟；然后0.1XSSC和0.5%SDS68°C30-60分钟。本领域普通技术人员知道严谨条件还取决于DNA序列、寡核苷酸探针(例如10-40个残基)或混合寡核苷探针的长度。当使用混合探针时，优选采用氯化四甲铵(TMAC)替代SSC。参见Ausubel，同上。相同性反映了通过序列对比测定的两条或多条多肽序列间或两条或多条聚核苷酸序列之间的联系。相同性通常指两条聚核苷酸或两条多肽全长序列上的核苷酸与核苷酸或氨基酸与氨基酸分别精确对比是相符合的。对于非确切相符性的序列，可测定其"相同性百分比％"。通常可排列对29比要比较的两条序列产生这两条序列之间的最大相关度。排列对比包括在任何一条序列或两条序列中插入"空格"以提高对比度。可测定要比较的一条序列的全长(称为总体对比)的相同性百分比，尤其适合于长度相同或长度非常类似或较短的序列，指定长度(称为局部对比)的对比则更适合不等长的序列。本领域熟知比较两条或多条序列相同性和同源性的方法。因此，例如可利用Wisconsin序列分析包，9.1版本(DevereuxJ等，1984)上的程序，例如可用BESTFIT和GAP程序来检测两条聚核苷酸之间的相同性％和两条多肽序列之间的相同性％。BESTFIT采用Smith和Waterman(1981)的"局部同源性"算法寻找两条序列之间相同性最好的一个区域。其它检测两条序列之间相同性和/或类似性的程序也是本领域知道的，例如，BLAST家族程序(AltschulSF等，1990，AltschulSF等，1997,可通过NCBI的主页雨.ncbi.nlm.nih.gov获得)和FASTA(PearsonWR，1990)。本发明的"变体"和"突变蛋白"包括含有与ifn-e氨基酸序列足够复制的氨基酸序列的蛋白，例如具有与IFNP实质上相似活性的蛋白。评价变体或突变蛋白是否具有IFN-e相似活性的功能试验是，例如Youcefi等，1985中所述的用WISH细胞疱疹性口炎病毒的细胞病变效应检测干扰素的活性。因此，通过常规实验可检测任何给定的突变蛋白是否具有与ifn-p实质上相同的活性。在一优选实施方式中，这类变体或突变蛋白与US4,738,931公开的IF-p序列至少具有40%的相同性或同源性。更优选具有至少50%、至少60%、至少70%、至少80%，或更优选具有至少90%的相同性或同源性。本发明所用的IFN-e突变蛋白或其编码核酸包括有限的基本上相符的序列，如本领域普通技术人员根据本说明书提供的技术和指南，无须过多实验而是常规获得的替换多肽或多核苷酸。本发明突变蛋白的优选变化是称为"保守性"的替换。IFN-P多肽的保守性氨基酸替换包括含有足够相似理化特性组别内的同义氨基酸之间的替换，这种组别包含的成员之间的替换可保留该分子的生物学功能(Grantham，1974)。已知可在上述序列中插入或缺失氨基酸而不会改变它们的功能，特别是当插入或缺失只涉及少数氨基酸时，例如少于30个氨基酸，优选少于10个氨基酸，并且不移动或置换对功能构型关键的氨基酸，例如半胱氨酸残基。通过这种缺失和/或插入产生的蛋白和突变蛋白也属于本发明的范围。优选的同义氨基酸分组见表l中所定义的氨基酸；更优选的同义氨基酸分组见表2中所定义的氨基酸；最优选的同义氨基酸分组见表3中所定义的氨基酸。表l优选的同义氨基酸分组氨基酸同义组SerSer,Thr,Gly,AsnArgArg,Gin,Lys,Glu,HisLeulie,Phe,Tyr,Met,Val,LeuProGly,Ala,Thr,ProThrPro,Ser，Ala,Gly，His,Gin,ThrAlaGly,Thr,Pro,AlaValMet,Tyr,Phe,He,Leu,ValGlyAla,Thr,Pro,Ser,GlylieMet,Tyr,Phe，Val，Leu,HePheTip,Met,Tyr，Ile，Val,Leu,PheTyrTip,Met,Phe，lie,Val,Leu,TyrCysSer,Thr,CysHisGlu,Lys,Gin,Thr,Arg,HisGinGlu,Lys,Asn,His,Thr,Arg,GinAsnGin,Asp,Ser,AsnLysGlu,Gin,His,Arg,LysAspGlu,Asn,AspGluAsp,Lys,Asn,Gin,His,Arg,GluMetPhe,Ile,Val,L叫MetTrpTip31表2更优选的同义氨基酸分组氨基酸同义组SerSerArgHis,Lys,ArgLeuLeu,lie,Phe,MetProAla,ProThrThrAlaPro,AlaValVal,Met,lieGlyGlylielie,Met,Phe,Val,LeuPheMet,Tyr,lie,Leu,PheTyrPhe,TyrCysCys,SerHisHis,Gin,ArgGinGlu,Gin,HisAsnAsp，AsnEysLys,ArgAspAsp,AsnGluGlu,GinMetMet,Phe,lie,Val,LeuTrpTrp表3最优选的同义氨基酸分组<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>产生可用于获得本发明所用IFN-P突变蛋白的氨基酸替换蛋白的实例包括任何已知的方法步骤，例如授予Mark等的美国专利US4,959,314、US4，588，585、US4,737,462;授予Koths等的美国专利US5,116,943;授予Namen等的美国专利US4,965,195;授予Chong等的美国专利US4,879,111;授予Lee等的美国专利US5,017.619;和美国专利(Shaw等)US4,904,584中所公开的赖氨酸替换蛋白。本发明的"变体"或"突变蛋白"还包括所谓的"共有序列干扰素"。"共有序列干扰素"是非天然产生的IFN变体(US6，013,253)。共有序列干扰素也可用于本发明。根据本发明，也可用IFN-(3的盐治疗多发性硬化症。本说明书中的术语"盐"指上述蛋白或其同类物的羧基盐和氨基的酸加成盐。羧基盐可用本领域已知的方法制备，包括无机盐，例如钠、钙、铵、铁或锌盐等，及与有机碱形成的盐，例如，与胺如三乙醇胺、精氨酸或赖氨酸、乙哌双酮、普鲁卡因形成的盐等。酸加成盐包括例如与无机酸如盐酸、硫酸形成的盐，及与有机酸如乙酸或草酸形成的盐。当然，所有这些盐都必须保留IFN-(3的生物学活性，这些生物学活性例如可用上述生物试验检测。术语"融合蛋白"指包含IFN-(3、或其变体或突变蛋白或片段与其它蛋白融合的多肽，能延长在体液中的保留时间。因此IFN-(3可以与其它蛋白、多肽等融合，例如与免疫球蛋白或其片段融合。因此，在另一实施方式中，IFN-p包括与免疫球蛋白融合，即IFN-(3是IFN-p的全部或一部分与免疫球蛋白的全部或一部分相融合的融合蛋白。本领域熟知制备免疫球蛋白融合蛋白的方法，例如专利文献WO01/03737中所描述的方法。本领域技术人员知道本发明产生的融合蛋白保留了IFN-(3的生物学活性。融合可以是直接融合，或通过长度短至1-3个氨基酸残基或长度较长例如长13个氨基酸残基的短接头肽融合。所述接头可以是序列为E-F-M(Glu-Phe-Met)的三肽，例如，包含Glu-Phe-Gly-Ala-Gly-Leu-Val-Leu-GIy-Gly-Gln-Phe-Met的13个氨基酸的接头，或在IFN-P序列与免疫球蛋白衍生序列之间导入富含Gly-Ser的接头。产生的融合蛋白性能得到改进，例如在体液中的保留时间延长(半衰期)，比活性提高，表达水平提高，或有利于融合蛋白的纯化。在另一优选实施方式中，IFN-(3与Ig分子通常称为免疫球蛋白Fc部分的恒定区融合，优选与重链区域，例如人IgGl的CH2和CH3区域融合。Ig分子的其它同种型，例如IgG2、IgG3或IgG4同种型或其它Ig类型(如IgM或IgA)也适合产生本发明的融合蛋白。融合蛋白可以是单体或多聚体、异质或同质多聚体。制备免疫球蛋白融合蛋白的方法是本领域知道的，例如EP526，452或US5,155,027中所述。包含IFN-|3的Ig融合蛋白参见34、W097/24137或WO00/23472。本发明的"片段"指IFN-P的任何亚型，它是一种较短的肽，仍然保留了上述生物试验可检测出的所需生物学活性。通过除去IFN-p分子二端的氨基酸和检测获得物的受体激动剂性质不难制备这种片段。已知可用蛋白酶一次除去多肽N端或C端的一个氨基酸，再用Youcefi等(1985)所述的方法检测保留了所需生物这活性的片段，这种检测只涉及常规实验。虽然本发明提供了制备上文所述衍生物的重组方法，但这些衍生物也可用本领域技术人员熟知的常规蛋白合成方法制备。优选将IFN-卩或具有IFN-(3活性的其变体/突变蛋白、功能衍生物、活性片段或融合蛋白经全身给药，优选皮下或肌肉内给药。皮内、透皮(如缓释剂型)、静脉内、口服、颅内、硬膜、局部、直肠和鼻内给药也属于本发明范畴。也可采用其它治疗有效途径给药，例如通过上皮或内皮组织吸收或给予病人编码IFN-(3的DNA分子(通过载体)进行基因治疗，使IFN-p在体内表达并分泌。可将IFN-p与药学上可接受的运载体、赋形剂等一起制备成药物组合物。"药学上可接受的"定义指包括不干扰活性成分的生物学活性效应和对所给予的宿主无毒性的任何运载体。例如，肠胃道外给药时，可用运载体例如盐水、葡萄糖溶液，血清白蛋白和林格氏溶液将活性蛋白配制成注射用单位剂型。根据本发明，当IFN-f3为商业上购得的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)产生的重组IFN-Pla时，其商标为Rebif，优选将其制备成如WO2004/096263所述的无HAS(人血清白蛋白)制剂(包含重组干扰素j3-la和赋形剂)。给予个体的剂量，如单剂量或多剂量应多种因素而异，包括IFN-(3的药物动力学特性、给药途径、患者的状况和特征(性别、年龄、体重、健康程度、体型)，症状程度、同期治疗，治疗频率。对已建立的剂量范围进行调整和处理可由本领域技术人员决定。在本发明一实施方式中，IFN-(3皮下给药的剂量每次至少为44mcg。本发明的优选剂量和治疗选自每周三次IFN-卩12MIU(44mcg);每日12MlU(44mcg);每周三次24MIU(mcg);每日24MIU(88mcg)。这些剂量优35选皮下给药。在一特别优选的实施方式中，IFN-p每周三次以44mcg剂量皮下给药。还优选每周一次肌肉内给予100mcg(约27MIU)的IFN-卩。可将每日给药的剂量分成多个剂量或有效的持续释放形式以获得理想结果。第二次或继续给药的剂量可与最初或原先给予个体的剂量相同、较少或较多。病人要用本发明方法治疗的病人是至少用一种MS常规治疗难治的多发性硬化症患者。优选这种MS常规治疗难治的病人是临床治疗不足以减轻此病相关的一种或多种症状的病人。通常这种多发性硬化症患者尽管已经过MS常规治疗，但疾病恶化或疾病症状不变，需要额外治疗以减轻此疾病的相关症状。在本发明一实施方式中，所述常规治疗选自(3干扰素治疗、Glatimarner醋酸盐(Copaxone,Teva)治疗、那他利鲁单抗(Tysabri,Biogen/Elan)治疗、或盐酸米托蒽醌(Novantrone⑧，Serono)治疗。在一优选实施方式中，所述常规治疗为干扰素治疗，优选Betaseron(Berlex/ScheringAG);Avonex(Biogen);或Rebif⑧(Serono)治疗。在一更优选实施方式中，所述常规治疗是Rebif⑧(Serono)治疗。在本发明一实施方式中，待用本发明方法治疗的病人对本说明书所述的一种、两种、三种或四种常规治疗难以奏效。在本发明一特定实施方式中，待治疗的难治病人尽管接受过至少一种常规治疗但仍至少经历过一次复发，具体是一次、两次、三次或四次复发，不论其残疾有无进展。优选至少一次复发，具体是一次、两次、三次、四次或五次复发发生在本发明治疗开始前的一年内。在一特定实施方式中，待治疗的病人在本发明治疗开始前的一年内至少经历了一次复发，具体是一次、两次、三次、四次或五次复发，并且曾接受过Rebif⑧(Serono)治疗，具体是每周三次12MIU(44mcg)的Rebif⑧治疗。在一特定实施方式中，待治疗的难治病人尽管接受过至少一种常规治疗但经历了至少一次复发，具体是一次、两次、三次、四次或五次复发，并且由于疾病的发展而残疾增加。MS患者的残疾程度例如可用Kurtzke的扩大的残疾状态评分(EDSS)来测量(Kurtzke，1983，Neurology,33，1444-1452)。通常，EDSS评分降低对应于疾病改善和逆转，EDSS评分增高对应于疾病恶化。在一特定实施方式中，在本发朋治疗开始前一年内发生至少一次复发、具体是两次、三次、四次或五次复发。在一特定实施方式中，待治疗的病人在本发明治疗开始前一年内经历过至少一次复发，具体是两次、三次、四次或五次复发，且曾接受过Rebif(Serono)治疗，具体是每周三次12MIU(44mcg)Rebif⑧的治疗。在一特定实施方式中，待治疗的难治病人尽管接受过至少一种常规治疗但仍由于疾病发展而残疾增加。MS患者的残疾程度例如可用Kurtzke的扩大的残疾状态评分(EDSS)来测量(Kurtzke，1983，Neurology,33，1444-1452)。通常，EDSS评分降低对应于疾病改善和逆转，EDSS评分增高对应于疾病恶化。在一特定实施方式中，待治疗的病人尽管接受过至少一种常规治疗但他们的EDSS评分仍增加0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、或8.5分。优选尽管接受过至少一种常规治疗但EDSS评分仍增加0.5、1、1,5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5。更优选尽管接受过至少一种常规治疗但EDSS评分仍增加0.5、1、1.5、2、2.5。最优选尽管接受过至少一种常规治疗但EDSS评分增加0.5、1、1.5(优选l)。在一优选实施方式中，所述EDSS评分的增加发生在本发明治疗开始前的1、2、3、4、5、6、7、8或10年。优选所述EDSS评分加发生在本发明治疗开始前的1、2、3、4或5年。更优选所述EDSS评分增加发生在本发明治疗开始前的1、2或3年。最优选所述EDSS评分增加发生在本发明治疗开始前的1或2年，优选l年。在本发明一优选实施方式中，待治疗的病人的EDSS评分增加与至少一次复发，具体是一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次或十次复发有关，优选一次、两次、三次、四次、五次复发，更优选一次、两次、三次复发，最优选一次或两次(优选一次)复发。在一特定实施方式中，待治疗的病人尽管正接受Rebif⑧(Serono)治疗，具体是每周三次12MIU(44mcg)的Rebif治疗，但其EDSS评分仍如上文所述那样增加。在一特定实施方式中，待治疗的难治病人尽管接受过至少一种常规治疗，但用例如MRI等技术(Miller等，1996，Neurology,47(增补4):S217;37Evans等，1997，AnnNeurology41:125-132)方法检测其CNS中病损数目或脑病损体积扩大。在一特定实施方式中，病损数目或脑病损体积扩大发生在本发明治疗开始前一年内。在一特定实施方式中，待治疗的难治病人CNS中的病损数目或脑病损体积扩大发生在本发明治疗开始前一年内，并曾接受过Rebif⑧(Serono)治疗，具体是每周三次12MIU(44mcg)的Rebi微治疗。在本发明一实施方式中，尽管正在用常规方法治疗，但待治疗的难治病人仍罹患MS恶化，特别是继发性进行性恶化，进行性缓解或恶化复发-缓解型MS。在本发明一实施方式中，待用本发明方法治疗的难治病人是患有进行性复发多发性硬化症(PRMS)和原发进行性多发性硬化症(PPMS)的患者。在本发明一实施方式中，所述病人选自18-55岁的男性或女性。本发明的口服克拉屈滨与干扰素P(IFN-J5或IFN-b)联合治疗按照本发明，克拉屈滨与治疗有效量的IFN-(3联合给药。IFN-(3可先于、同时和/或后于克拉屈滨给药。与其它治疗剂同时给药的活性剂可在同一或不同组合物中以相同或不同的给药途径给药。本发明的一个目的是克拉屈滨与IFN-卩联合用于制造治疗多发性硬化症患者的药物，所述患者是至少一种多发性硬化症的常规治疗难治的患者，克拉屈滨按照下列相继的步骤口服给药(i)克拉屈滨给药诱导期，在诱导期结束时克拉屈滨给药总剂量达到约1.7mg/kg-3.5mg/kg;(ii)克拉屈滨停药期，不给予克拉屈滨；(iii)克拉屈滨给药维持期，此维持期克拉屈滨给药总剂量少于或等于诱导期(i)结束时克拉屈滨达到的总剂量；(iv)克拉屈滨停药期，不给予克拉屈滨。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中诱导期持续约4个月或约3个月或约2个月。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-卩联合应用，其中诱导期持续约2个月。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中诱导期持续约4个月。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中在诱导期结束时克拉屈滨总剂量达到约1.7mg/kg，优选1.75mg/kg。在一优选实施方式中，诱导期结束时克拉屈滨总剂量达到约1.7mg/kg，优选1.75mg/kg，并且诱导期持续约2个月。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-p联合应用，其中在诱导期结束时克拉屈滨总剂量达到约3.5mg/kg，优选3.5mg/kg。在一优选实施方式中，诱导期结束时克拉屈滨总剂量达到约3.5mg/kg，优选3.5mg/kg，并且诱导期持续约4个月。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中克拉屈滨停药期(ii)持续约10个月、或约9个月或约8个月。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中克拉屈滨停药期(ii)持续约8个月。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-p联合应用，其中克拉屈滨停药期(ii)至少持续约8个月。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-P联合应用，其中克拉屈滨停药期(ii)持续约10个月。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-p联合应用，其中诱导期(i)和克拉屈滨停药期(ii)相加约为1年(约12个月)。优选诱导期约4个月和克拉屈滨停药期(ii)约8个月，或诱导期约3个月和克拉屈滨停药期(ii)持续时间约9个月，或诱导期约2个月和克拉屈滨停药期(ii)约10个月。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中诱导期(j)和克拉屈滨停药期(ii)相加约为1年(约12个月)，此年治疗结束时克拉屈滨总剂量达到约1.7mg/kg，优选1.75mg/kg;或约3.5mg/kg,优选3.5mg/kg。优选诱导期约4个月和克拉屈滨停药期(ii)约8个月，或诱导期约3个月和克拉屈滨停药期(ii)约9个月，或诱导期约2个月和克拉屈滨停药期(ii)约10个月。39在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中克拉屈滨停药期(iv)持续约10个月，或约9个月或约8个月。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中克拉屈滨停药期(iv)持续约10个月。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中克拉屈滨停药期(iv)至少持续约8个月。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中克拉屈滨停药期(ii)禾B/或(iv)持续约8-10个月之间。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中克拉屈滨停药期给予安慰剂药丸。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中克拉屈滨停药期不给予任何药物。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-p联合应用，其中维持期持续约4个月，或约3个月，或约2个月，优选约2个月。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中在维持期(iii)内克拉屈滨给药总剂量约为1.7mg/kg，优选1.75mg/kg。在另一实施方式中，维持期(iii)的克拉屈滨给药总剂量约为1.7mg/kg，优选1.75mg/kg，并且维持期持续约2个月。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-卩联合应用，其中维持期(iii)和克拉屈滨停药期(iv)相加约为1年(约12个月)。优选维持期(iii)约4个月和克拉屈滨停药期(iv)约8个月，或维持期(iii)约3个月和克拉屈滨停药期(iv)约9个月。甚至更优选维持期(iii)约2个月和克拉屈滨停药期(iv)约10个月。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中维持期(iij)和克拉屈滨停药期(iv)相加约为1年(约12个月)，此年治疗期间克拉屈滨给药总剂量约1.7mg/kg，优选1.75mg/kg。优选维持期(iii)持续约4个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约8个月，或维持期(iii)持续约3个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约9个月。甚至更优选维持期(iii)持续约2个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约10个月。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-P联合应用，其中诱导期(i)、克拉屈滨停药期(ii)、维持期(iii)和克拉屈滨停药期(iv)相加约为2年(约24个月)。在一实施方式中，诱导期持续约4个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约8个月，维持期(iii)持续约4个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约8个月。在另一实施方式中，诱导期持续约4个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约8个月，维持期(iii)持续约3个月和克拉屈滨停药期(iv)约9个月。在另一实施方式中，诱导期持续约4个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约8个月，维持期(iii)持续持续约2个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约10个月。在另一实施方式中，诱导期(i)持续约3个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约9个月，维持期(iii)持续约4个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约8个月。在另一实施方式中，诱导期持续约3个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约9个月，维持期(iii)持续约3个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约9个月。在另一实施方式中，诱导期持续约3个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约9个月，维持期(iii)持续约2个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约10个月。在另一实施方式中，诱导期持续约2个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约10个月，维持期(iii)持续约4个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约8个月。在另一实施方式中，诱导期持续约2个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约10个月，维持期(iii)持续约3个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约9个月。在另一实施方式中，诱导期持续约2个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约10个月，维持期(iii)持续约2个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约10个月。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中诱导期(j)和克拉屈滨停药期(n)相加约为1年(约12个月)，维持期(iii)和克拉屈滨停药期(iv)相加约为1年(约12个月)，治疗第一年克拉屈滨给药总剂量约1.7mg/kg,优选1.75mg/kg;和治疗第二年克拉屈滨给药总剂量约1.7mg/kg，优选1.75mg/kg。在另一实施方式中，诱导期持续约4个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约8个月，维持期(iii)持续约4个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约8个月。在另一实施方式中，诱导期持续约4个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约8个月，维持期(iii)持续约3个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约9个月。在另一实施方式中，诱导期持续约4个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约8个月，维持期(iii)持续约2个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约10个月。在另一实施方式中，诱导期持续约3个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约9个月，维持期(iii)持续约4个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约8个月。在另一实施方式中，诱导期持续约3个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约9个月，维持期(iii)持续约3个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约9个月。在另一实施方式中，诱导期持续约3个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约9个月，维持期(iii)持续约2个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约10个月。在另一实施方式中，诱导期持续约2个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约10个月，维持期(iii)持续约4个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约8个月。在另一实施方式中，诱导期持续约2个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约10个月，维持期(iii)持续约3个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约9个月。在另一实施方式中，诱导期持续约2个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约10个月，维持期(iii)持续约2个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约10个月。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-p联合应用，其中诱导期(i)和克拉屈滨停药期(ii)相加约为1年(约12个月)，维持期(iii)和克拉屈滨停药期(iv)相加约为1年(约12个月)，治疗第一年克拉屈滨给药总剂量约3.5mg/kg，优选3.5mg/kg;治疗第二年克拉屈滨给药总剂量约1.7mg/kg，优选1.75mg/kg。在另一实施方式中，诱导期持续约4个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约8个月，维持期(iii)持续约4个月和克拉屈滨停药期(iv)持续时间约为8个月。在另一实施方式中，诱导期持续约4个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约8个月，维持期(iii)持续约3个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约9个月。在另一实施方式中，诱导期持续约4个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约8个月，维持期(iii)持续约2个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约10个月。在另一实施方式中，诱导期持续约3个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约9个月，维持期(iii)持续约4个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约8个月。在另一实施方式中，诱导期持续约3个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约9个月，维持期(iii)持续约3个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约9个月。在另一实施方式中，诱导期持续约3个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约9个月，维持期(iii)持续约2个月和克拉屈滨停药期(iV)持续约10个月。在另一实施方式中，诱导期持续约2个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约10个月，维持期(iii)持续约4个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约8个月。在另一实施方式中，诱导期持续约2个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约10个月，维持期(iii)持续约3个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约9个月。在另一实施方式中，诱导期持续约2个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约10个月，维持期(iii)持续约2个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约10个月。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-p联合应用，其中步骤(jii)至(jv)至少重复一次、两次或三次。本发明的另一优选实施方式在于克拉屈滨与IFN-(3联合用于制造治疗多发性硬化症病人的药剂，所述病人是至少对一种多发性硬化症的常规治疗难治的病人，克拉屈滨按以下相继的步骤口服给药(i)克拉屈滨给药诱导期，诱导期结束时克拉屈滨给药总剂量达到约1.7mg/kg-3.5mg/kg;(ii)克拉屈滨停药期，不给予克拉屈滨；(iii)克拉屈滨给药维持期，此维持期克拉屈滨给药总剂量少于或等于诱导期W结束时克拉屈滨给药的总剂量；(iv)克拉屈滨停药期，不给予克拉屈滨；其中诱导期持续约4个月，或约3个月，或约2个月；克拉屈滨停药期(ii)持续约10个月，或约9个月，或约8个月；维持期(iii)持续约2个月；克拉屈滨停药期(iv)持续约10个月；维持期克拉屈滨给药总剂量约1.7mg/kg，重复步骤(iii)至(iv)—次、两次或三次。本发明的另一优选实施方式提供克拉屈滨和IFN-P联合用于制造治疗多发性硬化症病人的药物，所述病人至少对一种多发性硬化症常规治疗难以奏效，克拉屈滨按以下相继的步骤口服给药(i)克拉屈滨给药诱导期，诱导期结束时克拉屈滨给药总有效剂量达到约0.7mg/kg-1.4mg/kg;(ii)克拉屈滨停药期，不给予克拉屈滨；(iii)克拉屈滨给药维持期，此维持期(iii)克拉屈滨给药总有效剂量少于或等于诱导期(!)结束时克拉屈滨给药的总有效剂量；(iv)克拉屈滨停药期，不给予克拉屈滨。在另一优选实施方式中，本发明提供克拉屈滨和IFN-(3联合用于制造治疗多发性硬化症病人的药物，所述病人至少对一种多发性硬化症常规治疗难治，克拉屈滨按以下连续步骤口服给药(i)克拉屈滨给药诱导期，在诱导期结束时克拉屈滨给药总有效剂量达到纟勺0.7mg/kg-1.4mg/kg;(ii)克拉屈滨停药期，不给予克拉屈滨；(iii)克拉屈滨给药维持期，此维持期克拉屈滨给药总有效剂量少于或等于诱导期(i)结束时克拉屈滨给药的总有效剂量；(iv)克拉屈滨停药期，不给予克拉屈滨；其中诱导期持续约4个月，或约3个月，或约2个月；克拉屈滨停药期(ii)持续约10个月，或约9个月，或约8个月；维持期(iii)持续约2个月；克拉屈滨停药期(iv)持续约10个月；维持期克拉屈滨给药总有效剂量约0.7mg/kg，重复步骤(iii)至(iv)—次、两次或三次。在另一优选实施方式中，本发明提供克拉屈滨和IFN-(3联合用于制造治疗多发性硬化症病人的药物，所述病人至少对一种多发性硬化症常规治疗难治，克拉屈滨按以下连续步骤口服给药(i)克拉屈滨给药诱导期，诱导期结束时克拉屈滨给药总剂量达到约1.7mg/kg-3.5mg/kg;(ii)克拉屈滨停药期，不给予克拉屈滨；(iii)克拉屈滨给药维持期，此维持期克拉屈滨给药总剂量少于或等于诱导期(i)结束时克拉屈滨的给药总剂量；(iv)克拉屈滨停药期，不给予克拉屈滨；其中诱导期持续约4个月，或约3个月，或约2个月；克拉屈滨停药期(ii)持续约10个月，或约9个月，或约8个月；维持期(iii)持续约2个月；克拉屈滨停药期(iv)持续约10个月；维持期克拉屈滨给药总剂量约1.7mg/kg，重复步骤(iii)至(iv)—次、两次或三次。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中克拉屈滨每日口服给药剂量约3-30mg，优选5-20mg克拉屈滨，最优选10mg克拉屈滨。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中诱导期结束时克拉屈滨总剂量达到约3.5mg/kg和维持期克拉屈滨给药总剂量约1.7mg/kg，优选1.75mg/kg。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-卩联合应用，其中诱导期结束时克拉屈滨总有效剂量达到约1.4mg/kg和维持期克拉屈滨给药总有效剂量约0.7mg/kg。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-P联合应用，其中在诱导期克拉屈滨每日一次口服给药。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-P联合应用，其中诱导期内克拉屈滨每日多次口服给药，优选每日2次或3次，更优选每日2次。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中诱导期内克拉屈滨每月约1-7天口服给药，优选每约4-7天，更优选每月4-5天。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-P联合应用，其中诱导期内克拉屈滨每月0.02-0.08天/kg口服给药。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN卡联合应用，其中维持期内克拉屈滨每月0.02-0.08天/kg口服给药。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中诱导期内每月1一2天每日口服给药10mg剂量的克拉屈滨。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-P联合应用，其中诱导期内每月1一3天每日口服给药10mg剂量的克拉屈滨。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中诱导期内每月1一4天每日口服给药10mg剂量的克拉屈滨。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中诱导期内每月1一5天每日口服给药10mg剂量的克拉屈滨。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中诱导期内每月1一6天每日口服给药10mg剂量的克拉屈滨。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-卩联合应用，其中克拉屈滨以专利文献WO2004/087101或WO2004/087100中所述的制剂口服给药。特别优选的克拉屈滨制剂是WO2004/087101实施例3和本申请实施例1表2中所描述的制剂。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中诱导期内每月1一4天每日口服给药10mg剂量的克拉屈滨，给予的药物制剂是WO2004/087101或WO2004/087100中所述的药物制剂。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-P联合应用，其中诱导期内每月1一5天每日口服给药10mg剂量的克拉屈滨，给予的药物制剂是WO2004/087101或WO2004/087100中所述的药物制剂。如上面所公开的，克拉屈滨与治疗有效量的IFN-(3联合给药。口服克拉屈滨和IFN-P可以同时、分别或依次给药。因此，本发明的一个目的在于本说明书所公开的克拉屈滨和IFN-卩联合应用，其中克拉屈滨按照本说明书所公开的相继步骤口服给药，IFN-p与口服克拉屈滨同时、分别或相继给药。本发明的另一个目的在于本说明书所公开的克拉屈滨和IFN-p联合应用，其中克拉屈滨按照本说明书中所公开的相继步骤口服给药，IFN-f3在诱导期(i)前和/或维持期(iii)后给药。本发明的另一个目的在于本说明书所公开的克拉屈滨和IFN-卩联合应用，其中克拉屈滨按照本说明书中所公开的相继步骤口服给药，IFN-卩在克拉屈滨停药期(ii)和/或(iv)内给药。在本发明一优选实施方式中，IFN-p与口服克拉屈滨同时给药。因此，本发明另一个目的在于本说明书所公开的克拉屈滨和IFN-p联合应用，其中克拉屈滨按照本说明书中所公开的相继步骤口服给药，IFN-p在诱导期(i)和/或维持期(iv)内给药。更优选，IFN-(3在诱导期(i)、维持期(iv)和克拉屈滨停药期(ii)和(iv)内给药。还要优选的是，IFN-P在诱导期(i)之前、诱导期(i)内、维持期(iv)内、克拉屈滨停药期(ii)和(iv)内和克拉屈滨停药期(iv)之后给药。如上文所公开，在本发明一优选实施方式中，IFN-P蛋白选自干扰素P1a，例如Avonex⑧(Biogen)或Rebi勉(Serono)，禾口干扰素(31b，例如Betaseron(Berlex/ScheringAG)。在本发明框架内采用的IFN-卩优选地是Rebi怖(Serono)。IFN-P优选全身给药，和优选皮下和肌肉内给药。在本发明的一实施方式中，IFN-P皮下给药每次至少44mcg剂量。本发明的优选剂量和用药方案选自每周三次12MIU(44mcg)IFN-(3，每天12MIU(44mcg)IFN-P，每周三次24MIU(88mcg)IFN画p，每天24MIU(88mcg)IFN-p。这些剂量优选皮下给药。在一特别优选实施方式中，每周三次44mcg剂量IFN-(3皮下给药，在本实例中使用的IFN-(3优选为Rebi啦(Serono)。本发明采用口服克拉屈滨和干扰素P(IFN-p或IFN-b)联合治疗的治疗方法。在另一实施方式中，本发明提供克拉屈滨和干扰素(3联合治疗多发性硬化症病人，所述病人至少对一种多发性硬化症常规治疗难以奏效，包括按以下相继步骤口服给药克拉屈滨(i)克拉屈滨给药诱导期，诱导期结束时克拉屈滨给药总剂量达到约1.5mg/kg-3.5mg/kg;(ii)克拉屈滨停药期，不给予克拉屈滨；(iii)克拉屈滨给药维持期，此维持期克拉屈滨给药总剂量少于或等于诱导期(i)结束时克拉屈滨的给药总剂量；(iv)克拉屈滨停药期，不给予克拉屈滨。在一优选实施方式中，本发明提供了克拉屈滨和干扰素P联合用于治疗多发性硬化症病人，所述病人至少对一种多发性硬化症常规治疗难以奏效，包括克拉屈滨按以下相继步骤口服给药(i)克拉屈滨给药诱导期，诱导期结束时克拉屈滨给药总有效剂量达到约0.7mg/kg-1.4mg/kg;(ii)克拉屈滨停药期，不给予克拉屈滨；(iii)克拉屈滨给药维持期，此维持期克拉屈滨给药总有效剂量少于或等于诱导期(i)结束时克拉屈滨的给药总优选剂量；(iv)克拉屈滨停药期，不给予克拉屈滨。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-卩联合应用，其中重复步骤(iii)至(iv)至少一次或两次。在一优选实施方式中，本发明提供克拉屈滨和干扰素p联合用于治疗多发性硬化症病人，所述病人至少对一种多发性硬化症常规治疗难以奏效，包括克拉屈滨按以下相继步骤口服给药(i)给予克拉屈滨，使诱导期结束时克拉屈滨给药总剂量达到约1.7mg/kg-3.5mg/kg;(ii)克拉屈滨停药期不给予克拉屈滨；(iii)给予克拉屈滨，使维持期克拉屈滨给药总剂量少于或等于诱导期(i)结束时克拉屈滨的给药总剂量；(iv)任选地，在克拉屈滨停药期不给予克拉屈滨。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中诱导期至少持续4个月，或3个月，或2个月。在另一优选实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-卩联合应用，其中诱导期结束时克拉屈滨给药总剂量达到约1.7mg/kg，优选1.75mg/kg。在一优选实施方式中，诱导期结束时克拉屈滨给药总剂量达到约1.7mg/kg，优选1.75mg/kg，此诱导期持续约2个月。在另一优选实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-卩联合应用，其中诱导期结束时克拉屈滨给药总剂量达到约3.5mg/kg，优选3.5mg/kg。在一优选实施方式中，诱导期结束时克拉屈滨给药总剂量达到约3.5mg/kg，优选3.5mg/kg,和此诱导期持续约4个月。在另一优选实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-卩联合应用，其中诱导期结束时克拉屈滨给药总有效剂量达到约1.4mg/kg。在另一优选实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-卩联合应用，其中克拉屈滨停药期持续10个月，或9个月，或8个月。在另一优选实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中维持期持续4个月，或3个月，或2个月。在另一优选实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中维持期内克拉屈滨给药总剂量达到约1.7mg/kg，优选1.75mg/kg。48在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中维持期内克拉屈滨给药总有效剂量达到约0.7mg/kg。在另一优选实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中维持期后为克拉屈滨停药期。在另一优选实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中诱导期结束时克拉屈滨给药总剂量达到约3.5mg/kg和维持期内克拉屈滨给药总剂量约1.7mg/kg，优选1.75mg/kg。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-p联合应用，其中诱导期结束时克拉屈滨给药总有效剂量达到约1.4mg/kg，维持期内克拉屈滨给药总有效剂量约0.7mg/kg。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中克拉屈滨口服给药的每日剂量约3-30mg。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-p联合应用，其中克拉屈滨口服给药的每日剂量约10mg。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中诱导期内每月约1-7日，优选诱导期内每月约4-7日，更优选诱导期内每月约4或5日口服给药克拉屈滨。在另一实施方式中，本发明提供本说明书所述的克拉屈滨和IFN-P联合应用，其中重复步骤(iii)至(iv)至少一次或两次。如上所述，克拉屈滨与治疗有效量的IFN-P联合给药。克拉屈滨和IFN-卩口服给药可以同时、分别或依次给药。因此，本发明的一个目的在于本说明书所述的克拉屈滨和IFN-P联合应用，其中克拉屈滨按照本说明书所述的相继步骤口服给药，IFN-p与口服克拉屈滨同时、分别或依次给药。本发明的另一个目的在于本说明书所述的克拉屈滨和IFN-(3联合应用，其中克拉屈滨按照本说明书所述的相继步骤口服给药，IFN-(3在诱导期(i)前和/或维持期(iii)后给药。本发明的另一个目的在于本说明书所述的克拉屈滨和IFN-P联合应用，其中克拉屈滨按照本说明书所述的相继步骤口服给药，IFN-p在克拉屈滨停药期(ii)和/或(iv)期间给药。本发明的一优选实施方式中，IFN-(3与口服克拉屈滨同时给药。因此，49本发明的另一个目的在于本说明书所述的克拉屈滨和IFN-P联合应用，其中克拉屈滨按照本说明书所述的相继步骤口服给药，IFN-P在诱导期(i)和/或维持期(iv)期间给药。更优选，iFN-(3在诱导期(i)、维持期(iii)和克拉屈滨停药期(ii)和(iv)期内给药。更优选IFN-卩在诱导期(i)之前、诱导期(i)内、维持期(iv)、克拉屈滨停药期(ii)和(iv)内和克拉屈滨停药期(iv)之后给药。如上文所公开的，在本发明一优选实施方式中，IFN-(3蛋白选自干扰素(31a，例如Avonex⑥(Biogen)或Rebi怖(Serono)，禾口干扰素卩b，例如Betaseron(Berlex/ScheringAG)。在本发明的框架内采用的IFN-P优选是Rebif(Serono)。IFN-P优选全身给药，和优选皮下和肌肉内给药。在本发明一实施方式中，IFN-(3皮下给药剂量至少为44mcg。本发明的优选剂量和用药方案选自每周三次12MIU(44mcg)IFN-p，每天12MIU(44mcg)IFN-卩，每周三次24MIU(88mcg)IFN-(3，每天24MIU(88mcg)IFN-(3。这些剂量优选皮下给药。在一特别优选实施方式中，每周三次44mcg剂量IFN-P皮下给药，本实例中使用的IFN-p优选为Rebi勉(Serono)。本说明书引用的所有专利和文献其内容全部纳入本说明书作为参考。本发明的其它方面和优点将在下面的实施例中公开，这些实施例应视为只是举例，而非限制本申请的范围。实施例以下縮写分别指括号内的定义Kg(千克)、ng(微克)、mg(毫克)、AEs(副作用)、CNS(中枢神经系统)、CSF(脑脊液)、EDSS(扩大残疾状态评分)、SNRS(Scripps神经等级评分)、IFN(干扰素)、i.v.(静脉内)、MIU(百万国际单位)、MS(多发性硬化症)、MRI(磁共振成像)、p.o.(口服)、PPMS(原发进行型多发性硬化症)、PRMS(进行复发型多发性硬化症)、RRMS(复发-缓解型多发性硬化症)、SPMS(继发进行性多发性硬化症)、s.c.(皮下)、TIW(每周三次)、2-CdA(2-氯-2-脱氧腺苷或克拉屈滨)、Ul(国际单位)。本发明的口服克拉屈滨，最终多剂量给药和联合IFN-(3给药的效应和安全性可用以下实验进行评估。实施例1口服克拉屈滨治疗复发型多发性硬化症研究了60位临床明确的多发性硬化症复发病人。首先检查每一名患者正常时的肝、肾和骨髓功能以建立基线值。病人选自先前12个月内有过一次或多次复发的年龄18-55岁之间的男性或女性。女性病人应不是孕妇。将病人随机分配入表1所列的治疗组之一-表1分组2-CdA1一21.75mg/kg33.5mg/kg组2禾口3的每一位病接受3mg或10mg2-CdA(每日1、2或3次，取决于病人体重)，联用WO2004/087101实施例3中所述的环糊精制剂。含有羟丙基-(3-环糊精的3mg或10mg2-CdA的克拉屈滨片剂列于下表2中表2成分名制剂制剂mg/片mg/片克拉屈滨-2-羟丙基-(3-153.7530.60环糊精-复合物*相当于10mg2-CdA相当于3mg2-CdA山梨醇粉末44.2568.4硬脂酸镁(蔬菜级)2.01.00总量200.0彻*克拉屈滨与2-羟丙基-P-环糊精混合后冻干，如WO2004/087101中所述分别加工。根据患者体重确定的诱导期给药方案例子见下表3和表4，给出的目标剂量分别是1.75mg/kg和3.5mg/kg。对于维持期，采用表3的给药方案作为实例。51表3<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>组1患者接受4个月的安慰剂(盐水)后8个月不作治疗。组2患者在两个月(诱导期)内每月5天每天口服2-CdA环糊精制剂的克拉屈滨，在起初2个月结束时总有效给药剂量约0.7mg/kg(总剂量约1.75mg/kg，生物利用率约40%);然后给予慰剂两个月；之后的8个月不作治疗。组3患者在4个月(诱导期)内每月5天每天口服2-CdA环糊精制剂的克拉屈滨，在起初4个月结束时总有效给药剂量约1.4mg/kg(总剂量约为3.5mg/kg，生物利用率约为40%);之后的8个月不作治疗。第13个月开始，所有三组病人接受2个月(维持期)每月5天低剂量的克拉屈滨环糊精制剂重新治疗(例如在起初两个月总有效给药剂量约0.7mg/kg)，之后的10个月不作治疗。最后，在第25个月开始时，所有组病人都接受2个月(维持期)每月5天低剂量的克拉屈滨环糊精制剂重新治疗(例如在起初两个月总有效给药剂量约0.7mg/kg)，之后的10个月不作治疗。通过MRI扫描和以上Miller等，1996;Evans等，1997，Sipe等，1984;和Mattson，2002所描述的神经学检测方法监测患者，以确认是否存在MS进程相关的脑病损发展或改善。所有病人都有一个基线并在第12个月时进行MRI研究(脑或脊髓，按照病损定位)。监测患者残疾的发展和第一次复发的时间以及第24个月不复发患者的比例。监测患者的淋巴细胞标记和单核细胞计数。组2和3患者的脑病损减少。数据显示包括连续的诱导期和维持期的2-CdA治疗方案有效减少了脑病损且没有观察到严重副作用。实施例2口服克拉屈滨和Rebi怖联合治疗多发性硬化症1.患者研究了220位临床明确的多发性硬化症复发型病人，他们虽服用Rebi附但在筛选前48周内经历过至少一次复发。为了保证参加这项96周治疗研究对象的质量，所述对象必须-在之前(筛选前)48周内至少经历过一次复发；和-筛选前接受过至少48周的Rebi勉治疗。患者选自年龄18-55岁之间(包括端值)体重40-120kg(包括端值)的男性或女性。一旦参加，具有活动性MS症状同时正接受Rebif⑧治疗的这些病人，按2:2:1比例随机分为接受高剂量克拉屈滨(N:89，确定为组3，参见表1)、低剂量克拉屈滨(N=89，确定为组2，参见表1)或安慰剂(N=42，确定为组1，参见表1)三个治疗组，加入他们正在进行的Rebi勉治疗方案中。在该研究中，正进行Rebi勉治疗并接受安慰剂的病人为对照组。就安全、54耐受和疗效，比较了Rebif⑧治疗加克拉屈滨的病人反应与Rebi顿治疗加安慰剂的病人反应。2.产品参加本研究的病人供给含克拉屈滨10mg的2-羟丙基-(3-环糊精复合物药片(见表2)和Rebi勉。提供的Rebi勉为预装在注射器中的即用灭菌溶液，44mcg(0.5mL体积)，供皮下给药。每周三次皮下注射44mcg剂量的Rebi膨。提供的克拉屈滨药片含10mg克拉屈滨与2-羟丙基-(3-环糊精的复合物(见表2)。匹配的安慰剂药片与克拉屈滨药片具有相同组合但不含克拉屈滨。在安慰剂中，克拉屈滨替换成10mg的2-羟丙基-P-环糊精。3.给药方案剂量含克拉屈滨10mg的口服药片。给予的药片数目按每10kg体重范围标准化(例如60-69.9kg、70-79.9kg等，见表7)，按4-10片药片分置在起泡包装中，取决于病人的体重和随机治疗目标。分置在起泡包装中的全部药片应在4-5天内均匀服药。例如接受5片药片的病人应在5日内每日一片，而接受7片药片的病人应第一天服两片，第二天服两片，第三天服一片，第四天服一片，第五天服一片。表5列出了一轮治疗期内每日服用的药片。表5—轮治疗周期内每日口服的克拉屈滨药片数<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>接受克拉屈滨的病人分2期接受此药，第一期称为诱导期，第二期称为维持期。表6每轮治疗中口服克拉屈滨药片的类型和治疗目标<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>诱导期(5周、9周、13周)最初48周对应为诱导期(从第一天开始到第47周结束)。三组病人按照以下方案治疗(见表6):组3(高剂量克拉屈滨)每轮接受0.875mg/kg克拉屈滨共4轮；组2(低剂量克拉屈滨)每轮接受0.875mg/kg克拉屈滨连续2轮+接受安慰剂2轮；组1(安慰剂)接受安慰剂连续4轮。按照研究第一天执行的最初治疗程序，每位病人在第5、9和13周开始回来接受三次治疗，间隔4周(见表6)。因为克拉屈滨/安慰剂的精确剂量是根据第5、9和13周开始时分发克拉屈滨/安慰剂药片之前的病人体重而定，所以须准确评估病人的体重。所有病人在诱导期接受低剂量或高剂量克拉屈滨或安慰剂，"另外加到"他们正在进行的Rebif⑧治疗方案中。维持期(48周和52周)在维持期(从48到96周)内，诱导期接受克拉屈滨的病人接受低剂量克拉屈滨(每轮0.875mg/kg共两轮，见表6)力BRebi怖，而那些接受安慰剂的病人继续接受安慰剂(两轮，见表6)加Rebi附。克拉屈滨药片强度为10mg，根据标准化的10kg体重范围(见表7)分发。每轮治疗定义为个体在28天内的连续4-5天每天口服克拉屈滨药片的剂量。表7每体重组每轮治疗口服的克拉屈滨药片数高剂量(每轮0.875mg/kg，4轮)体重范围每轮口服药片数活安药每轮口服活安药(治疗)性慰片药片数性慰片药剂总、(重复治疗)药剂总、片片数片片数低中高1轮2轮3轮4轮1轮2轮404549.9444416164488505559.955520201010606569.96662323661212707579.977762727了了1414808589.987873030871515909599.998983434981717100105109.91099937371091919110115119.910101010404010102020低剂量(每轮0.875mg/kg共2轮+安慰剂2轮)体重范围每轮口服药片数活安药每轮口服活安药(治疗)性慰片药片数性慰片药剂总(重复治疗)药剂总、片片数片片数低中高1轮2轮3轮4轮1轮2轮404549.9448164488505559.951020551010606569.966万1223661212707579.977了1427771414808589.981530871515909599.998917IZ34981717100105109.9109919371091919110115119.9101020204010102020安慰剂(4轮)体重范围每轮口服药片数活安药每轮口服活安药(治疗)性慰片药片数性慰片药剂忌、(重复治疗)药剂总片片数片片Hit*数低中咼l轮2轮3轮4轮l轮2轮404549.9168505559.9:52<205510606569.962323612707579.97727277714808589.9了邓3015909599.993417100105109.97093770919110115119.97tf70州40702020*安慰剂片为粗斜体下划线。58设计此项研究来评价口服克拉屈滨加Rebi顿治疗活动性多发性硬化症疾病病人的安全性、耐受性和有效性，与安慰剂加Rebi勉治疗同样病人群体作比较。具体说，设计了此项研究样本数，以检测参加本研究之前48周内经历Reb鹏治疗但至少有一次复发的病人在96周Rebi勉加克拉屈滨治疗后，与Rebif⑥加安慰剂治疗的病人相比，每个病人的L钆病损增加平均数减少。监测了患者的淋巴细胞标记和单核细胞计数。通过MRI扫描及Miller等，1996，同上；Evans等，1997，同上；Sipe等，1984,同上；和Mattson，2002，同上，所描述的神经学检查，监测患者以确定是否有与MS进展相关的脑病损加重或改善。监测病人残疾的进展和第一次复发的时间以及24个月内无复发病人的比例。通过RRMS复发的频率检测治疗效果，用例如MRI技术等方法检查CNS(中枢神经系统)中的病损(M川er等，1996，Neurology,47(增刊4):S217;Evans等，1997，AnnNeurology,41:125-132)。MRI扫描观察到L钆增加的病损(认为代表了活动性炎症区域)有所减少和/或抑制而得到初步的疗效变量。第二类疗效变量包括每个病人以下变量相加的数目被定义为新的L钆增强活动性病损、或新的丁2非增强或扩大的病损、或二者(不重复计数)；每个病人的活动性T2病损数；每个病人的活动性乃钆增强病损数；无活动性T2病损病人的比例；无活动性L钆增强病损病人的比例；T2病损体积的变化；复发率；扩大的残疾状态评分；以及Scripps神经学等级(SNRS)评分(sipe等，1984，Neurology,34，1368-1372)。组2和3病人的脑病损减少。数据显示包括连续的诱导期和维持期的2-CdA方案联合Rebif⑥治疗有效地减少了脑病损且没有观察到严重副作用。96周研究结束时，可再加48周(给药)的随访延伸研究。此随访延伸研究在96周时开始给药。病人按与上文所述维持期相同的方案接受以2轮给药的克拉屈滨1.75mg/kg/年+Rebi勉44mcgTIW。权利要求1.克拉屈滨和IFN-β联合在制备治疗多发性硬化症病人的药物中的应用，所述病人是至少一种多发性硬化症常规治疗难治的病人，其中克拉屈滨按以下相继步骤口服给药(i)克拉屈滨给药诱导期，此诱导期给予克拉屈滨，此诱导期结束时克拉屈滨给药总剂量达到约1.7mg/kg-3.5mg/kg；(ii)克拉屈滨停药期，此停药期不给予克拉屈滨；(iii)克拉屈滨给药维持期，此维持期内给予克拉屈滨，克拉屈滨总剂量少于或等于诱导期(i)结束时达到的克拉屈滨总剂量；(iv)克拉屈滨停药期，此期不给予克拉屈滨。2.克拉屈滨和IFN-e联合在治疗至少一种多发性硬化症常规治疗难治的多发性硬化症病人中的应用，包括克拉屈滨按以下相继步骤口服给药(i)克拉屈滨给药诱导期，此诱导期给予克拉屈滨，此诱导期结束时克拉屈滨给药总剂量达到约1.7mg/kg-3.5mg/kg;(ii)克拉屈滨停药期，此停药期不给予克拉屈滨；(Hi)克拉屈滨给药维持期，此维持期内给予克拉屈滨，克拉屈滨总剂量少于或等于诱导期(i)结束时达到的克拉屈滨总剂量；(iv)克拉屈滨停药期，此期不给予克拉屈滨。3.—种包含克拉屈滨和IFN-P的产品，作为联合制剂同时、分别或相继用于治疗多发性硬化症病人，所述病人是至少一种多发性硬化症常规治疗难治的病人，其中克拉屈滨按以下相继步骤口服给药(i)克拉屈滨给药诱导期，此诱导期给予克拉屈滨，此诱导期结束时克拉屈滨给药总剂量达到约1.7mg/kg-3.5mg/kg;(ii)克拉屈滨停药期，此停药期不给予克拉屈滨；(iii)克拉屈滨给药维持期，此维持期内给予克拉屈滨，克拉屈滨总剂量少于或等于诱导期(i)结束时达到的克拉屈滨总剂量；(iv)克拉屈滨停药期，此期不给予克拉屈滨。4.如权利要求卜3中任何一项所述的应用或产品，其中所述诱导期(i)和克拉屈滨停药期(ii)相加时间约为l年。5.如权利要求4所述的应用或产品，其中所述诱导期(i)持续约4个月和克拉屈滨停药期(ii)持续约8个月，或诱导期(i)持续约2个月和克拉屈滨停药期(ii)持续约10个月。6.如权利要求4-5中任何一项所述的应用和产品，其中所述诱导期(i)和克拉屈滨停药期(ii)相加时间约为l年(约12个月)，此年治疗结束时克拉屈滨总剂量达到约1.7mg/kg，优选1.75mg/kg;或约3.5rag/kg，优选3.5rag/kg。7.如权利要求1-6中任何一项所述的应用和产品，其中所述维持期(iii)和克拉屈滨停药期(iv)相加时间约为l年。8.如权利要求7所述的应用和产品，其中所述维持期(iii)持续约2个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约10个月。9.如权利要求7或8所述的应用和产品，其中所述维持期(iii)和克拉屈滨停药期(iv)相加时间约为1年，此年治疗期间克拉屈滨给药总剂量约1.7mg/kg，优选1.75mg/kg。10.如权利要求1-9中任何一项所述应用和产品，其特征在于，所述诱导期(i)、克拉屈滨停药期(ii)、维持期(iii)和克拉屈滨停药期(iv)相加时间约为2年。11.如权利要求IO所述的应用和产品，其中诱导期时间持续约4个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约8个月，维持期(iii)持续约2个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约10个月，或诱导期持续约2个月，克拉屈滨停药期(ii)持续约10个月，维持期(iii)持续约2个月和克拉屈滨停药期(iv)持续约10个月。12.如权利要求10或11所述的应用和产品，其中所述诱导期(i)和克拉屈滨停药期(ii)相加时间约为1年，维持期(iii)和克拉屈滨停药期(iv)相加时间约为1年，第一年治疗的克拉屈滨给药总剂量约1.7mg/kg，优选1.75mg/kg;第二年治疗的克拉屈滨给药总剂量约1.7mg/kg，优选1.75mg/kg。13.如权利要求10或11所述的应用和产品，其中所述诱导期(i)和克拉屈滨停药期(ii)相加时间约为1年，维持期(iii)和克拉屈滨停药期(iv)相加时间约为1年，第一年治疗的克拉屈滨给药总剂量约3.5mg/kg，优选3,5mg/kg;第二年治疗的克拉屈滨给药总剂量约1.7mg/kg，优选1.75mg/kg。14.如以上任何一项权利要求所述的应用或产品，其中，重复所述步骤(iii)至步骤(iv)—次、两次或三次。15.如以上任何一项权利要求所述的应用或产品，其中，所述克拉屈滨的生物利用率约为40%。16.如以上任何一项权利要求所述的应用或产品，其中，所述诱导期结束时克拉屈滨给药的总有效剂量达到约0.7mg/kg或1.4mg/kg。17.如以上任何一项权利要求所述的应用或产品，其中，所述维持期内克拉屈滨给药的总有效剂量约0.7mg/kg。18.如以上任何一项权利要求所述的应用或产品，其中，所述诱导期内克拉屈滨每月给药4-7天，优选4或5天。19.如权利要求18所述的应用或产品，其中，所述诱导期内克拉屈滨给药在每月的第1一第5天。20.如权利要求18或19所述的应用或产品，其中，所述诱导期内克拉屈滨每日给药的剂量约0.175mg/kg。21.如以上任何一项权利要求点所述的应用或产品，其中，所述维持期内克拉屈滨每月给药4-7天，优选每月给药4或5天。22.如权利要求21点所述的应用或产品，其中，所述维持期内克拉屈滨每月给药从第1天一第5天。23.如权利要求21或22点所述的应用或产品，其中，所述维持期内克拉屈滨每日给药剂量约0.175mg/kg。24.如以上任何一项权利要求点所述的应用或产品，其中，所述IFN-P与口服克拉屈滨同时、分别或相继给药。25.如权利要求24所述的应用或产品，其中，所述IFN-P与口服克拉屈滨同时给药。26.如权利要求25所述的应用或产品，其中，所述IFN-e在克拉屈滨诱导期(i)，维持期(iii)和停药期(ii)和(iv)给药。27.如权利要求26所述的应用或产品，其中，所述IFN-日在克拉屈滨的诱导期(i)之前，诱导期(i)内，维持期(iii)内，克拉屈滨停药期(ii)和(iv)内和停药期(iv)之后给药。28.如以上任何一项权利要求所述的应用或产品，其中，所述IFN-P选自Avonex(Biogen)、Rebif(Serono)禾口Betaseron⑧(Berlex/ScheringAG)。29.如权利要求28所述的应用或产品，其中，所述IFN-e是Rebif(Serono)。30.如权利要求28或29所述的应用或产品，其中，所述IFN-P经皮下或肌肉内给药。31.如权利要求30所述的应用或产品，其中，所用IFN-3是Rebif(Serono)，每周三次44mcg皮下给药。32.如以上任何一项权利要求所述的应用或产品，其中，所述常规治疗选自用干扰素e治疗，用醋酸格拉默(Copaxone,Teva)治疗，用那他利鲁单抗(natalizumab，Tysabri，Biogen/Elan)治疗，和用盐酸米托蒽醌(Novantrone,Serono)治疗。33.如权利要求32所述的应用或产品，其中，所述常规治疗是用干扰素曰治疗，优选用Betaseron(Berlex/ScheringAG)、Avonex(Biogen)、或Rebif(Serono)治疗。34.如以上任何一项权利要求所述的应用或产品，其中，所述待治疗的难治病人尽管己接受过至少一种常规治疗仍经历过至少一次复发。35.如权利要求34所述的应用或产品，其中，所述至少一次复发发生在上述任何一项权利要求所述治疗开始前的一年内。36.如权利要求35所述的应用或产品，其中，所述待治疗的病人在上述任何一项权利要求所述的治疗开始前一年经历过至少一次复发并且曾接受过Rebif(Serono)治疗，具体是每周三次12MIU(44racg)Rebif⑧的治疗。37.如以上任何一项权利要求所述的应用或产品，其中，所述待治疗的难治病人尽管接受过至少一种常规治疗，但用诸如MRI技术的方法检测，其CNS中的病损数增多或脑病损体积增大。38.如权利要求37所述的应用或产品，其中，所述的病损数增加或脑病损体积增大发生在上述任何一项权利要求所述的治疗开始前一年内。39.如权利要求38所述的应用或产品，其中，所述待治疗的病人CNS中病损数增加或脑病损体积增大发生在上述任何一项权利要求所述的治疗开始前一年内，并且曾接受过1^1)1{(561"0110)治疗，具体是每周三次12MIU(44mcg)Rebif⑧治疗。40.如以上任何一项权利要求所述的应用或产品，其中，所述待治疗的难治病人经历过至少一次复发并且因为疾病为进行型而残疾加重。41.如以上任何一项权利要求所述的应用或产品，其中，所述待治疗的难治病人罹患恶化型MS，特别是继发性进行型MS、进行性缓解型MS、或恶化复发-缓解型MS。全文摘要本发明涉及采用多剂量的克拉屈滨(cladribine)与β干扰素联用治疗至少一种常规疗法难治的多发性硬化症病人。文档编号A61P37/06GK101500598SQ200780017829公开日2009年8月5日申请日期2007年5月23日优先权日2006年5月24日发明者M·罗佩茨-布雷纳斯汉,N·J·小布伦特泽,N·阿摩尔申请人:雪兰诺实验室有限公司