专利名称：用于治疗代谢疾病和糖尿病的方法、化合物和组合物的制作方法
技术领域：
本发明还涉及用于预防或治疗肾脏疾病并发症的方法、化合物和组合物。本发明 进一步涉及用于预防和/或治疗血脂异常、肾脏疾病的常见并发症、慢性肾病和肾病的方 法、化合物和组合物。本发明的化合物、方法和组合物也用于预防或治疗胰腺疾病、糖尿病、 胰岛素抵抗、代谢疾病(包括血脂异常和通常所说的代谢综合征)、微血管和大血管疾病以 及其他与糖尿病相关的病况。本发明进一步涉及通过防止胰岛和/或P-细胞的损耗或剌 激其新生和稳定胰腺的胰岛素分泌功能来恢复或改善胰腺功能的方法、化合物和组合物。
背景技术：
糖尿病是由多种因素造成的，并且其特征为在空腹状态血糖水平的升高(高血 糖)。有两种公认的糖尿病形式l型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(其中患者产生很少或 不产生胰岛素)和2型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(其中患者产生胰岛素，但同时显 示高血糖)。l型糖尿病一般用经由注射施用的外源胰岛素来治疗。然而，2型糖尿病患者 常常呈现"胰岛素抵抗"，以致在主要的胰岛素-敏感组织(即肌肉、肝和脂肪组织)中胰岛 素在剌激葡萄糖和脂类代谢中的作用被削弱并导致高血糖。 糖尿病中发生的持续的或不受控制的高血糖与增加的发病率和早期死亡率相关。 异常的葡萄糖体内平衡也直接和间接地与肥胖、高血压以及脂类、月旨蛋白和脱脂载脂蛋白 代谢的改变相关。2型糖尿病患者处于增加的心血管并发症的危险，如动脉粥样硬化、冠心 病、中风、外周血管病、高血压、肾病、视网膜病变还有神经病。患有胰岛素抵抗但未发展2 型糖尿病的许多患者也处于发展被称为"综合征X"或"代谢综合征"的综合征的危险。代谢 综合征的特征为胰岛素抵抗以及腹型肥胖、高胰岛素血症、高血压、低HDL(高密度脂蛋白) 和高VLDL(极低密度脂蛋白)、高甘油三酯血症和高尿酸血症。无论他们是否发展明显的糖 尿病，这些患者处于增加的发展心血管并发症的危险。 当前对糖尿病的治疗包括剌激胰腺细胞产生更多胰岛素的诸如磺酰脲或美格列 奈的药物，以及当这些药物不起作用时注射胰岛素。然而，这可导致危险低水平的血糖，并 且最终发生增加水平的胰岛素抵抗。双胍的作用依赖于肝性糖异生的减少、减少的从胃肠 道的葡萄糖的吸收、以及增加的胰岛素敏感性，但是其可引起不舒服的胃肠副作用。降低胰 岛素敏感性的特定物质是噻唑烷二酮或TZD，其通过与细胞核内的一类受体分子PPAR(过 氧化物增殖物激活受体)结合起作用，但TZD具有严重的副作用，包括增加的心力衰竭发病 率和体重增加。因此，一直需要治疗糖尿病和相关病况的新方法。 肾脏疾病涉及肾的正常生理和功能的改变。肾脏疾病可由多种急性和慢性病况和
4事件引起，包括物理、化学或生物损伤、伤害或外伤、诸如例如高血压、糖尿病、充血性心力 衰竭、狼疮、镰形细胞贫血症和各种炎性和自身免疫病、HIV-相关肾病等的疾患。肾脏疾病 可导致衰退的肾功能、高血压和肾衰竭，严重损害生活质量，有时需要透析，在某些情况下 需要肾移植。 糖尿病肾病(也称为Kimmelstiel-Wilson综合征和毛细血管间肾小球肾炎)是 由肾小球中的毛细血管疾病引起的进行性肾病。其特征为由于长期的糖尿病的结节性肾小 球硬化，并且是在许多西方国家透析的主要原因。在患有慢性糖尿病的患者中可观察到该 综合征。该病是进行性的，在最初病变后两或三年可引起死亡，并且在女性中更常见。在美 国糖尿病肾病是慢性肾衰竭和终末期肾病最普遍的原因。同时患有1型和2型糖尿病的人 处于危险。如果血糖水平控制得不好，则危险更高。然而一旦发展了肾病，最大的发展速率 可见于对血压控制得不好的患者。 糖尿病肾病是临床上定义明确的，其特征为蛋白尿、高血压、水肿和肾功能不全。 对糖尿病肾病的治疗选择是有限的。当前的治疗主要集中于如下改善疾病的并发症l)控 制血压(ACE-抑制剂或血管紧张素受体阻断剂(ARB)) ;2)血糖生成值的控制；和3)脂蛋 白饮食、运动或其他生活方式的改变。然而，对更好的药物和治疗有重要的需要，因为当前 的治疗可能对肾功能的进行性衰退影响有限，患者仍然发展到肾脏替代疗法(透析或肾移 植)。 高脂血症是糖尿病肾病的主要并发症，并且是糖尿病中肾脏疾病发展的决定因 素。高脂血症是糖尿病肾病的致病因素，涉及高脂血症的治疗性干预的临床研究暗示该方 法在至少减缓糖尿病肾脏疾病的发展上的重要性(Rosario和Prabhakar (2006) ， Current Diabetes R印orts，6 :455-462)。因此，需要在糖尿病患者中调控血脂水平，更特别地降低 有害血脂水平(特别是胆固醇和甘油三酯)的水平的方法和化合物。 胰腺胰岛是机体唯一的胰岛素产生器官。然而，他们的再生能力有限。这种有限 的再生能力连同对凋亡破坏的易感性使哺乳动物倾向于发展糖尿病。因此需要可剌激胰岛 再生或预防其凋亡以预防或改善糖尿病症状的产品。还需要用于以下的化合物和组合物 (1)恢复有相应需要的个体的P-细胞的质量和功能；(2)预防或治疗有相应需要的个体的 l型糖尿病；(3)预防或治疗有相应需要的个体的成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA) ;(4) 通过保持或增加功能性胰岛素-产生细胞(例如，P-细胞)的数目来治疗2型糖尿病和/ 或(5)降低对胰岛素的抵抗和/或增加胰岛素敏感性。
发明概述 本发明涉及用于预防和/或治疗血脂异常，以及更特别地用于降低在肾脏疾病并 发症、血管和心血管病、肥胖和类似疾病中涉及的血脂水平的方法、化合物和组合物。
本发明进一步涉及用于预防和/或治疗高血糖，以及更特别地用于降低在糖尿 病、肥胖和类似疾病中涉及的血糖水平的方法、化合物和组合物。 在另一方面，本发明涉及用于预防或治疗有相应需要的受治疗者的肾脏疾病并发 症的方法，其包括将有效量的式(I)的化合物施用于所述受治疗者
Y-(CH2)n-(CH)t_[CH2Y]m (1) 其中Y每次出现时独立地选为S03X或0S03X ;X为阳离子基团，其每次出现时独立 地为氢、锂、钠、钾、钙、镁、三烷基铵或铝；n为l、2、3或4;当m为l时t为0 ;而当m为2时t为1 ;其中所述受治疗者未患有淀粉样变性病。 在另一方面，本发明涉及用于预防或治疗有相应需要的受治疗者的血脂异常的方 法，其包括将有效量的式(I)的化合物施用于所述受治疗者
Y-(CH2)n-(CH)t_[CH2Y]m (1) 其中Y每次出现时独立地选为S03X或0S03X ;X为阳离子基团，其每次出现时独立 地为氢、锂、钠、钾、钙、镁、三烷基铵或铝；n为l、2、3或4;当m为l时t为0 ;而当m为2时 t为1。 在另一方面，本发明涉及降低有相应需要的受治疗者的血脂水平的方法，其包括
将有效量的式(I)的化合物施用于所述受治疗者 Y-(CH2)n-(CH)t_[CH2Y]m (1) 其中Y每次出现时独立地选为S03X或OS03X ;X为阳离子基团，其每次出现时独立 地为氢、锂、钠、钾、钙、镁、三烷基铵或铝；n为l、2、3或4;当m为l时t为0 ;而当m为2时 t为1。 在一些实施方案中，本发明涉及方法和药物组合物，其包括使用选自由以下组成 的组的治疗有效量化合物1，2-乙烷二磺酸、1，2_乙二醇双(硫酸氢酯)、l，3-丙二醇双 (硫酸氢酯)、2-磺甲基_1，4- 丁烷二磺酸及其药学可接受的盐。 本发明还涉及通过将式(I)的化合物施用于需要此类治疗的患者来预防和/或治 疗血脂相关病况的化合物、方法和组合物。 在另一方面，本发明涉及用于预防和/或治疗有相应需要的受治疗者的胰腺疾病 的方法，其包括将有效量的式(I)的化合物施用于所述受治疗者
Y-(CH2)n-(CH)t_[CH2Y]m (1) 其中Y每次出现时独立地选为S03X或OS03X ;X为阳离子基团，其每次出现时独立 地为氢、锂、钠、钾、钙、镁、三烷基铵或铝；n为l、2、3或4;当m为l时t为0 ;而当m为2时 t为1 ;其中所述受治疗者未患有淀粉样变性病。 在优选实施方案中，施用式(I)的化合物具有下述药物作用的任一种(i)响应于 食物而增加血液中循环的胰岛素水平，(ii)在选择组织(例如，脂肪、肌肉和肝)中降低 对胰岛素的抵抗和/或增加胰岛素敏感性，(iii)增加胰腺细胞的胰岛素分泌，(iv)增加 e-细胞和/或胰岛的新生和/或胰岛的再生或防止它们被凋亡破坏，(v)防止P-细胞的 凋亡，和(vi)稳定、恢复和/或改善胰腺功能，以及更特别地稳定、恢复和/或改善P _细 胞的大小、生长和/或功能。 在另一方面，本发明涉及用于预防或治疗有相应需要的受治疗者的高血糖的方 法，其包括将有效量的如上文定义的式(I)的化合物施用于所述受治疗者。在另一个实施 方案中，本发明包括用于预防或治疗与不希望的高糖血、或不希望的低循环水平的胰岛素、 和/或胰腺细胞的低胰岛素分泌直接相关的疾患、和/或恢复其靶器官对其对葡萄糖利用 的作用的敏感性的方法。在另一个相关的方面，本发明涉及降低有相应需要的受治疗者的 血糖水平的方法，其包括将有效量的式(I)的化合物施用于所述受治疗者。优选地疾患为 糖尿病，例如l型和/或2型糖尿病。更优选地，方法包括将治疗有效量的式(I)的化合物 (例如，l，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐，例如二钠盐)施用于受治疗者，以致稳定肾 功能或推迟肾脏疾病的发展。
在另一方面，本发明的实施方案提供了用于治疗患有糖尿病的受治疗者的方法， 其包括将根据本发明的化合物或组合物(例如，l，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐)施 用于有相应需要的受治疗者。 本发明涉及通过将根据本发明的化合物或组合物(例如，1， 3-丙烷二磺酸或其药
学可接受的盐)施用于受治疗者而在受治疗者中产生胰岛细胞和胰岛素。 本发明还涉及使用根据本发明的化合物或组合物来产生新的13 -细胞和/或防
止它们的破坏以用于治疗患有糖尿病的患者的方法。本发明的一个相关方面涉及用于在 受治疗者的胰腺中产生胰岛细胞的方法。本发明的另一个相关方面涉及通过诱导功能性 e-细胞的形成而在受治疗者中产生胰岛素的方法。本发明的另一个相关方面涉及通过减 少P _细胞的损害、凋亡或死亡和/或通过减轻胰岛的机能障碍而在受治疗者中产生胰岛 素的方法。本发明的另一个相关方面涉及在选择的组织(例如，脂肪、肌肉和肝)中降低对 胰岛素的抵抗和/或增加胰岛素敏感性的方法。本发明的另一方面涉及治疗需要胰岛新生 的患者的糖尿病的方法，其包括将根据本发明的化合物或组合物(例如，1，3_丙烷二磺酸 或其药学可接受的盐)施用于有相应需要的受治疗者。 在另一方面，本发明涉及减少胰岛素缺乏糖尿病患者中胰岛素利用的方法，方法 包括施用本发明的化合物或组合物，例如，l，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐。在另一方 面，本发明涉及通过施用治疗有效量的本发明的化合物而推迟用胰岛素治疗糖尿病患者的 需要的方法。 在另一方面，本发明涉及用于预防和/或治疗有相应需要的受治疗者的代谢综合 征的方法，其包括将有效量的本发明的化合物或组合物(例如，1，3_丙烷二磺酸或其药学 可接受的盐)施用于所述受治疗者。 在另一方面，本发明涉及用于预防和/或治疗有相应需要的受治疗者的具有代谢 综合征特征的糖尿病的方法，其包括将有效量的本发明的化合物或组合物(例如，1，3_丙 烷二磺酸或其药学可接受的盐)施用于所述受治疗者。 在一些实施方案中，方法包括施用本发明的化合物(例如，l，3-丙烷二磺酸或其
药学可接受的盐)和第二种物质。在一方面，第二种物质是抗糖尿病药物。在另一方面，第
二种物质选自双縮胍和磺酰脲，例如，二甲双胍，或二甲双胍与磺酰脲。在一个实施方案中，
方法包括施用本发明的化合物，并允许施用比如果单独施用更低剂量的第二种物质，以致
副作用被降低。在另一个实施方案中，获得了对血糖水平改善的控制。在另一个实施方案
中，方法进一步提供了对代谢综合征的一种或多种症状或特征的治疗或预防。 在一些实施方案中，本发明涉及在非患有淀粉样变性病(例如，AA淀粉样变性病、
IAPP相关淀粉样变性病)的受治疗者和/或非患有肾病(例如，糖尿病肾病)的受治疗者
的受治疗者中的上文确定的方法。 在一方面，本发明涉及通过施用式I的化合物来治疗糖尿病。在一个实施方案中， 此类治疗不包括治疗其中式I的化合物被用在肾病变的糖尿病患者。在另一个实施方案 中，此类治疗不包括治疗为治疗肾脏疾病的目的而被施用式I的化合物的糖尿病患者。在 另一个实施方案中，糖尿病患者没有另外为了任何目的而经受用式I的化合物的治疗，例 如，为治疗肾脏疾病、肾病或淀粉样变性病等。在另一个实施方案中，此类治疗包括由于为 了治疗肾脏疾病(例如，肾病)用式I的化合物治疗所述患者而治疗糖尿病患者的糖尿病。
—旦阅读了下文更充分阐述的本发明的细节，本发明的这些以及其他的目的、优 势和特征对本领域的技术人员将变得明显。
图中的星号(*)用来在其中治疗和对照大鼠之间的差异为统计学显著的特定图 中显示结果。 图1为显示了根据实施例11 (a)的在12周时间内施用于Zucker糖尿病肥胖雄性 大鼠的1，3-丙烷二磺酸的每日剂量的线图。 图2A为显示了根据实施例11 (a)的在12周时间内对照和治疗的饱食Zucker糖 尿病肥胖雄性大鼠的中值血清肌酸酐的线图。 图2B为显示了根据实施例11 (a)的在12周时间内对照和治疗的饱食Zucker糖 尿病肥胖雄性大鼠的中值体重校正的肌酸酐清除率的线图。 图3为显示了根据实施例11 (a)的在12周时间内对照和治疗的饱食Zucker糖尿 病肥胖雄性大鼠的中值尿蛋白含量的线图。 图4A为显示了根据实施例11 (a)的在12周时间内对照和治疗的饱食Zucker糖 尿病肥胖雄性大鼠的中值血清尿酸的线图。 图4B为显示了根据实施例11 (a)的在12周时间内对照和治疗的饱食Zucker糖 尿病肥胖雄性大鼠的中值体重校正的尿酸清除率的线图。 图5为显示了根据实施例11 (a)的在12周时间内对照和治疗的饱食Zucker糖尿 病肥胖雄性大鼠的中值血清钾水平(血钾)的线图。 图6A为显示了根据实施例11 (a)的在12周时间内对照和治疗的饱食Zucker糖 尿病肥胖雄性大鼠的中值血清甘油三酯的线图。 图6B为显示了根据实施例11(a)的在第IO周和第12周的对照和治疗的饱食 Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的中值血清胆固醇的柱状图。 图7为显示了根据实施例11 (a)的在12周后的对照和治疗的饱食Zucker糖尿病 肥胖雄性大鼠的肾小球总分的柱状图。类别(_)没有总分；(_/+)轻度总分；(+)轻度至中 等总分；(++)中等总分。 图8为显示了根据实施例11 (b)的在12周后的对照和治疗的饱食Zucker糖尿病 肥胖雄性大鼠的通过RIA测定的饱食血清胰岛素分布的盒式图。盒图的下限代表了第25 百分位数，而上限代表了第75百分位数。上面和下面的须线指示第90和第10百分位数， 而中值和平均值分别由实线和虚线表示。 图9A为显示了根据实施例11 (b)的在12周时间内对照和治疗的饱食Zucker糖
尿病肥胖雄性大鼠的平均(±SEM)血糖水平(己糖激酶(HK)II方法)的线图。 图9B为显示了根据实施例11 (b)的在12周时间内对照和治疗的饱食Zucker糖
尿病肥胖雄性大鼠的中值毛细血管血糖水平(血糖测定试剂盒)的线图。 图10为显示了根据实施例11 (b)的在12周时间内对照和治疗的饱食Zucker糖
尿病肥胖雄性大鼠的中值利尿的线图。 图11为显示了根据实施例11 (b)的在12周的对照和治疗的饱食Zucker糖尿病 肥胖雄性大鼠的在胰腺组织学期间计数的每个视野的胰岛数分布的盒式图。盒图的下限代表了第25百分位数，而上限代表了第75百分位数。上面和下面的须线指示第90和第10
百分位数，而中值和平均值分别由实线和虚线表示。 发明详述 术语"肾脏疾病"、"肾脏病"或"肾病"意指肾脏正常生理和功能的任何改变。其可 由多种急性和慢性病况和事件引起，所述病况和事件包括物理、化学或生物损伤、伤害、外 伤、或疾患，诸如例如高血压、糖尿病、充血性心力衰竭、狼疮、镰形细胞贫血症和各种炎性、 感染性和自身免疫病、HIV-相关肾病等。该术语包括但不限于诸如以下的疾患和病况肾 移植、肾病；慢性肾病(CKD);肾小球肾炎；遗传性疾患，诸如多囊肾病；肾肥大( 一个或两 个肾的极度肥大)；肾病综合征；终末期肾病(ESRD);急性和慢性肾衰竭；间质病；肾炎；硬 化，即由包括例如由于疾患或损伤的炎症的原因引起的组织和/或血管硬结或变硬；肾纤 维化和瘢痕形成；肾相关增殖疾病；和其他原发性或继发性生肾病况。还包括与肾衰竭和 导管置入后透析相关的纤维化(例如，腹膜和血管通路纤维化)。 肾脏疾病或肾病 一 般也定义为"肾病(n印hropathy)"或"肾病 (卿hropathies)，，。术语"肾病(卿hropathy)，，或"肾病(卿hropathies)，，包括肾脏的 所有临床病理学改变，其可导致肾纤维化和/或肾小球疾患(例如肾小球硬化、肾小球肾 炎)和/或慢性肾功能不全，并可引起终末期肾病和/或肾衰竭。本发明的一些方面涉 及用于预防和/或治疗以下的组合物及其用途高血压肾病、糖尿病肾病和其他类型的肾 病，诸如镇痛剂肾病、免疫介导的肾小球病(例如IgA肾病或伯格氏病、狼疮肾炎)、缺血 性肾病、HIV-相关肾病、膜性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、造影剂诱导的肾病、中毒性肾 病、镇痛剂诱导的肾毒性、顺铂肾病、移植肾病和其他形式的肾小球异常或损伤；肾小球毛 细血管损伤(肾小管纤维化)。在一些实施方案中，术语"肾病(n印hropathy)"或"肾病 (n印hropathies)"特定地指其中受治疗者的尿液中存在蛋白(即蛋白尿)和/或存在肾功 能不全的疾病或疾患。 术语"纤维化"指纤维组织的异常加工或纤维样或纤维状退化。纤维化可由各种 损伤或疾患引起，并且常常产生于与各种器官的移植相关的慢性移植排斥。纤维化一般涉 及胞外基质组分的异常产生、积累或沉积，包括例如胶原蛋白和纤连蛋白的过量产生和增 加的沉积。如本文所用，术语"肾脏纤维化"或"肾纤维化"或"肾脏的纤维化"指与胞外基 质组分(特别是胶原蛋白)的过量产生或异常沉积相关的疾患或疾病，其导致肾功能退化 或受损。"胰腺"意指大而细长的总状分枝腺体，横置于胃的后方、脾和十二指肠之间的位 置。胰腺主要由内分泌部分(内分泌部)和外分泌部分(外分泌部)组成。含有胰岛的内 分泌部产生并分泌包括胰岛素的蛋白直接进入血流。外分泌部含有分泌单元，产生并分泌 含有蛋白消化所必需的酶的胰液进入十二指肠。"胰岛细胞"意指具有与激素产生细胞类似表型的细胞，其正常包含胰腺胰岛，并
且一般特征为表达正常区别胰腺胰岛中的细胞与其他胰腺细胞的标志物，诸如胰岛素、胰
高血糖素、促生长素抑制素、胰多肽、胰岛淀粉样多肽(IAPP或支链淀粉)。"P-细胞(beta-cell)或|3_细胞(P-cell)"意指具有特征为表达正常区别
e-细胞与其他胰岛细胞的标志物(诸如胰岛素、Nkx6. l或葡糖激酶)的表型的胰岛细胞。
术语"胰腺疾病"、"胰腺疾患"或"P _细胞相关疾患"意指胰腺正常生理和/或功能的任何
9改变。如本文所用，其更特别地指涉及产生和/或分泌胰岛素和维持适当血糖水平的胰腺 的内分泌功能。这些术语还包括直接或间接与不希望的高糖血或不希望的低水平血液胰岛 素相关的所有临床病理学病况或疾患。其可由多种急性和慢性病况和事件引起，包括物理、 化学或生物损伤、伤害、外伤、或疾患，诸如例如1型糖尿病、2型糖尿病、青年发病的成年型 糖尿病、成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)、妊娠期糖尿病、肥胖、高血压、代谢综合征、肾 脏疾病等。术语"胰腺疾病"、"胰腺疾患"或"P-细胞相关疾患"还包括但不限于其中需 要防止胰岛和/或P _细胞损耗或剌激其新生、稳定胰腺的胰岛素分泌功能的疾患和病况 (例如，1型和2型糖尿病)。本发明的化合物和组合物用于预防或治疗有相应需要的受治 疗者的糖尿病肾病。糖尿病肾病是临床上定义明确的病理学，其特征为蛋白尿、高血压、水 肿和肾功能不全。糖尿病肾病的特点方面包括肾小球硬化、血管结构的改变和肾小管间质 病。糖尿病肾病的第一个临床证据常常是尿液中清蛋白尿的存在，例如微量清蛋白尿或大 量清蛋白尿。 如已知，一般糖尿病肾病的特征如下1)肾小球硬化、2)血管结构的改变，主要 在小微动脉，和3)肾小球间质病。糖尿病肾病的最大特点为肾小球损伤，可通过血管系膜 的增大和通过基底膜的增厚来检查，其常常看起来像整个肾小球的弥漫性瘢痕挛縮。糖尿 病肾病的第一个临床证据为清蛋白尿或蛋白尿的存在。当尿液中清蛋白的量低于或等于 < 300mg/天时称为微量清蛋白尿，而当尿液中蛋白总量高于lg/天时称为蛋白尿。在本发 明上下文中，HIV相关肾病的症状或并发症的预防、减轻或消除指在其发生前防止HIV-相 关肾病的发生(例如，如果治疗随着HIV最初临床指征(诸如含有CD4细胞的减少)的显 现而开始)、消除已有的HIVAN(例如，通过肾功能参数恢复正常来确定)、或由HIVAN现有 病况严重程度的降低表明的疾患的不希望的症状的减轻。不希望的症状的减轻可例如通过 与治疗前的功能相比肾功能的改善来确定。此类医治可明显推迟肾衰竭的发病(包括透析 或移植)或明显降低肾功能衰退的速率，其例如由蛋白尿的增加速率减缓或血清肌酸酐的 升高速率减缓、或由肌酸酐清除率参数或GFR的下降或HIVAN引起的至少一种症状或并发 症(包括住院率或死亡率)的减轻来确定。 本发明进一步涉及用于预防和/或治疗肾脏疾病并发症的方法、化合物和组合 物。术语"肾脏疾病并发症"指与肾脏疾病、健康状况、事故、或在变得严重的肾脏疾病期间 发生的负反应相关的继发性病况。"肾脏疾病并发症"通常与经受症状或病理改变的受治疗 者中肾脏疾患增加的严重程度相关，所述症状或病理改变可变得遍及整个机体或影响其他 器官系统。如本文所用，术语"肾脏疾病并发症"包括但不限于血管病(例如高血压、大血 管并发症、微血管并发症等)、心血管病(例如动脉硬化、动脉粥样硬化、冠状动脉病、充血 性心力衰竭、中风、绞痛、缺血性心脏病、心肌梗塞等)、糖尿病血脂异常、高脂血症(例如高 胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症)、代谢综合征、肥胖、贫血、水肿、胰腺炎、骨骼 脆弱、差营养健康和神经损害。 本发明进一步涉及用于预防和/或治疗血脂异常的方法、化合物和组合物。齐语 "血脂异常(dyslipidemias)"或"血脂异常(dyslipidemia)"包括直接或间接与不希望的 高或低水平、和/或不希望的比例的任何循环血脂和/或脂蛋白相关的所有临床病理学病 况或疾患，包括但不限于以下的水平或比例甘油三酯、胆固醇、ApoB、 LpA、高密度脂蛋白 (HDL)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDLC)、低密度脂蛋白胆固
10醇(LDLC)、中密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)和游离脂肪酸。 术语血脂异常包含脂蛋白代谢的疾病，包括脂蛋白过量产生或缺乏、高脂血症 (例如高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症等)、糖尿病血脂异常和还有其中血 脂水平为致病因素的其他疾患和病况，包括但不限于血管病(例如高血压、大血管并发 症、微血管并发症等)、心血管病(例如动脉硬化、动脉粥样硬化、冠状动脉病、充血性心力 衰竭、中风、绞痛、缺血性心脏病、心肌梗塞等)、代谢综合征和肥胖。 在另一方面，化合物用于预防或治疗肾病(例如，糖尿病肾病)。方法一般包括 将如本文所述的本发明的化合物施用于受治疗者。例如，在一个实施方案中，化合物是1， 3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐。在一个实施方案中，肾病是糖尿病肾病。在一个实施 方案中，施用本发明的化合物可导致改善的肾功能。在一个实施方案中，施用本发明的化合 物可导致减少的清蛋白的尿排泄。在另一个实施方案中，施用本发明的化合物可导致增加 的肌酸酐清除率和/或尿酸清除率。 本发明还涉及用于预防和/或治疗(包括逆转和治愈)患有胰腺疾病的哺乳动物 (包括人和动物)的方法、化合物和药物组合物。更特别地，本文的方法、化合物和组合物用 于预防和/或治疗患有由以下引起或与以下相关的疾患或病况的人糖尿病(例如，1型、2 型、LADA、青年发病的成年型糖尿病、成年型糖尿病和妊娠期糖尿病)、高血糖、胰岛素不足、 P _细胞功能不全或类似疾患或病况，其中没有足够的胰岛素以保持血糖水平(例如胰腺 衰竭))。在一些实施方案中，施用本发明的化合物可导致改善的胰腺功能。在一些实施方 案中，本发明涉及预防和/或治疗非患有淀粉样变性病(例如，AA淀粉样变性病、IAPP相关 淀粉样变性病)的受治疗者和/或非患有肾病(例如，糖尿病肾病或胰岛素抵抗)的受治 疗者的受治疗者的胰腺疾病。 在一些实施方案中，本发明涉及治疗患有胰岛素依赖性糖尿病(即I型或IDDM) 的患者。 在一些实施方案中，本发明涉及治疗患有非胰岛素糖尿病(即II型或NI-DDM)的
患者o 本发明的方法包括将预防或治疗有效量的如本文定义的化合物或药物组合物施 用于有相应需要的哺乳动物(例如，人类患者或动物)。 大多数胰岛素依赖性糖尿病患者至少每天需要胰岛素注射。当前推荐每天多剂量 的胰岛素以获得对疾患的充分控制，并且胰岛素的施用是由频繁血糖监测的结果指示的， 监测是糖尿病患者为了最佳的疾患管理所需的另一活动，其例如多达每日5次地进行。在 另一方面，本发明涉及降低胰岛素缺乏糖尿病患者中胰岛素利用的方法，方法包括施用本 发明的化合物或组合物。根据该实施方案，作为此类施用的结果，糖尿病开始减轻，以致治 疗前施予糖尿病患者的胰岛素的标准剂量被减少，如在治疗期间和之后通过监测(例如通 过患者的自我监测)获得的血糖水平所确定。由于根据本发明的成功治疗导致的糖尿病的 减轻可由降低的空腹血糖水平以及响应于食用糖的膳食激发的升高血糖的降低水平和持 续时间来指示。在另一个相关方面，本发明涉及在需要胰岛素的受治疗者中提高胰岛素敏 感性和/或降低胰岛素抵抗的方法，方法包括施用本发明的化合物或组合物。因此，在优选 实施方案中，与施用本发明的化合物或组合物之前糖尿病患者中的利用相比，施用本发明 的化合物或组合物后胰岛素的递送被减少到低于约75%、或低于约50%、或低于约10%或低于约1%。在其他优选实施方案中，胰岛素施用被从例如每天5次注射减少到每天2次注 射；从每天2次注射减少到每天1次注射；从每天1次注射减少到不注射，如通过监测血糖 水平获得的数据所指示。 在一些实施方案中，本发明的方法进一步包括评估受治疗者的一种或多种下述参 数的步骤(1)胰岛素血液水平；(2)血糖水平；(3)体重。例如，在一个实施方案中，方法包 括以约每天1次或少于约每天1次的间隔时间来监测血糖水平；和以根据患者的血糖水平 调整的剂量将组合物反复施用于患者。当治疗糖尿病患者时，药学领域的普通技术人员熟 悉调整胰岛素的剂量以适应空腹后和其他生理条件下的血糖水平。 在另一方面，本发明涉及用于在受治疗者中提高胰岛素敏感性和/或降低胰岛素 抵抗的方法，方法包括施用本发明的化合物或组合物。 在另一方面，本发明涉及用于控制或降低有相应需要的受治疗者的高血钾的方 法，其包括将有效量的本发明的化合物或组合物(例如，1，3_丙烷二磺酸或其药学可接受 的盐)施用于所述受治疗者。在一个实施方案中，施用本发明的化合物或组合物增加了钾 的排泄。 在另一方面，本发明涉及用于控制、缓解或减轻有相应需要的受治疗者的心血管 并发症的方法，其包括将有效量的本发明的化合物或组合物(例如，1，3_丙烷二磺酸或其 药学可接受的盐)施用于所述受治疗者。在一个实施方案中，施用本发明的化合物或组合 物增加了尿酸的排泄和/或降低了血清中的尿酸。 在优选实施方案中，1 ， 3-丙烷二磺酸和/或1 ， 3-丙烷二磺酸钠盐被施用于受治疗
者。其他适合的盐包括但不限于锂、钾、钙、镁、甲磺酸、三烷基铵和铝盐。 术语"受治疗者"包括其中可出现肾脏疾病或肾病、或易患肾脏疾病或肾病的活体
生物。术语"受治疗者"包括动物(例如，哺乳动物，例如猫、狗、马、猪、奶牛、山羊、绵羊，啮
齿类动物，例如小鼠或大鼠、家兔、松鼠、熊，灵长类动物(例如黑猩猩、猴、大猩猩和人))，
以及鸡、鸭、北京鸭、鹅及其转基因种。优选地，受治疗者是哺乳动物。更优选地，受治疗者是人。 在一些实施方案中，受治疗者是患有或易患肾小球滤过问题(例如糖尿病肾病) 和/或肾衰竭的人类患者。在一些实施方案中，受治疗者是患有或易患血脂异常(包括但 不限于糖尿病血脂异常、高脂血症)、血管和心血管病、代谢综合征X和肥胖的人类患者。
在一些实施方案中，受治疗者可患有诸如例如糖尿病、HIV、晚期进行性肾病和纤 维化肾病和/或本文所述的任何疾患/疾病的疾病。在一方面，受治疗者未患有淀粉样变 性病。在一方面，受治疗者未患有淀粉样蛋白A(AA)淀粉样变性病。在另一个实施方案中， 受治疗者患有淀粉样变性病。在另一个实施方案中，受治疗者患有淀粉样蛋白A(AA)淀粉 样变性病。 在一些实施方案中，肾脏疾患与淀粉样蛋白无关，并且受治疗者可能患有或可能 未患有淀粉样变性病(例如AA淀粉样变性病或IAPP相关淀粉样变性病)。在一些实施方 案中，肾病与淀粉样蛋白无关，并且受治疗者可能患有或可能未患有淀粉样变性病(例如 AA淀粉样变性病或IAPP相关淀粉样变性病)。在一些实施方案中，糖尿病肾病与淀粉样蛋 白无关，并且受治疗者可能患有或可能未患有淀粉样变性病(例如AA淀粉样变性病或IAPP 相关淀粉样变性病)。在一些实施方案中，肾脏疾病并发症与淀粉样蛋白无关，并且受治疗者可能患有或可能未患有淀粉样变性病(例如AA淀粉样变性病或IAPP相关淀粉样变性 病)。在特定的实施方案中，在所有本发明的方法中，受治疗者未患有淀粉样变性病(例如 AA淀粉样变性病或IAPP相关淀粉样变性病)。在特定的实施方案中，在所有本发明的方法 中，受治疗者未患有AA淀粉样变性病。在特定的实施方案中，在所有本发明的方法中，受治 疗者未患有IAPP相关淀粉样变性病。在一些实施方案中，受治疗者可表现蛋白尿(例如微 量清蛋白尿或大量清蛋白尿)。在一些实施方案中，受治疗者的肾从血液清除毒素(诸如尿 素、尿酸和肌酸酐)的能力变差。在一些实施方案中，本发明的方法、化合物或组合物有效 地将患者肌酸酐清除率的下降减少了至少O. 5、1、2、5、10、15或20ml/min/1. 73m2/年。在一 些实施方案中，本发明的方法、化合物或组合物有效地将患者的尿酸清除率稳定了至少1、 2、5、10、15或20mg/dL。 在一些实施方案中，受治疗者处于肾病(例如糖尿病肾病)的危险、或已被诊断 患有肾病(例如糖尿病肾病)。人正常的肾小球滤过率(GFR) —般为从约100ml/min至约 140ml/min。在一些实施方案中，受治疗者为患有晚期肾病(即GFR低于75ml/min)的人类 患者。在一些实施方案中，受治疗者为患有ESRD(即GFR小于10ml/min)的人类患者。在 一些实施方案中，本发明的方法、化合物或组合物有效地将患者的GFR值增加了至少1、5、 10、15、20或25ml/min或更高。 在一些实施方案中，受治疗者处于肾脏疾患的危险、或已被诊断患有肾脏疾患。在 不同实施方案中，受治疗者为患有I期肾脏疾患、II期肾脏疾患、III期肾脏疾患、IV期肾 脏疾患或V期肾脏疾患或向上述肾脏疾患发展的人类患者。在一些实施方案中，本发明的 方法、化合物或组合物有效地稳定或改善了患者的肾脏疾患((例如从V期至IV期、或从IV 期至III期、或从III期至II期、或从II期至I期)。 在一些实施方案中，受治疗者处于蛋白尿的危险、或已被诊断患有蛋白尿。在一些 实施方案中，受治疗者为尿液中产生少于约300mg/天的蛋白的人类患者。在一些实施方案 中，受治疗者为尿液中产生高于约lg/天的蛋白的人类患者。在一些实施方案中，受治疗 者为具有微量清蛋白尿的人类患者。在一些实施方案中，受治疗者为尿液中清蛋白量超过 200 ii g/min的人类患者。在一些实施方案中，本发明的方法、化合物或组合物有效地将患者 的清蛋白尿降低了至少10、25、50、75、100、150、200ii g/min或更高。 在一些实施方案中，受治疗者处于高血钾的危险、或已被诊断患有高血钾。人血液 中正常的钾水平是3. 5-5. OmEq/L。高血钾一般定义为钾水平高于5. 5mEq/L。在一些实施方 案中，受治疗者为患有轻度高血钾(即钾水平为约5. 5mEq/L至约6. OmEq/L)的人类患者。 在一些实施方案中，受治疗者为患有中度高血钾(即钾水平为约6. lmEq/L至约7. OmEq/L) 的人类患者。在一些实施方案中，受治疗者为患有严重高血钾(即钾水平为约7.0mEq/L和 更高)的人类患者。在一些实施方案中，本发明的方法、化合物或组合物有效地将患者的钾 水平降低了至少0. 25、0. 5、0. 75、 1. 0、1. 25、 1. 5、1. 75、2. OmEq/L或更高。
在一些实施方案中，受治疗者处于高血压(hypertension)或高血压(highblood pressure)的危险、或已被诊断患有高血压。高血压和诸如肾病(特别是糖尿病肾病)的 肾脏病患之间常常存在强相关性。肾功能差的个体经常显示高血压。在一些实施方案中， 受治疗者是收縮压为140mm Hg或更高和/或舒张压为90mm Hg或更高的高血压人类患者。 在一些实施方案中，受治疗者是收縮压为约120-139mm Hg或更高和/或舒张压为80-89mmHg或更高的高血压前期人类患者。在一些实施方案中，本发明的方法、化合物或组合物有效 地将患者的收縮和/或舒张血压降低了至少l、2、3、4、5、6、7、8、9、10mm Hg或更高。
在一些实施方案中，受治疗者是高血脂人类患者。在一些实施方案中，血液中的脂 类水平非常高，将本发明的组合物施用于患者来恢复正常水平。正常的脂类水平报道于本 领域技术人员已知的医学论文中。例如，推荐的LDL、HDL、游离甘油三酯的血液水平以及与 脂类代谢相关的其他参数可在美国心脏协会的网站和美国心肺血液研究所的国家胆固醇 教育规划的网站发现(分别参见http:〃www. americanheart. org/禾口 http:〃www. nhlbi. nih. gov/health/public/heart/)。在一些实施方案中，受治疗者是血浆LDL胆固醇水平超 过100mg/dL和/或血浆HDL胆固醇水平为40mg/dL或更低的高胆固醇血症人类患者。在 一些实施方案中，受治疗者是高甘油三酯血症人类患者，具有150至199mg/dL的临界高血 浆甘油三酯水平、或200至499mg/dL的高血浆甘油三酯水平、或500mg/dL或更高的极高血 浆甘油三酯水平。上述水平是基于空腹条件下的测定。经常发现升高的甘油三酯与肾脏疾 患和肾病(特别是糖尿病肾病)相关。在一些实施方案中，本发明的方法、化合物或组合物 有效地将患者的LDL胆固醇水平和/或血浆甘油三酯水平降低了至少5、10、15、20、30、40、 50、75、 100、 125、 150、 175、200mg/dL或更高。在一些实施方案中，本发明的方法、化合物或组 合物有效地将患者的HDL胆固醇水平和/或血浆甘油三酯水平增加了至少1、2、5、10、15、 20、25、30mg/dL或更高。根据本发明连续治疗高胆固醇血症的一个实例的目的是将人血清 胆固醇水平降低至低于5. 0mmo1/1。 在一些实施方案中，受治疗者体重过重或肥胖。在一些实施方案中，受治疗者是 身体质量指数(BMI)为约25至30 (1级)、或BMI为30-40 (2级)、或BMI为超过40 (3级) 的肥胖人类患者。在一些实施方案中，本发明的方法、化合物或组合物有效地将患者的身体 质量指数值降低了 1、2、5、10、15、20、25、30、35、40或更多。在一些实施方案中，本发明的方 法、化合物或组合物有效地改善了患者的BMI级数(例如从3级至2级、从2级至1级)。
在一些实施方案中，受治疗者处于代谢综合征的危险、或已被诊断患有代谢综合 征(也称为诸如综合征X、胰岛素抵抗综合征、Reaven氏综合征和CHA0S的各种名称)。在 一些实施方案中，受治疗者是存在三种或多种下述组成部分的人类患者升高的血清甘油 三酯(例如超过150mg/dL)、低HDL(例如男性低于40mg/dl，而女性低于50mg/dl)、中心型 肥胖(即增加的腰围男性超过102cm，而女性超过88cm)、升高的血压和高空腹血糖(例 如100mg/dl)。在一些实施方案中，本发明的方法、化合物或组合物有效地消除了任一种上 文提到的代谢综合征的组成部分。代谢综合征的相关疾患和体征为脂肪肝(特别在并发肥 胖中)、发展为非酒精性脂肪肝病、多囊卵巢综合征、血色素沉着病(铁超载)；和黑棘皮病 (特征为黑色斑块的皮肤病况)。在一些实施方案中，本发明的方法、化合物或组合物有效 地预防和/或治疗任一种上述相关疾患。 在一些实施方案中，受治疗者处于糖尿病的危险、或已被诊断患有糖尿病(例如， 1型、2型、青年发病的成年型糖尿病、成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)、妊娠期糖尿病)。 在一些实施方案中，在糖尿病的临床症状发病早期施用本发明的化合物或组合物。
在一些实施方案中，受治疗者为高血糖。在一些实施方案中，受治疗者的血糖水 平升高，并将本发明的化合物和/或组合物施用于患者来恢复正常水平。正常的血糖水平 报道于本领域技术人员已知的医学论文中。血糖水平一般通过血糖仪的方法测定，结果以血液的mg/dL(在美国，毫克每分升)或mmol/L(在加拿大和欧洲，毫摩尔每升)表示。例 如，正常人的平均血糖水平为大约4. 5至7. 0mmol/L(80至125mg/dL)。在糖尿病患者中， < 6. lmmol/L( < 110mg/dL)的餐前水平和< 7. 8mmol/L( < 140mg/dL)的餐后2小时水平 是可接受的。在根据本发明的一些实施方案中，受治疗者的血糖水平为高于150mg/dl、或 175mg/dl、或200mg/dl、或225mg/dl、或高于250mg/dl、或高于300mg/dl。
在一些实施方案中，受治疗者是患有2型糖尿病的人类患者。如已知，2型糖尿 病产生于胰岛素抵抗和受损的胰岛素分泌的组合，但最终许多患有2型糖尿病的人显示明 显减少的胰腺P _细胞质量和功能，这又使2型糖尿病患者"相对"缺乏胰岛素，因为胰腺 P _细胞产生的胰岛素不足以使葡萄糖进入细胞以产生能量。不受控制的2型糖尿病引起 血液中过量的葡萄糖，导致高血糖(hyperglycemia)或高血糖(high blood sugar)。患有 2型糖尿病的人经历疲劳、非常口渴、尿频、皮肤干痒、视觉模糊、切口或疮口愈合缓慢、比平 常更多的感染、脚部麻木和震颤。在一些实施方案中，本发明的方法、化合物或组合物有效 地改善、治愈和/或缓解一种或多种上述症状。 在一些实施方案中，当受治疗者开始显示升高的葡萄糖水平或增加的13 -细胞功 能障碍但在P-细胞完全衰竭之前的早期，施用本发明的化合物或组合物。当P-细胞质 量的损耗表现为可逆时，也可施用本发明的化合物或组合物。 在一些实施方案中，受治疗者是患有l型糖尿病的人类患者。如已知，当人的免疫 系统攻击胰腺中产生胰岛素的P _细胞并破坏这些细胞以致胰腺此后产生很少或不产生 胰岛素时，出现1型糖尿病。最常见的1型糖尿病症状包括极度口渴(烦渴)、尿频(利尿)、 极度饥饿(贪食)、极度疲劳和体重下降。在一些实施方案中，本发明的方法、化合物或组合 物有效地改善、治愈和/或缓解一种或多种上述症状。在一些实施方案中，受治疗者因自身 免疫反应而引起P-细胞破坏和/或凋亡。在一些实施方案中，受治疗者的尿液中存在酮 类。当存在炎症的早期体征(例如，细胞免疫响应、细胞因子(例如TNF-a 、IFN-Y、IL-1、 IL-2和IL-8)的过量产生)时，也可施用本发明的化合物或组合物。在一些实施方案中，可 在下述时间开始施用本发明的化合物或组合物(a)在处于胰岛素相关疾病危险的受治疗 者显示胰岛素相关疾病的临床症状之前；(b)在受治疗者开始显示胰岛素相关疾病的体征 之后，例如升高的葡萄糖水平或P-细胞衰竭(证据为与参考值(例如对照，例如非疾患状 态对照)相比葡萄糖水平或！3-细胞衰竭超过5%、10%、20%或30%的增加或降低)；(c) 当诊断为胰岛素相关疾患，例如，糖尿病或本文所述的另一种胰岛素相关疾病时；(d)胰岛 素相关疾病(例如，糖尿病)的治疗已开始或开始发挥作用之前、期间或之后。施用物质的 持续时间(或受治疗者保持临床有效水平的持续时间)可以是长期的(例如，持续6个月 或更长或1年或更长)，或短期的(例如，持续少于1年、6个月、1个月、2周或更短)。
在一些实施方案中，在受治疗者显示胰腺疾病的临床症状之前，但在确定受治疗 者处于胰腺疾病的危险(例如，受治疗者是肥胖的，或受治疗者具有胰腺疾病家族史(例 如，受治疗者的父母、兄弟姐妹或祖父母患有诸如糖尿病的胰腺疾病))之后，施用本发明 的化合物或组合物。 在一些实施方案中，本发明的化合物或组合物作为胰腺疾病的补充治疗而施用， 例如该物质作为施用胰岛素的补充而施用。 在一些实施方案中，受治疗者表现异常的胰腺功能(例如，受治疗者显示异常的
15胰岛素分泌，受治疗者显示胰岛素抵抗的体征，受治疗者患有高胰岛素血症或高血糖等)。
在本发明的一些实施方案中，受治疗者是非人动物，诸如胰腺疾病的动物模型，例 如，NOD小鼠及其相关品系、BB大鼠、瘦蛋白或瘦蛋白受体突变的啮齿类动物、Zucker糖尿 病肥胖(ZDF)大鼠、Sprague-Dawley大鼠、肥胖自发高血压大鼠(SHROB， Koletsky大鼠)、 Wi star肥胖大鼠、纽西兰肥胖小鼠、NSY小鼠、Goto-Kakizaki大鼠、OLETF大鼠、JCR :LA-cp 大鼠、新生链脲佐菌素诱导的(n-STZ)糖尿病大鼠、恒河猴、肥沙鼠属(Psammomys obesus) (肥沙鼠)、C57B1/6J小鼠、ob/ob小鼠和糖尿病Tori大鼠。在优选实施方案中，受治疗者 是哺乳动物，例如人。更优选地，受治疗者是处于胰腺疾病的危险或患有胰腺疾病(例如，l 型或2型糖尿病)的人。 本发明的另一方面涉及治疗、预防或推迟选自下述的病况的发病的方法高 血糖、低葡糖耐量、胰岛素抵抗、肥胖、脂类疾病、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症 (hypertrigyleeridemia)、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、脂肪肝病、恶病质、动脉 粥样硬化及其后遗症(sequalea)、血管再狭窄、胰腺炎、腹型肥胖、肾病、神经病、四肢溃疡 和其中胰岛素抵抗为组成部分的其他病况。在另一方面，本发明涉及推迟用胰岛素治疗糖 尿病患者的需要的方法。 本发明的进一步的方面涉及治疗、预防或缓解由胰岛素抵抗和/或2型糖尿病引 起的病理状态，包括微血管并发症，诸如肾病、神经病、白内障和视网膜病变；大血管并发 症，诸如动脉粥样硬化、动脉硬化、高血压、冠心病、脑血管病和外周血管病；以及相关病态， 诸如肥胖、过早衰老、白内障和可能阿尔茨海默病。 在一些实施方案中，化合物以进一步包含药学可接受介质的药物组合物施用于受 治疗者。在一些实施方案中，方法包括口服施用药物组合物。在一些实施方案中，方法包括 静脉内施用药物组合物。 术语"有效量"或"治疗有效量"在本文可交换使用，指有效治疗受治疗者(例如 治疗受治疗者的胰腺疾病(例如糖尿病)或和/或诸如代谢综合征的另一种病况)的化合 物的量。治疗有效量可基于受治疗者患有的特定疾病、特定受治疗者的年龄、体重和生活方 式而变化。另外，治疗有效量可依赖于受治疗者的血液参数(例如脂类分布、胰岛素水平、 糖血)、疾患状态的严重程度、器官功能、肾功能、胰腺功能或潜在的疾患或并发症。
例如，式(I)的化合物的治疗有效量可在约每日100mg和4000mg之间。本发明的 化合物可制备为剂量为200mg、400mg、或800mg、或1200mg或1800mg的本发明的化合物的 片剂、丸剂或胶囊。在一些实施方案中，治疗有效量可以是400mg BID、800mg BID、1200mg、 1600mg、2400mg或3600mg BID。 BID意指一天两次。在一些实施方案中，治疗有效量的目的 是在人类患者中获得对应于至少1、5、10、25、50、75或100 y g/ml的血清水平。
如本文所用，"预防(preventing)"或"预防(prevention)"意指至少降低罹患疾 患或疾病的危险(或易感性)的可能性(即，使疾患的至少一种临床症状在可能暴露于或 易患疾患但仍未经历或显示疾患症状的患者中不发展)。在一些实施方案中，预防性治疗的 候选受治疗者是处于下述疾病危险的患者、已被诊断患有下述疾病的患者或向下述疾病发 展的患者血管或心血管病、胰腺疾病、糖尿病、代谢综合征、肥胖和类似疾病。鉴定此类患 者的生物和生理参数提供于本文，并且也为医生所熟知。 术语"治疗(treatment)"或"治疗(treating)"受治疗者包括将本发明的化合物
16应用或施用于受治疗者(或将本发明的化合物应用或施用于受治疗者的细胞或组织)，目 的是稳定、治愈、痊愈、缓解、减轻、改变、医治、更少恶化、改善、改良或影响疾患或病况、疾 患或病况的症状、或疾患或病况的危险(或易感性)。术语"治疗"指治疗或改善损伤、病 理或病况的任何成功迹象，包括任何客观或主观参数，诸如消除；减轻；降低恶化的速率； 减少疾患的严重程度；稳定、削弱症状或使受治疗者更能忍受损伤、病状或病况；降低退化 或衰退的速率；使退化的终点为更不虚弱性的；或改善受治疗者的身体或精神状况。例如， 定量评价胰腺的功能或功能障碍为本领域所熟知，用于确定胰腺功能/功能障碍的测定的 实例在下文给出，包括评估生物和/或生理参数，诸如胰岛的大小、生长和/或分泌活性， P _细胞的大小、生长和/或分泌活性；胰岛素的分泌和循环血液水平、血糖水平和胰腺活
组织检查。本发明的化合物的实例包括下表中的化合物及其药学可接受的盐。
1，2_乙烷二磺酸H03SCH2CH2S03H1，2-乙烷二磺酸钠Na03SCH2CH2S03Na1，3-丙烷二磺酸H03SCH2CH2CH2S03H1，3-丙烷二磺酸钠Na03SCH2CH2CH2S03Na(1，3-丙烷二磺酸，二钠盐)1，2-乙二醇双(硫酸氢酯)H03S0CH2CH20S03H1， 2-乙二醇二硫酸酯，二钠盐Na03S0CH2CH20S03Na1，3-丙二醇双(硫酸氢酯)H03S0CH2CH2CH20S03H1， 3-丙二醇二硫酸酯，二钠盐Na03S0CH2CH2CH20S03Na2-磺甲基-1，4- 丁烷二磺酸H03SCH2CH2CH(CH2S03H)22-磺甲基丁烷-l，4-二磺酸，Na03SCH2CH2CH (CH2S03Na) 2三钠盐术语"化合物"包括化学实体。化合物可以处于固相、液相或气相。括式(I)的化合物及其药学可接受的盐。本发明的化合物在本文通过它们的化学结构和/ 或化学名称来鉴定。当化合物被同时用化学结构和化学名称提到，并且化学结构和化学名 称冲突时，化学结构决定化合物的身份。本发明的化合物可含有手性中心，因此可作为立体 异构体存在。如本文定义的化合物可从天然来源纯化、从商业来源购买或使用领域认可的 技术化学地合成。 —般而言，本发明的所有化合物可使用容易获得的和/或常规可制备的起始材 料、试剂和常规合成程序通过任何常规方法来制备。更特别地，1， 3-丙烷二磺酸或其药学可 接受的盐可如美国专利第5， 643， 562号所述来制备。另外，本发明的化合物也可以水合或 无水形式存在。式(I)的化合物包括式(I)的化合物的水合物。在进一步的实施方案中， 式(I)的化合物是单水合物。在一个实施方案中，式(I)的化合物包含约10%或更少、约 9%或更少、约8%或更少、约7%或更少、约6%或更少、约5%或更少、约4%或更少、约3% 或更少、约2%或更少、约1%或更少、约0. 5%或更少、约0. 1%或更少重量的水。在另一个 实施方案中，本发明的化合物包含约0. 1 %或更多、约0. 5 %或更多、约1 %或更多、约2 %或 更多、约3%或更多、约4%或更多、约5%或更多、约6%或更多重量的水。
另外，本发明的化合 也可包含不止一种多晶型、水合状态等。例如，一种形式(形式I)可通过本发明的化合物(例如，l，3-丙烷二磺酸，二钠盐)的直接重结晶来制备。
用16 : i乙醇水(v/v)从溶液中沉淀化合物。重结晶产物作为细白粉末回收，然后粉末
在4mm Hg于65。C干燥16小时。得到的非水合形式的水分含量为0. 2% ，表观密度为0. 64g/ ml。在进一步的实施方案中，式(I)的化合物的水分含量为约0.2%。 此外，另一种形式(形式II)可以与形式I相似的方式通过商业可获得的l，3-丙 烷二磺酸，二钠盐的直接重结晶来制备。用8 : 1乙醇水(v/v)从溶液中沉淀化合物。重 结晶产物作为白色固体回收，然后白色固体在4mm Hg于20-25t:干燥16小时。得到的单水 合形式的水分含量为约7^w/w，表观密度为0.46g/ml。在进一步的实施方案中，式(I)的 化合物的水分含量为约7%。 形式I也可通过在减小的压力下延长的加热从形式II多晶型物来制备。首先，形 式II多晶型物(含水量6. 8% )在4mm Hg真空下于65。C干燥16小时。这种最初的干燥 将先前的水合多晶型物的含水量降低到2. 3%。在65t:另外24小时之后，先前的单水合多 晶型物的水分含量降低到1%。只有在77t:额外干燥48小时后，化合物才完全转变为形式 I多晶型物。 本发明的化合物含有一种或多种酸性官能团，因此能与药学可接受的碱形成药学 可接受的盐。化合物的"药学可接受的盐"意指药学可接受的化合物的盐。需要保持或改 善如本文定义的母体化合物的游离酸和碱的生物有效性和特性，或利用分子上固有的碱 性、酸性或带电荷的功能性，并且不是生物学上或以其他方式不想要的母体化合物的盐。药 学可接受的盐的实例也描述于例如Berge等，"Pharmaceutical Salts (药学盐类)"， J. Pharm. Sci. 66， 1-19(1977)。此类盐包括碱加成盐，其是当存在于母体化合物的酸性质 子被金属离子(包括碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁、钙、钡)或其 他金属离子(诸如铝、锌、铁及类似物))取代或与有机碱(诸如氨、乙胺、二乙胺、乙二胺、 N， N' -二苯乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三烷胺(例如具有CrQ烷基)、氨丁三 醇、N-甲基葡萄糖胺、哌嗪、氯普鲁卡因、普鲁卡因、胆碱、赖氨酸及类似有机碱)配合时形 成的。 药学可接受的盐可通过常规化学方法从含有酸性部分的母体物质合成。此类盐一
般通过这些物质的游离酸形式与化学计算量的适当的碱在水或有机溶剂或两者的混合物
中反应来制备。盐可在物质的最后分离或纯化期间在原位制备，或通过自由酸形式的本发
明的纯化的化合物与需要的相应碱单独反应，并分离因此形成的盐来制备。 本发明的化合物包括所述化合物的所有酸、盐和其他离子和非离子形式。例如，如
果化合物在本文显示为酸，则也包括化合物的盐形式。同样，如果化合物显示为盐，则也包
括酸的形式。 在进一步的实施方案中，式(I)的化合物不是l，3-丙烷二磺酸二钠盐或l，3-丙
烷二磺酸。 在进一步的实施方案中，本发明的化合物包括在WO 94/22437、 W096/28187和W0 00/64420中公开的化合物，其内容通过引用整体并入本文。 在进一步的实施方案中，组合物或制剂不是如实施例1所述或如任何实施例所述 的组合物或制剂。在另一个进一步的实施方案中，至少一种成分不是实施例1中所述或任 何实施例中所述的成分。
药物组合物 本发明的相关方面涉及用于以下的药物组合物(i)预防或治疗肾脏疾病，更特别地肾病，(ii)预防或治疗肾脏疾病并发症和/或(iii)预防和/或治疗血脂异常。
本发明的相关方面涉及如本文所述的式(I)的化合物(优选地为1，3_丙烷二磺酸或其药学可接受的盐，更优选地为1，3-丙烷二磺酸钠盐)在制备用于以下的药剂中的用途(i)预防或治疗肾脏疾病，更特别地肾病，(ii)预防或治疗肾脏疾病并发症和/或
(iii)预防和/或治疗血脂异常。如本文所用，术语"药物组合物"和"药剂"可交换使用。 在另一个优选实施方案中，还提供了用于预防和/或治疗I型糖尿病、2型糖尿病、LADA和/或妊娠期糖尿病的药物组合物，其包含治疗有效量的如本文定义的式(I)的化合物。 在一些实施方案中，本发明的组合物包含有效量的如上文所述的式(I)的化合物，优选地为1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐，更优选地为1，3-丙烷二磺酸钠盐。
相应地，在另一个实施方案中，本发明涉及包含有效量的根据本文式(I)的一种或多种化合物和药学可接受的介质的药物组合物，以及使用和制备此类药物组合物的方法。 如本文所用，术语"药物组合物"指至少一种化合物和与化合物一起施用于受治疗者的至少一种药学可接受的介质。"药学可接受的介质"指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。术语"药学可接受"指术语描述的药物、药剂、惰性成分等适合与人和低等动物的组织接触而没有异常毒性、不相容性、不稳定性、剌激性、过敏反应及类似反应、与合理的益处/风险比相称。其优选地指被联邦或州政府管理机构批准或可批准、或列于美国药典或其他公认的药典中用于动物和更特别地人中的化合物或组合物。 如本文所用，术语"治疗有效量"意指当为治疗或预防疾患而施用于受治疗者时，
足以实现对疾患的此类治疗或预防的化合物的量。如上文所示，"治疗有效量"将依赖于化
合物、疾患及其严重程度、和需要治疗的受治疗者的年龄、体重等而变化。 本发明的化合物可使用可获得的技术和程序(例如美国专利申请第
US2006/0252829号，其通过引用并入本文)在施用前配制为药物组合物。例如，药物组合物
被配制为适合施用(口服、肠胃外、(IV、IM、d印o-IM、SC、和d印o SC)、舌下、鼻内(吸入)、
鞘内、局部或直肠)。适合的药学可接受介质包括但不限于适合于口服、肠胃外、鼻、黏膜、透
皮、局部、鞘内、直肠、血管内(IV)、动脉内(IA)、肌内(IM)和皮下(SC)施用途径的任何非
免疫原性药物载体或稀释剂，诸如磷酸盐缓冲盐水(PBS)。本发明还包括冻干的并且可被重
构以形成用于通过静脉内、肌内或皮下注射施用的药学可接受制剂的此类化合物。施用也
可以是皮内的或透皮的。 介质可以是溶剂或分散基质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇及类似物)、其适合的混合物和植物油。例如通过使用诸如卵磷脂的包衣、通过保持分散剂时需要的颗粒大小和通过使用表面活性剂可保持合适的流动性。预防微生物的作用可通过各种抗细菌和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞和类似物质)来实现。在许多实例中，组合物中包括等渗剂，例如，糖、氯化钠或诸如甘露糖醇和山梨糖醇的多元醇。通过在组合物中包括延缓吸收的物质(例如，单硬脂酸铝或明胶)可导致可注射组合物的延长的吸收。 优选地，本发明的化合物可口服地施用。本发明的制剂包括适合于口服施用的制 剂。制剂可方便地以单位剂量形式提供，并且可通过药学领域熟知的任何方法来制备。制备 这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与药学可接受的介质(例如惰性稀释剂 或可同化并且可食用的载体)和任选地一种或多种辅助成分缔合的步骤。 一般而言，制剂 通过均一地和紧密地使本发明的化合物与液体载体或细碎固体载体或两者缔合，然后使产 物定形(如果必要)来制备。在此类治疗有用的组合物中治疗剂的量使获得适当的剂量。
适合口服施用的本发明的制剂可以是胶囊(例如硬或软壳明胶胶囊)、扁囊剂、丸 剂、片剂、锭剂、粉末、颗粒剂、小药丸、糖锭剂(例如包衣(例如肠溶包衣)或不包衣)的形 式，或作为于水或非水溶液中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水的液体乳剂，或作为 酏剂或糖浆，或作为软锭剂(使用惰性碱，诸如明胶和甘油、或者蔗糖和阿拉伯树胶)或作 为漱口剂和类似形式，每个含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物 也可作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用，或直接掺入受治疗者的饮食。此外，在某些实施方案 中，这些小药丸可被配制以便(a)提供即时或快速的药物释放(即它们没有包衣)；(b)被 包衣，例如提供药物随时间的持续释放；或(c)用肠溶包衣来包衣以便有更好的胃肠耐受 性。 在用于口服施用的本发明的固体剂型中，活性成分与一种或多种药学可接受的载 体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)或以下任一种混合填充剂或膨胀剂，诸如淀粉、乳糖、蔗 糖、葡萄糖、甘露糖或硅酸；粘合剂，诸如，例如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯 烷酮、蔗糖或阿拉伯树胶；湿润剂，诸如甘油；崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或 木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂，诸如石蜡；吸收促进剂，诸如季铵化 合物；润湿剂，诸如例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；吸收剂，诸如高岭土和皂土 ；润滑剂， 诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和着色剂。就 胶囊、片剂和丸剂而言，药物组合物还可包含缓冲剂。使用诸如乳糖(lactose)或乳糖 (milksugars)以及高分子量的聚乙二醇和类似物的赋形剂的软和硬填充的明胶胶囊中，相 似类型的固体组合物也可用作填充剂。 经口的组合物一般包括液体溶液、乳液、悬浮液和类似物。适合用于制备此类组合 物的药学可接受介质为本领域所熟知。用于糖浆、酏剂、乳剂和悬浮液的载体的组分一般包 括乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对悬浮液，悬浮剂一般包括 甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、西黄蓍胶和褐藻酸钠；润湿剂一般包括卵磷脂和聚山梨醇酯 80 ;而防腐剂一般包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。经口的液体组合物也可含有一种或 多种组分，诸如上文公开的增甜剂、调味剂和着色剂。 适合注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(当可溶于水时)或分散剂和无菌粉 末用于临时制备无菌可注射溶液或分散剂。在所有情况中，组合物必须是无菌的，并且必须 一定程度上为流体以便容易注射。其必须在制备和储存条件下稳定，并且必须被保存以避 免微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用。无菌可注射溶液可通过将治疗剂以需要的量掺 入具有上文列举的成分之一或组合的适当溶剂中，然后过滤除菌(如需要)来制备。分散 剂一般通过将治疗剂掺入含有基础分散基质和来自上文列举的需要的其他成分的无菌介 质中来制备。就用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分的粉末(即治疗剂)外加来自先前过滤除菌的其溶液的任何额外需要 的成分。 还提供了适合作为气溶胶通过吸入施用的药物制剂。这些制剂包含本文任何式的 需要的化合物的溶液或悬浮液或此类化合物的多种固体颗粒。需要的制剂可置于小盒内并 被雾化。雾化可通过压縮空气或通过超声能量以形成包含物质或盐的多个液滴或固体颗粒 来实现。液滴或固体颗粒的颗粒大小应在约0.5至约5微米的范围内。固体颗粒可用本领 域已知的任何适当的方式(诸如通过微粉化)加工本文所述的任何式的固体物质或其盐而 获得。固体颗粒或液滴的大小将为例如从约1至约2微米。在这方面，商品化的雾化器可 用来达到此目的。 适合作为气溶胶施用的药物制剂可以是液体的形式，制剂将包含于包含水的载体 中的本文所述的任何式的水溶性物质或其盐。表面活性剂可存在，其足够地降低制剂的表 面张力以导致当经受雾化时形成在需要大小范围内的液滴。 本发明的组合物也可局部地施用于受治疗者，例如通过将组合物直接置于或散布 于受治疗者的表皮或上皮组织或经由"贴片"透皮施用。此类组合物包括例如，洗剂、霜剂、 溶液、凝胶和固体。这些局部组合物可包含有效量、通常至少约0. 1%、或甚至从约1%至约 5%的本发明化合物。用于局部施用的适合的载体一般作为连续的膜原位保持在皮肤上，并 且不会通过出汗或浸入水中被去除。载体一般为有机性质，并且能使治疗剂分散或溶解于 其中。载体可包括药学可接受的软化剂、乳化剂、增稠剂、溶剂和类似物质。
用于实现将主题物质系统地递送至受治疗者的其他组合物包括舌下、口和鼻剂 型。此类组合物一般包含一种或多种可溶性填充剂物质，诸如蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇； 和粘合剂，诸如阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。也可包括上 文公开的助流剂、润滑剂、增甜剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。本发明的化合物也可肠胃 外、腹膜内、脊髓内或脑内施用。对此类组合物，本发明的化合物可在甘油、液体聚乙二醇及 其混合物和在油中制备。 一般的储存和使用条件下，这些制品可含有防腐剂以防止微生物 的生长。 为通过除肠胃外施用的其他途径施用本发明的化合物，用防止其激活的材料包衣 化合物或与防止其激活的材料一起施用化合物可能是有用的。例如，本发明的化合物可在 适当的载体(例如，脂质体或稀释剂)中施用于受治疗者。药学可接受稀释剂包括盐水和 水缓冲溶液。脂质体包括水包油包水型CGF乳剂以及常规脂质体。 根据本发明的药物组合物也可通过常规方法包衣，一般用pH或时间依赖性的包 衣，以致本发明的化合物在需要的位置附近释放，或在各种时间释放以延长需要的作用。此 类剂型一般包括但不限于邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸 羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、蜡和紫胶的一种或多种。
齐[J量 应理解，适当的剂量依赖于在普通熟练医生、兽医或研究人员知识范围内的许 多因素(例如参见Wells等编，Pharmacotherapy Handbook(药物治疗手册)，第2版， Appleton and Lange， Stamford, Co皿.(2000) ;PDRPharmacopoeia (PDR药典)，Tarascon Pocket Pharmacopoeia (Tarascon 口袋药典)2000，高级片反本，Tarascon Publishing, Loma Linda，Calif. (2000))。本发明的化合物的剂量将例如依赖于许多因素而变化，这些因素包括采用的特定物质的活性、年龄、体重、一般健康、性别、受治疗者的饮食、施用时间、施用途径、排泄速率和任何药物组合以及如果适用，医师希望化合物对受治疗者产生的影响和化合物的特性(例如生物利用率、稳定性、效价、毒性等)。此类适当的剂量可使用包括本文所述的测定的任何可用的测定来确定。当将本发明的一种或多种化合物施用于人时，医生可例如起初开相对低剂量的处方，然后增加剂量直至获得适当的响应。 例如，式(I)的化合物的治疗有效量可在约每日100mg和每日4000mg之间。本发明的化合物可制备为剂量为200mg、400mg、或800mg、或1200mg、或1800mg、或2400mg的本发明的化合物的片剂、丸剂或胶囊。在一些实施方案中，治疗有效量可以是400mg BID、800mg BID、1200mg、1600mg、2400mg或3600mg BID。 BID意指一天两次。在一些实施方案中，治疗有效的目的是在人类患者中获得对应于至少1、5U0、25、50、75或100iig/ml的血清水平。 示例性剂量包括每千克受治疗者或样品重量的毫克或微克量的化合物(例如，约每千克1毫克至约每千克200毫克、约每千克5毫克至约每千克100毫克、约每千克10毫克至约每千克50毫克)。额外的示例性剂量包括每日一次、两次或三次约l至约500mg、或每日约5至约300mg、或每日约10至约200mg，或更低或更高量的剂量。为比较，用于治疗AA淀粉样变性病的伊罗地塞(1，3-丙烷二磺酸钠盐)的示例性剂量为约400mg、800mg或1200mg BID(每天两次)(基于患者的肌酸清除率)。也参见公布的美国专利申请第US2006/0252829号，其通过引用并入本文。 以剂量单位形式配制肠胃外组合物通常有利于容易给药和剂量均一性。术语"单位剂量形式"指适合作为单元剂量用于人受治疗者和其他哺乳动物的物理上分离的单位，每个单位含有计算产生需要的治疗作用的预定量的活性材料以及适合的药物介质。在一个实施方案中，根据本发明的组合物被配制为单位剂量形式，每个剂量含有从约100mg至约2000mg，更优选地约200mg至约1000mg，甚至更优选地约400mg至约800mg的根据本发明的化合物。也参见公布的美国专利申请第US 2006/0252829号，其通过引用并入本文。本发明的剂量单位形式的说明书可变化，并且由以下规定并直接取决于以下(a)治疗剂特有的特点和需要获得的特定治疗作用，和(b)配制用于治疗受治疗者的淀粉样蛋白沉积的治疗剂领域固有的局限。 将本发明的化合物和组合物施用于待治疗的受治疗者可使用已知的程序来进行，其可以一定剂量并持续一段时间以有效地达到预期目的(例如预防或治疗肾病、大体上改善肾功能、和/或预防和/或治疗血脂相关病况等)。剂量范围可被调整以提供最佳的治疗响应。例如，可每日施用几次分开的剂量或剂量可如治疗状况的紧迫所示成比例地减少。
在一个实施方案中，本发明的化合物以足以正面影响、起作用和/或改变肾功能参数(诸如清蛋白尿、蛋白尿、肌酸酐清除率、尿素清除率)的治疗有效剂量施用。在另一个实施方案中，本发明的化合物以足以正面影响、起作用和/或改变甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、中密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和游离脂肪酸的循环血液水平和/或比值的治疗有效剂量施用。 当提到正面影响、起作用和/或改变肾功能参数或循环血液水平时，"治疗有效"剂量指例如相对于未治疗的受治疗者至少约1%、或至少约5%、或至少约10%、或至少约20%、或至少约40%、或至少约50%、或至少约60%、或至少约75%、或甚至至少约100%或
更多的改变(例如减缓肾功能的衰退、降低循环的有害脂类水平)。
联合施用 本发明的治疗方法还可包括将根据本发明的至少一种化合物(例如，l，3-丙烷 二磺酸或其药学可接受的盐)与用于预防或治疗肾脏疾病或并发症、肾病(例如糖尿病肾 病)、糖尿病、血脂异常、高血压和/或肥胖的另一种治疗有效物质的施用联合施用。
在一个实施方案中，本发明的化合物与第二种物质的这种联合施用可允许降低第 二种物质的需要的剂量，以致联合施用例如降低了副作用、或改善了对血糖水平的控制。联 合施用也可预防、治疗或减轻代谢综合征的一种或多种症状或特征，或降低糖尿病相关的 健康并发症的危险。 在一个实施方案中，本发明的化合物与当前正在使用或开发以用于预防或治疗 糖尿病的至少一种额外的已知化合物组合使用。此类已知化合物的实例包括但不限于常 见的抗糖尿病药物，诸如磺酰脲(例如格列齐特、格列吡嗪)、二甲双胍、格列酮类(例如 罗格列酮、吡格列酮)、膳食性葡萄糖释放剂(例如瑞格列奈、那格列奈)和阿卡波糖。可 与本发明的化合物组合使用的有用的抗糖尿病化合物或物质的更详细但非限制性的列 表包括胰岛素、双縮胍，诸如例如二甲双胍(格华止⑧，Bristol-Myers SquibbCompany， U.S. ;Stagid⑧，Lipha Sante， Europe);磺酰脲药物，诸如例如，格列齐特(达美康⑧)、格 列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(gilpizide) (Glucotrot⑧和瑞易宁XL , Pfizer)、 格列美脲(亚莫利 , Avent i s)、氯磺丙脲(例如，特泌胰 , Pfi zer)、甲苯磺丁脲和格 列本脲(glyburide)(例如，优降糖⑧、Glynase⑧和达安疗⑧)；格列奈类，诸如例如，瑞 格列奈(Prandin⑧或诺禾口龙⑧；Novo Nordisk) 、 ormitiglinide、那格列奈(唐力⑧)、 色那列奈和BTS-67582 ;DPP-IV抑制剂，诸如维格列汀和西他列汀；胰岛素敏化剂，诸如 例如，格列酮类、噻唑烷二酮，诸如马来酸罗格列酮(文迪雅⑧,GlaxoSmithKline)、吡 格列酮(Actos ,EIi Lilly, Takeda)、曲格列酮、环格列酮、isaglitazone、达格列酮、 恩格列酮；胰高血糖素样肽I(GLP-l)受体激动剂，诸如例如外泌肽-4(1-39) (Ex_4)、 ByettaTM(Amylin Pharmaceuticalslnc.) 、 CJC-1131 (Conjuchem Inc. ) 、 NN-221I (Scios Inc.)、如W0 98/08871中所述的GLP-1激动剂；延缓碳水化合物吸收的物质，诸如例如 a-葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖和乙格列酯(emiglltate)); 抑制胃排空的物质，诸如例如胰高血糖素样肽1、胆囊收縮素、支链淀粉和普兰林肽；胰高 血糖素拮抗剂，诸如例如喹喔啉衍生物(例如，2-苯乙烯基-3-[3-(二甲基氨基)丙基甲 氨基1_6、7_ 二氯喹喔啉，Collins等，Bioorganic and Medicinal Chemistiy Letters 2(9) :91 5-91 8，1992)、醌茜素和醌茜素类似物(例如，在W0 94/14426中所述的那些)、 1-苯基吡唑衍生物(例如，在美国专利第4， 359， 474号中所述的那些)、取代二硅杂环己烷 (disllacyclohexanes)(例如在美国专利第4， 374， 130号中所述的那些)、取代妣啶和联 苯(例如，在W0 98/04528中所述的那些)、取代妣啶妣咯(例如，在美国专利第5， 776， 954 中所述的那些)、2，4-二芳基-5-吡啶咪唑(例如，在W0 98/21957、 W0 98/22108、 W0 98/22109和美国专利第5， 880， 139号中所述的那些)、2， 5-取代芳基妣咯(例如，在W0 97/1 6442和美国专利第5， 837， 719号中所述的那些)、取代嘧啶酮、吡啶酮和嘧啶化合 物(例如，在W0 98/24780、 W0 98/24782、 W0 99/24404和W0 99/32448中所述的那些)、
232-(苄硝唑(benzirnidazol)-2-基硫代)-l-(3，4-二羟基苯基)-l-乙酮(参见Madsen等，J.Med. Chem. 41 :5151-5157， 1998)、亚烷基酰肼(例如，在W0 99/01423和W0 00/39088中所述的那些)、葡糖激酶激活剂，诸如例如在WO 00/58293、 W0 01/44216、 WO 01/83465、W0 01/83478、 W0 01/85706和WO 01/85707中所述的那些以及其他化合物，诸如选择性ADP-敏感K+通道激活剂(例如二氮嗪)、激素(例如胆囊收縮素、GRP-蛙皮素和胃泌素外加EGF受体配体；参见Banerjee等Rev Diabet Stud，2005 2(3) :165-176);过氧化物增殖物激活受体_ Y (PPAR- Y )激动剂(例如吡格列酮；参见lshida等，Metabolism, 2004，53(4)，488-94);抗氧剂(例如1_双_邻羟基肉桂酰甲烷、类姜黄素双_去甲氧基姜黄素；参见Srivivasan等，J Pharm Pharm Sci. 2003， 6 (3) :327-33) 、W0 00/69810、W0 02/00612、WO 02/40444、 WO 02/40445、 WO 02140446，和在WO 97/41097 (DRF-2344) 、 WO 97/41119、WO 97/41120、 WO 98/45292、 WO 99/19313(NN622/DRF-2725)、 WO 00/23415、 WO 00/23416、WO 00/23417、 W000/23425、 WO 00/23445、 WO 00/23451、 WO 00/41121、 WO 00/50414、WO 00/63153、 WO 00/63189、 WO 00/63190、 WO 00/63191、 WO 00/63192、 WO 00/63193、 WO00/63196、 WO 00/63209、 US 6， 967， 019、 US 7， 101， 845、 US 7， 074， 433、 US 6， 992， 060、 USRE39， 062、 WO 2006/131836和W02006/120574中所述的化合物；和在公开领域称为T_174、GI-262570、 YM-440、 MCC_555、 JTT-501、 AR_H039242、 KRP_297、 GW_409544、 CRE_16336、AR-H049020、 LY510929、 MBX_102、 CLX-0940和GW-501516的化合物。 可与根据本发明的化合物联合施用的物质的额外实例是剌激胰腺13 -细胞新生和/或胰岛再生的化合物。当前使用或开发的对胰岛数目(即P-细胞)具有正面影响的化合物的实例包括百泌达TM(外泌肽-4抑制剂)、维格列汀(GalvusTM，二肽基肽酶抑制剂)、Ja皿viaTM(磷酸西他列汀)和匙羹藤(Gymnema sylvestrae)叶提取物(Pharma Terra)。根据本发明的化合物也可与和细胞再生相关的生物分子一起施用，所述生物分子诸如P-动物纤维素、来自甜菜(Beta vulgaris)或草麻黄(Ephedra herba)的植物提取物和烟酰胺(参见Banerjee等Rev Diabet Stud， 20052 (3) :165-176)。 可根据本发明的原理使用的额外化合物或物质是能诱导胰腺13 -细胞生长或产生胰岛素细胞的生长和/或胰岛素产生的化合物或物质。此类化合物包括但不限于胰高血糖素样肽1 (GLP-1)及其长效DPP-IV-抗性GLP-1类似物、GLP-1受体激动剂、胃抑制多肽(GIP)及其类似物(例如，在美国专利公布第20050233969号中公开的那些)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、胰岛素制品、胰岛素衍生物、胰岛素样激动剂、胰岛素促分泌素、胰岛素敏化剂、双縮胍、糖异生抑制剂、糖吸收抑制剂、肾葡萄糖重摄取抑制剂、肾上腺素能受体激动剂、醛糖还原酶抑制剂、渐进性糖化终极产物生成抑制剂、糖原合酶激酶_3抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、降血脂剂、厌食剂、脂肪酶抑制剂、抗高血压剂、外周循环改善剂、抗氧化剂、糖尿病肾病(neuropathy)治疗剂及类似物质。 在一个实施方案中，本发明的化合物与当前正在使用或开发用于预防或治疗肾脏疾病(诸如肾病)或相关疾病或并发症的至少一种额外的已知化合物组合使用。此类已知化合物的实例包括但不限于ACE抑制剂药物(例如卡托普利(开博通⑧)、依那普利(I皿ovace )、福辛普利(Staril )、赖诺普利(捷赐瑞⑧)、培哚普利(Coversyl )、喹那普利(Accupro )、群多普利(trandanalopril) (Gopten )、洛汀新、莫西普利、雷米普利)；RAS阻断剂；血管紧张素受体阻断剂(ARB)(例如奥美沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦等)；蛋白激酶C(PKC)抑制剂(例如鲁伯斯塔)； AGE-依赖途径抑制剂(例如氨基胍、ALT-946、吡多胺(pyrododorin) 、0PB-9295、噻唑嗡)； 抗炎剂(例如环加氧酶(clyclooxigenase)-2抑制剂、霉酚酸酯、咪唑立宾、己酮可可豆 碱)、GAG(例如舒洛地特(US 5， 496， 807));吡眵胺(US 7， 030， 146);内皮素拮抗剂(例 如SPP 301)、C0X-2抑制剂、PPAR-Y拮抗剂和其他化合物，比如氨磷汀(用于顺铂肾病)、 卡托普利(用于糖尿病肾病)、环磷酰胺(用于特发性膜性肾病)、硫代硫酸钠(用于顺铂 肾病)、曲尼司特等(Williams和Tuttle (2005) ， Advances in Chronic Kidney Disease, 12(2) :212-222 ;Giunti等(2006)， Minerva Medica，97 :241-62)。 另外地，本发明的方法也可包括用于治疗另一种与糖尿病和/或肾脏疾病并发症 直接或间接相关的疾患的至少一种其他治疗剂的联合施用，所述疾患包括但不限于血脂 异常、高血压、肥胖、神经病、炎症和/或视网膜病变等。可与根据本发明的化合物联合施用 的物质的额外的实例是皮质类固醇；免疫抑制药；抗生素；抗高血压药和利尿药(诸如噻嗪 类利尿剂和ACE-抑制剂或13 -肾上腺素能拮抗剂)；降脂剂，诸如胆汁螯合树脂、消胆胺、 考来替泊、烟酸，和更特别地用于降低胆固醇和甘油三酯的药物和药(例如贝特类(例如吉 非罗齐⑧)和HMG-CoA抑制剂，诸如洛伐他汀⑧、阿伐他汀⑧、氟伐他汀⑧、来适可⑧、立普妥 ⑧、Mevacor⑧、普拉固⑧、普伐他汀⑧、辛伐他汀⑧、舒降之⑧、西立伐他汀⑧等)；抑制脂类肠 吸收的化合物(例如ezetiminde);烟酸；和维生素D。 可与根据本发明的化合物联合施用的物质的额外的实例是免疫调节剂或免疫抑 制剂，诸如接受胰腺移植和/或肾移植(当他们发展糖尿病肾病时)的1型糖尿病患者使 用的那些(参见Vinik Al等Advances in diabetes forthe millennium :toward a cure for diabetes (千禧年的糖尿病进展糖尿病的治疗).Med Gen Med 2004,6:12)。
可与根据本发明的化合物联合施用的物质的额外的实例是抗肥胖剂和食欲抑 制剂。可与根据本发明的化合物一起使用的抗肥胖剂的实例包括赛尼可TM(Roche)、诺美 婷TM(Abbott)、利莫那班TM(Sanofi-Aventis)和类交感神经苯丁胺。潜在有用的已知和新出 现的抗肥胖剂的非限制性列表描述于W0 2006/131836的表2中，该表通过引用并入本文。
根据本发明的化合物也可与用来治疗高血钾和/或降低由高血钾引起的心室颤 动危险的已知物质(例如葡糖酸钙、胰岛素、碳酸氢钠、！32-选择性儿茶酚胺，诸如舒喘灵 (沙丁胺醇、万托林⑧)和聚苯乙烯磺酸盐(聚苯乙烯磺酸钙(Calcium Resonium)、降钾树 脂))联合施用。 因此，本发明的另一方面涉及伴随治疗性治疗受治疗者的方法，其包括将有效量 的第一种物质和第二种物质施用于有相应需要的受治疗者，其中所述物质如式(I)所定 义，并且第二种物质用于预防或治疗肾脏疾病、肾病、糖尿病肾病、糖尿病、高血压、高脂血 症、代谢综合征或肥胖。 本发明还涉及至少一种式(I)定义的第一种物质和选自用于预防或治疗肾脏疾 病、肾病、糖尿病肾病、糖尿病、高血压、高脂血症或肥胖的化合物的至少一种第二种物质在 制备用于伴随治疗性治疗或预防肾脏疾病、肾病、糖尿病肾病、糖尿病、高血压、高脂血症、 代谢综合征或肥胖的药剂或试剂盒中的用途。 如本文所用，在短语"伴随治疗性治疗"或"伴随地与"中的术语"伴随"或"伴随
地"包括在第二种物质存在时施用第一种物质。伴随治疗性治疗方法包括其中第一种、第二种、第三种或额外物质被联合施用的方法。伴随治疗性治疗方法还包括其中在第二种或额 外物质存在时施用第一种或额外物质、其中第二种或额外物质例如可能先前已被施用的方 法。伴随治疗性治疗方法可由不同的执行者逐步执行。例如，一个执行者可将第一种物质 施用于受治疗者，而第二个执行者可将第二种物质施用于受治疗者，并且施用步骤可以同 时执行，或基本同时执行或在不同时间执行，只要第一种物质(和/或额外物质)是在第二 种物质(和/或额外物质)存在之后施用。执行者和受治疗者可以为同一实体(例如人)。 优选地，第一种物质是3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐，例如二钠盐。第二种物质可选 自上文给出的化合物的列表。 相应地，本发明还提供了用于预防、减轻或消除上文提到的疾患或病况(例如糖 尿病、肾病或直接或间接与糖尿病相关的并发症)的任一种的症状或并发症的方法。方法 包括将包含至少一种本发明的化合物的第一种药物组合物和包含一种或多种额外活性成 分的第二种药物组合物施用于有相应需要的受治疗者，其中所有活性成分以足以抑制、减 轻或消除治疗的疾患或病况的一种或多种症状或并发症的量施用。在一方面，第一种和第 二种药物组合物的施用时间相隔至少约两分钟。 此外，许多已知的降血糖剂显示不希望的副作用，并且在某些情况下是有毒 的。例如，在具有严重降低的胰腺胰岛素分泌的糖尿病患者中，胰岛素促分泌素和胰岛 素敏化剂的效力被削弱。相似地，在胰岛素抵抗非常高的糖尿病患者中，胰岛素制品和 胰岛素促分泌素的效力被削弱。此外，存在与糖尿病患者的噻唑烷二酮(例如罗格列酮 (rosiglutazone))处方相关的严重缺陷，包括体重增加、液体滞留和增加的心力衰竭的危 险。相应地，另一方面，本发明涉及降低降血糖剂的不希望的副作用的方法，方法包括与减 少剂量的降血糖剂(例如，胰岛素)伴随地施用本发明的化合物或组合物(优选地为1， 3_丙烷二磺酸和/或1，3_丙烷二磺酸钠盐)，因此当与在缺少本发明的化合物或组合物 时施用更高剂量的降血糖剂相比，获得大体上相同的治疗功效(例如将血糖降低到预期水 平)。在另一个相关方面，本发明涉及预防噻唑烷二酮(例如，罗格列酮)的体重增加和/ 或液体滞留的方法，方法包括与减少剂量的噻唑烷二酮伴随地施用本发明的化合物或组合 物(优选地为1， 3-丙烷二磺酸和/或1， 3-丙烷二磺酸钠盐)，因此获得大体上相同的治疗 功效和/或降低心力衰竭的危险。
试剂盒 本发明的化合物可作为试剂盒的一部分包装，任选地包括容器(例如包装、盒、瓶 等)。试剂盒可根据本文所述的方法商业地使用，并且可包括本发明的方法的使用说明书。 额外的试剂盒组分可包括酸、碱、缓冲剂、无机盐、溶剂、抗氧化剂、防腐剂或金属螯合剂。额 外的试剂盒组分作为纯组合物或作为掺入一种或多种额外的试剂盒组分的水或有机溶液 存在。任何或所有试剂盒组分任选地进一步包含缓冲液。 本发明的化合物可以或可以不同时或通过同样的施用途径而施用于患者。因此， 本发明的方法包括当由医务人员使用时可简化将适当量的两种或多种活性成分施用于患 者的试剂盒。 本发明的一般试剂盒包括单位剂量形式的至少一种根据本发明的化合物(例如， 1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐)和单位剂量形式的至少一种额外的活性成分。可与 根据本发明的化合物一起使用的额外活性成分的实例包括但不限于可与本发明的化合物组合使用的在本文"联合施用"部分列出的任何化合物。 本发明的试剂盒可进一步包含用来施用活性成分的器具。此类器具的实例包括但 不限于注射器、滴注袋、贴片、吸入器、灌肠和用于施用栓剂的分配器。 本发明的试剂盒可进一步包含可用来施用一种或多种活性成分的药学可接受的 介质。例如，如果活性成分以必须被重构用于肠胃外施用的固体形式提供，试剂盒可包含装 有适合介质的密封容器，活性成分可溶解于所述介质中以形成适合肠胃外施用的不含颗粒 的无菌溶液。药学可接受的介质的实例包括但不限于注射用水USP ;含水介质，诸如但不 限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、乳酸林格注射液； 水混溶介质，诸如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和无水介质，诸如但不限于玉米油、 棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
肾功能、脂类分布和胰腺功能的评价 为了评估、评价和/或确认本发明的方法、化合物和/或组合物的功效，可进行一 系列的测定。 肾功能的定量评价和肾功能障碍的参数为本领域所熟知，并且可发现于例如 Levey(Am J Kidney Dis. 1993， 22 (1) :207-214)中。用于确定肾功能/功能障碍的测定 的实例是血清肌酸酐水平；肌酸酐清除率；半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的清除率、24小时的 尿液肌酸酐清除率、24小时的尿蛋白分泌；肾小球滤过率(GFR);尿液的清蛋白肌酸酐比值 (ACR);清蛋白排泄率(AER)和肾脏活组织检查。 胰腺功能的定量评价和胰腺功能障碍或功能不全的参数为本领域所熟知。如上文 提到，用于确定胰腺功能/功能障碍的测定的实例包括使用生物和/或生理参数评价来评 估至少一种胰腺功能，所述参数诸如胰岛的大小、生长和/或分泌活性、P _细胞的大小、生 长和/或分泌活性；胰岛素分泌和循环血液水平、血糖水平、胰腺成像和胰腺活组织检查。 例如美国专利5， 424， 286的实施例描述了用于测试化合物对胰腺胰岛素分泌的剌激作用、 用于测试化合物的促胰岛素活性、或用于测试化合物对血糖的活性的方法。
可在动物模型中测试本发明的化合物的活性。II型糖尿病和肥胖的动物模型的 实例包括但不限于0b/0b小鼠(肥胖、瘦蛋白缺乏的单基因模型)、db/db小鼠(肥胖、 瘦蛋白抵抗的单基因模型)、Zucker (fa/fa)大鼠(肥胖、瘦蛋白抵抗的单基因模型)、 Goto-Kakizaki大鼠、KK小鼠、NSY小鼠、OLETF大鼠、以色列沙鼠、脂肪喂养的链脲佐菌素治 疗大鼠、CBA/Ca小鼠、糖尿病Torri大鼠、纽西兰肥胖小鼠(参见Rees和Alcolado (2005)， Diabet. Med. 22， 359-370) 、 N0D小鼠及其相关品系、BB大鼠、瘦蛋白或瘦蛋白受体突变啮齿 类动物和肥胖自发高血压大鼠(SHR0B， Koletsky大鼠)。 自发2型糖尿病肾病的已知动物模型包括自发高血压/NIH-肥胖(SHR/N-cp)大 鼠(肥胖、2型糖尿病和肾病的模型)、瘦SHR/N-cp大鼠和Wistar-Kyoto/NIH-肥胖(WKY/ N-cp)大鼠(两者都允许评价高血压和肥胖在糖尿病肾病的发病机理中的作用SHR/N-cp 大鼠具有异常的葡糖耐量、高血压，并发展与人糖尿病肾病类似的肾脏疾患，而WKY/N-cp 大鼠也肥胖，并患有高脂血症，但其对葡萄糖的控制一定程度上差于SHR/N-cp大鼠对葡萄 糖的控制)和LA/N-cp大鼠(还携带肥胖基因，并显现高脂血症)(参见Kimmel等(1992)， Acta Diabetologica，Volume 29 (3-4)，142-148。 仅使用常规实验，本领域技术人员将发现或能确定本文所述的特定程序、实施方案、权利要求和实施例的许多等同替代。认为此类等同替代在本发明的范围内，并被所附的权利要求所覆盖。整个本申请中引用的所有参考文献、已授权专利和公布的专利申请的内容通过引用并入本文。本发明通过下述实施例来进一步例证，下述实施例不应解释为进一步的限制。
实施例 下文所述的实施例提供了本发明的某些代表性化合物的示例性制剂。还提供了测定用于预防和治疗糖尿病、代谢综合征、肾脏损害和相关并发症的本发明的化合物的示例性方法。 除非另外指明，说明书和权利要求中使用的表示成分的量、反应条件、浓度、特性等的所有数字应理解为在所有情况中被术语"约"修饰。至少，每个数字参数应至少根据报道的有效数字的数目和通过运用普通的舍入技术来解释。相应地，除非相反指明，本说明书和所附权利要求中所述的数字参数是可依赖于试图获得的特性而变化的近似值。尽管描述实施方案的广范围的数字范围和参数是近似值，在特定实施例中提出的数值被报道为尽可能精确。然而，任何数值内在地含有产生于实验差异、测试方法、统计分析等的某些误差。
实施例1 1，3丙烷二磺酸二钠盐的400mg胶囊制剂的实例描述于下文。 1， 3丙烷二磺酸二钠盐的400mg胶囊通过用包含400mg 1， 3丙烷二磺酸二钠盐和
40mg赋形剂的白色粉末填充#0白色不透明的硬明胶胶囊来制备。
原始材料级别功能标记 (mg/单元)%
1，3丙烷二磺酸二钠盐(PDS)MHS*活性概090. 9
乳糖一水合物(316Fast-Flo)NF稀释剂37. 88. 6
硬脂酸镁NF润滑剂2. 20. 5
小计440. 0跳0
#0硬明胶胶囊MHS*96. 0
总计536. 0 *MHS_制造商内部标准 实施例2: 用1， 3丙烷二磺酸作为活性物质如实施例1所述来配制药物组合物。 实施例3:
28
用1， 2_乙烷二磺酸作为活性物质如实施例1所述来配制药物组合物。
实施例4 : 用1， 2-乙烷二磺酸钠作为活性物质如实施例1所述来配制药物组合物。
实施例5 : 用1，2_乙二醇双(硫酸氢酯)作为活性物质如实施例1所述来配制药物组合物。
实施例6 : 用1， 2-乙二醇二硫酸酯二钠盐作为活性物质如实施例1所述来配制药物组合物。
实施例7 : 用1，3-丙二醇双(硫酸氢酯)作为活性物质如实施例1所述来配制药物组合物。
实施例8: 用1，3-丙二醇二硫酸酯二钠盐作为活性物质如实施例l所述来配制药物组合物。
实施例9: 用2-磺甲基-1， 4- 丁烷二磺酸作为活性物质如实施例1所述来配制药物组合物。
实施例10 : 用2-磺甲基丁烷_1，4- 二磺酸三钠盐作为活性物质如实施例1所述来配制药物组合物 实施例11 :肾功能、代谢状态和胰腺功能的体内预防研究 选择化合物1，3丙烷二磺酸二钠盐(PDS)用于在Zucker大鼠(ZDF)模型中的肾功能以及其对代谢状态和糖尿病的影响的预防研究。 DN的主要研究模型是近交的Zucker糖尿病肥胖大鼠(ZDF)。提供致糖尿病的饮食，ZDF大鼠将接近地模拟人成体发病的糖尿病(2型)和相关的并发症，包括比用正常饮食喂养时(即14-18周龄)更早的肾小球硬化和肾脏损害。另外，肥胖、轻度高血压、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、空腹高血糖、葡糖耐量降低和高胰岛素血症都是ZDF大鼠特征的主要表型。
方法 32只6周大的雄性ZDF大鼠(Charles River， St. Constant, Canada)被随机分为治疗(PDS;于1X的蔗糖饮用溶液)和对照(1%的蔗糖饮用溶液)2组，并研究12周的时间。最初在第l周以高剂量(平均4270mg/kg/天)施予PDS，然后在2-5周以中等低剂量(平均592mg/kg/天)施予PDS，最后在6-12周剂量略微增加(图1)。所有大鼠喂食高脂肪/高蔗糖的致糖尿病饮食(Harlan TD95217)。每天测定体重、食物和饮用溶液的摄用。每组12只大鼠每周1次24小时地在代谢笼中单独饲养。在第2、3、4和5周期间，置于代谢笼的大鼠接受饮用溶液，但保持空腹状态，而在第1、3、6至12周期间，使大鼠随意取得食物和饮用溶液。在每个代谢笼期间结束时，测定尿液排出量，并收集血样和尿样以便定量PDS、肌酸酐、蛋白质、尿酸、甘油三酯、葡萄糖和电解质的血清和/或尿液水平。这些变量用来计算肌酸酐清除率(Ctt)和蛋白尿，并用来评估总体代谢和肾脏的健康状态。在研究结束时，处死动物，并保留选择的器官用于进一步的分析(例如，称重、组织学分析)。
a)肾功能和代谢
背景 糖尿病肾病(DN)是慢性肾衰竭和终末期肾病最常见的病因。增加的证据暗示血
29脂异常(糖尿病中普遍观察到的病况)是DN发展的主要的独立促进因素。
目的 此类临床前研究评估了化合物1， 3-丙烷二磺酸二钠盐(PDS)(伊罗地塞二钠)在 ZDF大鼠模型中预防治疗DN和相关病理生理的作用和功效。主要的测定结果是削弱/逆转
肌酸酐清除率的恶化和蛋白尿。次要的测定结果是在此类模型中对代谢状态的影响。
结果 结果显示于图1至7。每个时间点的结果用中值或平均值士SEM表示。趋势统计 分析通过具有或不具有重复测定的双向ANOVA来计算，其中p < 0. 05认为是统计学显著 的。 随着研究的进行，治疗动物每天施予增加量的PDS(图1)。治疗动物与对照动物 的体重没有显著差异(数据未显示)。如预期，动物的体重随研究的进行从约175g增加到 12周之后的约525g。研究开始时，由于与更高浓度的PDS相关的腹泻，观察到体重的少许 下降。 整个研究期间血清肌酸酐在两组中都是稳定的，尽管在治疗动物中在治疗的第6 和第9周之间倾向于更低的值，这暗示了这些动物更好的排泄能力(图2A)。在治疗的12 周期间，肌酸酐清除率没有显著差异，尽管在PDS治疗的大鼠中在治疗的第6和第8周之间 倾向于更高(图2B)。 治疗8周后，PDS对蛋白尿有可测定的影响(图3)，在治疗的第10和第12周，对 照和治疗组之间蛋白尿的差异是显著的。对照组动物表现的更高的蛋白尿可指示开始渗漏 血浆大分子的更严重损害的肾脏。PDS治疗的动物显示更少蛋白尿的事实暗示药物对肾脏 功能(特别是肾小球完整性)的一些有益作用。 尿酸是嘌呤代谢的产物。同样饮食的动物应显示相似的血清尿酸浓度。对照组动 物的血清尿酸水平是变化的，并且在第6至12周一致地高于PDS治疗动物的血清尿酸值 (图4A)。上述结果暗示对照动物更差的排出尿酸的能力。这再次反映了当与PDS治疗大 鼠相比时，对照动物的缺陷的肾功能。如图4B所示，治疗动物的尿酸清除率也更好。
在第7周开始，两组显示明显的高血钾(即升高的电解质钾的血液水平)，并且对 照组明显更严重(图5)。因为动物被喂食同样的饮食，并且缺少任何迹象暗示更多的肾小 管重吸收，因此合理地断定这种高血钾是由于肾脏不能排出钾。因为对照动物中明显更高 (第8至12周，p < 0. 001)，这暗示PDS —定程度上改善了治疗动物的肾功能。
如图6A所示，与对照相比，PDS治疗的大鼠的血清甘油三酯一致地更低。这种差 异从治疗开始就观察到，在整个研究期间保持，并且差异是显著的(p = 0.002)。这强烈地 暗示了 PDS对脂类代谢的显著影响。在治疗的第10周测定的血清胆固醇(参见图6B)也 在PDS治疗组中显著更低，差异持续直至第12周(4. 5对比7. lmmol/L， p < 0. 001)。
器官与体重(BW)的比值常常用作病理状态的标志或用于指示进行中的重塑。例 如，在动物以及人中，一些形式高血压的特征为左心室肥大。这可通过心脏重量与体重的比 值而容易地测定。尽管未显示，没有观察到心脏重量/BW、胰腺重量/BW和肾脏重量/BW比 值的显著差异。治疗动物的肾倾向于比对照动物的肾更小。然而，两组间观察到肝重/BW(p < 0. 001)和肾上腺重量/体重(p < 0. 012)比值的高度显著的差异。这暗示了 PDS治疗 对肝的影响。这些现象可能与高血压减轻相关，尽管这在研究中并未测定。两组的肾中都未检测到淀粉样蛋白的沉积。 对对照和PDS治疗动物都进行组织学分析。如图7所示，从总分观察到，大多数PDs治疗的大鼠具有最低分，而对照动物的分最高(p = 0. 001)。总分是通过加和每个组织学参数(系膜基质扩张、肾小球细胞增殖、基底膜增厚和肾小球膨大)的观察数而计算的。这是PDS对肾的保护能力的明显指征。尽管未单独显示，对照大鼠的肾显示肾小球膨大、肾小球细胞增殖和基底膜增厚。PDS治疗大鼠的肾表现更少的病态。上述结果暗示PDS对预防或治疗基底膜改变(例如，基底膜增厚)的有益作用，基底膜改变是例如糖尿病和/或慢性肾病或涉及基底膜的其他疾患的标志。PDS也可帮助逆转这些疾患中随后的病变(或瘢痕形成或纤维化等)。 总的来说，上述结果暗示1， 3丙烷二磺酸二钠盐(PDS)保护了 Zucker肥胖糖尿病大鼠的肾。这是通过治疗动物表现的更少的蛋白尿以及通过组织学结果证明的。PDS似乎对肾小球具有一般的保护作用。尿钠增多、肌酸酐清除率和尿酸清除率的结果也暗示了PDS对肾的保护作用。另外，考虑到在研究结束时在PDS治疗大鼠中观察到的甘油三酯和胆固醇的高度显著的降低，PDS可显著影响脂类代谢。
b)对胰腺功能的影响
背景 如已知，糖尿病可以是由于缺少胰岛素的分泌(I型糖尿病)，或由于外周组织对胰岛素作用的抵抗(需要更多的胰岛素以便在同样时间量内将血糖降低到与对照同样的水平；II型糖尿病)。本研究采用的Zucker肥胖糖尿病大鼠是胰岛素抵抗的模型。在该模型中几乎总是观察到高血糖，尽管由于胰腺P细胞的衰竭最初非常高的循环胰岛素水平随着疾病进展而下降。有益治疗预期增加胰岛素的分泌、通过其他方法降低葡萄糖的水平或增加外周组织对葡萄糖的利用。
结果 结果显示于图8至11。每个时间点的结果用中值或平均值士SEM表示。趋势统计分析通过具有或不具有重复测定的双向ANOVA来计算，其中p < 0. 05认为是统计学显著的。 如图8所示，在实验结束时，PDS治疗大鼠的饱食胰岛素是对照动物的两倍多，证明保持了 P细胞的分泌能力。因为测定是在喂食动物中进行的，这暗示了与对照相比PDS治疗动物中增加的胰岛素分泌能力。 图9A显示使用己糖激酶(HK) II方法的平均血糖水平，而图9B显示使用血糖测定试剂盒测定的中值毛细血管血糖水平。使用两种方法测定的葡萄糖水平(图9A和9B)暗示PDS对血糖和/或胰岛素分泌的影响。到治疗的第9周，对照中的血糖是稳定的，而到第10周，PDS治疗大鼠的血糖显著低于对照大鼠的血糖(通过HK的p < 0. 001 ;通过血糖仪的p = 0. 002)。 如图10所示，在第9周对照动物的利尿(即尿液的产生)开始增加，与血糖的增加呈现非常好的相关性(r = 0. 888，p < 0. 001)。这最可能是由于高血糖引起的渗透性利尿。两组间利尿的差异(PDS治疗大鼠中更低)反映了也在同一时间点观察的血糖的差异。
图11显示了对照和PDS治疗大鼠的胰腺的组织学结果。治疗动物的胰腺显示每个视野更多数目的胰岛，与对照具有显著差异，这可能解释了测定并显示于图8的更高的胰岛素水平。上述组织学结果暗示PDS在保护胰腺功能和降低胰岛的消失速率上是有益的。
还测定了 PDS治疗对肾脏基因表达的影响。简单地说，分离来自每组(对照和治疗组)2-4只个体大鼠的总肾脏RNA并混合。然后根据制造商的标准程序使用基因芯片大鼠外显子1. OST测定 (Aff imetrix)加工混合的RNA，并在基因和外显子水平分析两组之间的差异表达。尽管未显示，发现在治疗组中75个基因被上调，43个基因被下调。过氧化物增殖物激活受体Y (PPARG)是显示上调的基因，具有1.85倍的增加。PPARG是公知的调节脂类、葡萄糖和氨基酸代谢的转录调节子，并且该受体是在糖尿病和以胰岛素抵抗为特征的其他疾患中使用的噻唑烷二酮的主要靶。 总的来说，上述结果暗示1，3丙烷二磺酸二钠盐(PDS)通过降低血糖和增加胰岛素分泌和/或增加胰岛素敏感性来对葡萄糖代谢和胰岛素分泌产生有益影响。这些生物化学结果被PDS治疗大鼠中更多数目的胰岛所支持，暗示了胰岛衰竭速率的下降，这可解释观察到的更高的胰岛素水平。对胰腺细胞和对葡萄糖/胰岛素水平的这些影响支持了 PDS在预防或治疗其中需要防止胰岛的损耗或稳定其功能的各种胰腺疾病(包括1型和2型糖尿病)中的潜在医学应用。 PDS对甘油三酯水平以及胆固醇水平的影响结合显示PDS对葡萄糖水平以及胰岛素水平的有益作用的事实，支持了其在治疗诸如代谢综合征或具有代谢综合征特征的糖尿病的病况和疾患中的潜在用途。 实施例12 :SHR大鼠中胰腺功能的体内预防研究 SHR大鼠是非糖尿病大鼠，但具有胰岛素抵抗。大鼠被分成分别施用PDS或介质的两组。治疗开始后，所有大鼠被以低剂量施用链脲佐菌素，目的是化学地破坏胰岛的一部分。对治疗和对照大鼠都进行口服葡糖耐量测试(OGTT)，并测定葡萄糖水平。先前接受PDS的动物经历比对照更低的葡萄糖水平。更低的葡萄糖水平可能暗示PDS在保护胰岛中的作用以及其在推迟用胰岛素治疗糖尿病患者中的潜在用途。
实施例13 :人类患者的治疗(糖尿病肾病) 需要治疗糖尿病肾病(neuropathy)的患者用每日两次的1，3丙烷二磺酸二钠盐(PDS) (800mg)来治疗。剂量由医生根据通过其肾功能(例如GFR、肌酸酐清除率、尿酸清除率、清蛋白尿等)测定的患者对治疗的响应来调整(例如保持800mg、增加至1200mg或降低至400mg)。 实施例14 :人类患者的治疗(糖尿病) 需要治疗糖尿病的患者用每日两次的1，3丙烷二磺酸二钠盐(PDS) (800mg)来治疗。剂量由医生根据通过其胰腺功能或其胰岛素敏感性(例如胰岛素血清水平、胰岛素分泌能力、血糖、利尿等)测定的患者对治疗的响应来调整(例如保持800mg、增加至1200mg或降低至400mg)。 实施例15 :人类患者的治疗(高脂血症) 需要治疗高脂血症(例如高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症等)的患者用每日两次的1，3丙烷二磺酸二钠盐(PDS) (800mg)来治疗。剂量由医生根据通过其血脂水平(例如游离甘油三酯、LDL胆固醇、HDL胆固醇等)测定的患者对治疗的响应来调整(例如保持800mg、增加至1200mg或降低至400mg)。
实施例16 :人类患者的治疗(血管或心血管病)
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需要治疗血管或心血管病(例如高血压、动脉硬化、动脉粥样硬化、心肌梗塞等)的患者用每日两次的1，3丙烷二磺酸二钠盐(PDS) (800mg)来治疗。剂量由医生根据患者对治疗的响应(例如血压)来调整(例如保持800mg、增加至1200mg或降低至400mg)。
实施例17 :人类患者的治疗(具有代谢综合征(syndrom)特征的糖尿病)
如上文所述，在使用当前糖尿病治疗的患者中常常观察到严重的副作用，以致高度需要降低这些治疗的需要剂量。另外，尽管治疗，但许多糖尿病患者继续具有控制得差的血糖水平，并且保持处于糖尿病相关健康并发症的危险。这些患者中代谢综合征的存在也可使这些健康危险更严重。因此，具有互补作用机制的额外治疗(包括靶向代谢综合征的特征)将对2型糖尿病患者有益。然而，考虑到这些患者已经处于增加的严重并发症的危险，任何附加的治疗必须另外具有有利的安全特征。化合物1，3-丙烷二磺酸先前已在患有AA淀粉样变性病的患者中进行了临床测试，并且可安全地用于人类。 患有2型糖尿病并具有代谢综合征特征的患者一天两次(BID)接受1600mg PDS (4个400mg胶囊)。在PDS的治疗开始前最少3个月的时间，患者接受稳定的治疗剂量的单独的二甲双胍或二甲双胍与磺酰脲类物质的组合。另外，患者可接受其他伴随药，诸如他汀类、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、噻嗪类利尿剂或13 _阻断剂。监测患者的参数。 作为实例，PDS与二甲双胍或二甲双胍/磺酰脲双重治疗组合施用于HbAlc (糖基化血红蛋白)水平在7.5%和10% (包含在内)之间的不适当控制的2型糖尿病受治疗者。
评估的参数是HbAlc水平从基线的改变、治疗期间HbAlc的改变速率、达到血糖控制的速率。红细胞内的HbAlc反映了在其正常的多周生命周期中细胞接触的葡萄糖的平均水平。HbAlc测量值是血糖的适当量度，因为它是可信的和准确的。 测定的其他参数包括用于评价糖尿病和代谢综合征特征的标准测试，包括空腹血糖、胰岛素抵抗、胰岛素分泌水平、血清甘油三酯、血清胰岛素、胆固醇(总的、HDL和LDL)、腰围、人体阻抗、微量清蛋白尿/蛋白尿、肌酸酐清除率、血清肌酸酐和血压(收縮压和舒张压)。尿酸清除率也被评价以便进一步证明PDS的潜在药理作用。
权利要求
一种用于预防或治疗有相应需要的受治疗者的胰腺疾病的方法，该方法包括将有效量的式(I)的化合物施用于所述受治疗者Y-(CH2)n-(CH)t-[CH2Y]m(I)其中Y每次出现时独立地选为SO3X或OSO3X；X为阳离子基团，其每次出现时独立地为氢、锂、钠、钾、钙、镁、三烷基铵或铝；n为1、2、3或4；当m为1时t为0；且当m为2时t为1。
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述受治疗者患有高血糖。
3. 如权利要求1所述的方法，其中所述胰腺疾病是糖尿病。
4. 如权利要求3所述的方法，其中所述糖尿病伴随代谢综合征的特征。
5. 如权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括施用第二种物质。
6. 如权利要求5所述的方法，其中所述第二种物质是双縮胍或磺酰脲。
7. 如权利要求6所述的方法，其中所述第二种物质是二甲双胍。
8. 如权利要求7所述的方法，其中所述方法进一步包括施用磺酰脲。
9. 一种用于预防或治疗有相应需要的受治疗者的代谢综合征的方法，该方法包括将有效量的式(I)的化合物施用于所述受治疗者Y-(CH2)n-(CH)t-[CH2Y]m (I)其中Y每次出现时独立地选为S03X或0S03X ;X为阳离子基团，其每次出现时独立地为氢、锂、钠、钾、f丐、镁、三烷基铵或铝；n为1、2、3或4 ;当m为1时t为0 ;且当m为2时t为1。
10. —种用于预防或治疗有相应需要的受治疗者的糖尿病的方法，该方法包括将有效量的式(I)的化合物施用于所述受治疗者Y-(CH2)n-(CH)t-[CH2Y]m (I)其中Y每次出现时独立地选为S03X或0S03X ;X为阳离子基团，其每次出现时独立地为氢、锂、钠、钾、f丐、镁、三烷基铵或铝；n为1、2、3或4 ;当m为1时t为0 ;且当m为2时t为1。
11. 如权利要求10所述的方法，其中所述糖尿病是1型糖尿病。
12. 如权利要求11所述的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
13. 如权利要求10至12任一项所述的方法，其中所述糖尿病伴随代谢综合征的特征。
14. 如权利要求IO所述的方法，其中所述方法在所述受治疗者中正面影响至少一个胰腺功能参数，所述胰腺功能参数为胰岛的大小、生长和/或分泌活性，P-细胞的大小、生长和/或分泌活性；胰岛素分泌、胰岛素血液水平、或血糖水平。
15. 如权利要求1或10所述的方法，其中所述方法通过防止胰岛的损耗或剌激胰岛的新生来恢复或改善胰腺功能。
16. 如权利要求14所述的方法，其中所述胰腺功能通过测定血清胰岛素水平、通过测定糖血、通过测定利尿、通过测定血钾、通过胰腺的成像或通过对胰腺进行组织学检查来评价。
17. 如权利要求1至16任一项所述的方法，其中所述化合物是1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐。
18. 如权利要求1至16任一项所述的方法，其中所述化合物是1，3-丙烷二磺酸二钠
19. 如权利要求1至16任一项所述的方法，其中所述受治疗者未患有淀粉样变性病。
20. 如权利要求1至16任一项所述的方法，其中所述受治疗者未患有AA-淀粉样变性病。
21. 如权利要求1至16任一项所述的方法，其中所述受治疗者未患有IAPP-淀粉样变性病。
22. 如权利要求1至16任一项所述的方法，其中所述受治疗者未患有肾脏疾病。
23. 如权利要求1至16任一项所述的方法，其中所述受治疗者未患有肾病(例如糖尿病肾病)。
24. 3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐用于预防或治疗有相应需要的受治疗者的胰腺疾病的用途。
25. 3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐用于预防或治疗有相应需要的受治疗者的代谢综合征的用途。
26. 3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐用于预防或治疗有相应需要的受治疗者的糖尿病的用途。
27. 3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐用于预防或治疗有相应需要的受治疗者的具有代谢综合征特征的糖尿病的用途。
28. —种防止或减少有相应需要的受治疗者的蛋白尿的方法，该方法包括将有效量的1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐施用于所述受治疗者。
29. —种在有相应需要的受治疗者中增加胰岛素分泌和/或增加胰岛素敏感性的方法，其包括将有效量的1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐施用于所述受治疗者。
30. —种降低有相应需要的受治疗者的胰岛素抵抗的方法，该方法包括将有效量的1，3_丙烷二磺酸或其药学可接受的盐施用于所述受治疗者。
31. —种降低有相应需要的受治疗者的高血糖的方法，该方法包括将有效量的1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐施用于所述受治疗者。
32. —种通过施用有效量的1，3-丙烷二磺酸来推迟用胰岛素治疗糖尿病患者的需要的方法。
全文摘要
本文公开了用于预防或治疗胰腺疾病(包括糖尿病(例如1型和/或2型糖尿病))的方法、化合物和组合物。本发明一般包括向受治疗者施用1，3-丙烷二磺酸或其药学可接受的盐，例如1，3-丙烷二磺酸钠盐。本发明还涉及用于改善或至少稳定胰腺功能和用于预防和/或治疗代谢综合征及其组成部分的方法、化合物和组合物。本发明进一步涉及用于预防和/或治疗血脂异常以及更特别地用于降低有相应需要患者(包括糖尿病患者)的有害血脂水平(特别是胆固醇和甘油三酯)的水平的方法、化合物和组合物。
文档编号A61K31/10GK101730529SQ200780047272
公开日2010年6月9日 申请日期2007年12月21日 优先权日2006年12月22日
发明者帕维尔·哈姆特, 温迪·霍克 申请人:贝鲁斯健康(国际)有限公司