专利名称：伊伐布雷定在制备用于治疗内皮机能障碍的药物中的用途的制作方法
伊伐布雷定在制备用于治疗内皮机能障碍的 药物中的用途
本发明涉及伊伐布雷定(ivabradine)或式(I)的3-(3-[([(7S)-3，4-二甲氧 基二环[4.2.0辛-l，3，5-三烯-7-基]-曱基}-(甲基)-氨基]-丙基}-7，8-二曱氧基 -1，3，4，5-四氢-211-3-苯并氮杂萆-2-酮、其与药学可接受酸的加成盐及所述加 成盐的水合物在制备用于治疗内皮机能障碍的药物中的用途。
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伊伐布雷定及其与药学可接受酸的加成盐、更尤其其盐酸盐以及所述 加成盐的水合物具有非常有价值的药理学和治疗学特性、尤其是阴性变时 特性(降低心搏频率)，这使得这些化合物可用于治疗、预防以下疾病并改
善其预后与心肌缺血有关的各种心血管疾病如心绞痛、心肌梗塞和相关 节律障碍，以及涉及节律障碍的各种病变、尤其室上节律障碍，以及慢性 心衰。
伊伐布雷定及其与药学可接受酸的加成盐、更尤其其盐酸盐的制备和 治疗用途已经在欧洲专利EP0534859中描述。
申请人现已发现伊伐布雷定及其加成盐、更尤其其盐酸盐具有有价 值的特性，使得它们可用于治疗内皮机能障碍。
在正常生理条件下，无论是静脉还是动脉，内皮在血液循环成分和血 管壁之间形成半渗透性层。虽然由单细胞层形成，其总体积与肝脏相当 (Huttner和Gabbiani，"高血压中的血管内皮",/(v;7eWe附Zo"， Genest 丄Kuchel O， Hamet P和Cantin M，纽约McGraw-Hill, 1983， 473-488页)， 且其活性非常多样化。响应于多种物质(循环激素、细胞因子、药物)和物理或化学刺激(剪切力、压力变化、pH)，内皮细胞合成并释放各种因子， 调节血管生成、炎症反应、於血、血管紧张、细胞外基质的合成与降解以 及血管渗透性(F616tou和Vanhoutte，爿附/尸/^"V /Z^flW Oc尸A"/0/ 2006， 291:985-1002)。
由内皮合成的主要保护性物质之一是一氧化二氮或氧化氮(NO)。 NO 松弛平滑肌细胞并抑制血小板聚集。
内皮机能障碍是内皮细胞正常功能改变。它是以脉管适应环境和响应 生理刺激的渐进性机能不全为特征。
首先认识内皮机能障碍的工作追溯至二十世纪八十年代。观察到在高 血压大鼠主动脉(Lockette等人，fl);/^^"wVm 1986， 8:1161-1166)或高胆固 醇血症家兔(Verbeuren等人，C7/r / ^ 1986， 58:552-564)中测量的内皮依赖 性松弛降低。随后报导了在动脉粥样硬化患者中的类似观察结果，这提示 内皮机能障碍可能是动脉粥样硬化的早期指标(Ludmer等人，TV. ￡>ig/. /
1986， 315:1046-1051)。
如今，内皮机能障碍不仅与高血压或动脉粥样硬化有关，还与其它生 理及生理病理过程有关，如年龄、心衰或肾衰、冠状动脉综合征、I型和 II型糖尿病、肥胖症、勃起机能障碍、炎症、血栓形成、脓毒症(F616tou 和Vanhoutte，爿附/尸/^wo/i/e"W 尸A"/0/ 2006, 291:985-1002)。
虽然内皮机能障碍在多种病理中都有描述，但已经确定了共同标准 氧4b应激。自由基在血管生理学和病理生理学中起核心作用；它们尤其能 够才卬制内皮依赖性血管舒张的三个主要途径(一氧化二氮、前列腺环素和内 皮依赖性超极化因子)。
申请人现已发现伊伐布雷定能够在内皮机能已改变的动物中恢复冠 状动脉、肾动脉和脑动脉的内皮机能。
该效果使得可以考虑伊伐布雷定、其与药学可接受酸的加成盐以及它 们的水合物的用途，用于治疗内皮机能障碍、尤其是在患有心力衰竭、血 脂异常、糖尿病或高血压或患有代谢综合征的患者中，以及用于预防、减 緩和治疗冠状动脉粥样硬化及其心脏并发症、脑动脉粥样硬化及其局部缺血性及血栓性并发症和动脉树所有水平的动脉粥样硬化。
另外，伊伐布雷定对脑动脉的有益效果(预防内皮机能障碍和改善血管顺应性)使得可以考虑伊伐布雷定在神经保护中的用途。的确，内皮机能障
碍与脑缺血和阿尔茨海默氏病有关(Cippola等人，^ra/^2000; 31:940-945;Elesber等人,7Ve歸6油^v o/々,7ig 2006; 27:446-450》
因此本发明涉及伊伐布雷定、其与药学可接受酸的加成盐及它们的水合物在制备用于治疗内皮机能障碍以预防其血管、心脏和脑并发症的药物组合物中的用途。
药物组合物应该以适合于通过口服、胃肠外、经皮、经鼻、直肠或经舌途径施用的形式存在，尤其为注射制剂、片剂、舌下片剂、glossettes、明胶胶嚢、胶嚢、锭剂、栓剂、乳剂、软膏剂、皮肤用凝胶剂的形式。
在本发明的药物组合物中，更尤其可提及适合于口服、胃肠外或经鼻施用的那些片剂或糖衣丸、舌下片剂、明胶胶嚢、锭剂、栓剂、乳剂、软膏剂、皮肤用凝胶，以及控制释放、緩释、延长释放或延迟释放的药物组合物。
除了伊伐布雷定、其与药学可接受酸的加成盐之一或伊伐布雷定或其加成盐之一的水合物之一之外，本发明的药物组合物还含有一种或多种赋形剂或载体，如稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、吸收剂、着色剂或甜味剂。
例如但非限制性地可以提及
稀释剂乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘油， 润滑剂二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐和钩盐、聚乙二醇， 粘合剂硅酸铝镁、硅酸铝和硅酸镁、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基
纤维素、羧曱基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)， 崩解剂琼脂、海藻酸和其钠盐、泡腾混合物。有效剂量会根据患者性别、年龄和体重、施用途径、病症和任何相关
治疗的性质而变化，其范围为每24小时l-500mg伊伐布雷定、更尤其每
天10-15mg、甚至更尤其每天5-15 mg。
图1A和IB:伊伐布雷定盐酸盐(IVA)预防患心力衰竭(HF)大鼠的内皮机能陣碍，其中，图iA:冠状动脉；图IB:肠系膜动脉。
图1C和ID:伊伐布雷定盐酸盐(IVA)预防血脂异常小鼠(DL)的内皮机能陣碍，其中，图ic:肾动脉；图1D:脑动脉。
实施例1:药理学研究
伊伐布雷定盐酸盐对血脂异常小鼠和心力衰竭大鼠的内皮机能陣碍的
影响
为简单起见，"伊伐布雷定盐酸盐"在以下实施例1中以"伊伐布雷定"代替。
在两个病理学动物模型中研究了伊伐布雷定治疗对内皮机能的影响，
即血脂异常小鼠和心力衰竭大鼠，使用4种不同的血管床，即小鼠的肾动
脉和脑动脉，大鼠的冠状动脉和肠系膜动脉。内皮机能的研究包括测量脉管响应于各种刺激如乙酰胆减而扩张的能力，或测量脉管中流量的增加.
一些动物用伊伐布雷定处理，每天10mg/kg，连续三个月。血脂异常小鼠、心力袭竭大鼠、健康小鼠(野生型)和健康大鼠未经处理用作对照。在治疗期结束时，分离动脉，安置在肌动描记器中，以测量应用乙跣M后它们的直径或测量流量的增加。为了更接近地探究与内皮机能障碍有关的机理，试验了血管舒张主要途径的抑制剂自由基螯合剂、 一氧化二氮生成抑制剂、前列腺环素途径抑制剂。
还评估了小鼠脑动脉的顺应性(在透壁压力增加时脉管扩张的能力).
结论
在心力衰竭(HF)大鼠和血脂异常(DL)小鼠中，在研究的所有脉管中都观察到内皮机能障碍。与健康动物相比较，在冠状动脉、肾动脉和脑动脉中，脉管的扩张能力降低约20%,在HF大鼠的肠系膜动脉中是零(附图1)。
三个月的治疗后，伊伐布雷定诱导心搏频率的显著降低(10-20%)。伊伐布雷定完全防止了冠状动脉、肾动脉和脑动脉的内皮机能障碍。在那些动脉中测量的扩张与健康动物的动脉测量值相似(附图1A、 C、 D)。经处理的HF大鼠的肠系膜动脉的扩张能力(附图1B)与HF大鼠的动糾目比有明显改善。
涉及于伊伐布雷定有益效果中的机理是降低氧化应激和保护一氧化二氮途径。
最终，经处理小鼠的分离的脑动脉的顺应性得以改善。实施例2:药物组合物
用于制备1000片每片含有5 mg伊伐布雷定碱的片剂的配方
伊伐布雷定盐酸盐...............................................................5.39 g
玉米淀粉...........................................................................20 g
it水胶体二氧化珪...............................................................0.2 g
甘露醇..............................................................................63.91 g
PVP.................................................................................10 g
硬脂酸镁...........................................................................0.5 g
权利要求
1. 伊伐布雷定或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}-(甲基)-氨基]-丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂革-2-酮、其与药学可接受酸的加成盐及它们的水合物在制备用于治疗内皮机能障碍的药物中的用途。
2. 根据权利要求l的制药用途，所述药物用于治疗患有心力衰竭、血脂异常、糖尿病或高血压或患有代谢综合征的患者的内皮机能障碍。
3. 根据权利要求l的制药用途，所述药物用于预防、减緩或治疗动脉粥样硬化。
4. 根据权利要求l的制药用途，所述药物用于神经保护。
5. 根据权利要求l的制药用途，所述药物用于治疗脑缺血或阿尔茨海默氏病。
6. 用于治疗内皮机能障碍的药物组合物，包含伊伐布雷定或3國(3-[U(7S)-3，4-二曱氧基二环[4.2.0]辛-l，3，5-三烯-7-基1-曱基}-(甲基)-氨基卜丙基K7，8-二甲氧基-l，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂萆-2-酮、其与药学可接受酸的加成盐及它们的水合物以及一种或多种药学可接受的赋形剂。
7. 根据权利要求6的药物组合物，用于治疗患有心力衰竭、血脂异常、糖尿病或高血压或患有代谢综合征的患者的内皮机能障碍。
8. 根据权利要求6的药物组合物，用于预防、减緩或治疗动脉粥样硬化。
9. 根据权利要求6的药物组合物，用于神经保护。
10. 根据权利要求6的药物组合物，用于治疗脑缺血或阿尔茨海默氏病。
全文摘要
伊伐布雷定或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}-(甲基)-氨基]-丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、其与药学可接受酸的加成盐及它们的水合物在制备用于治疗内皮机能障碍的药物中的用途。
文档编号A61K31/55GK101480398SQ20081000956
公开日2009年7月15日 申请日期2008年1月11日 优先权日2007年1月11日
发明者E·托林, E·雷奥姆, G·勒尔布尔斯-皮若尼埃, J-C·塔迪夫, V·贝纳塔尔 申请人:瑟维尔实验室