专利名称：川芎嗪盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及川芎嗪的盐，具体的讲本发明涉及川芍。秦的甲磺酸盐及其药物组合物和用途。
背景技术：
川芎溱其化学名称为2，3,5,6-四曱基吡嗪，结构式如下
川芎嗪为一经典扩血管药，具有促进NO释;J文，抗氧自由基、钓拮抗等多重作用机理， 无论动物药理试验，还是临床应用均证实具有明显的扩张血管，促进微循环的作用，磷酸 川芎嗪及注射液、片剂已收入中国药典2005年版二部中(中国药典2005年版二部第868页)。 川芎。秦对心血管系统有多种药理作用，应用广泛。陈可冀全面介绍了川芍漆在各科的应用 (陈可冀编著，《川芎嗪的化学、药理与临床应用》，人民卫生出版社,1999年3月第1版)。
申请号为02144970.8的中国发明专利还公开了川芎。秦能够预防或治疗阿司匹林的胃肠 道损伤的副作用，并与阿司匹林具有协同作用。
川芎嗪本身有吸湿性、易升华，在医药工业里，这样性质的药物在保存与制剂制备方 面都很不利。
为克服这个缺点，医药工业通常用川芎。秦的盐，比如磷酸川芎溱一水合物或盐酸川芎 溱，其中磷酸川穹嗪较稳定，不易升华(见《当代药物结构全集》王泽民主编,北京科学技 术出版社,1993年7月第1版,第1388页)。
发明内容
本发明的目的之一是提供一个川芎溱的盐，更具体的讲，所述的盐为曱磺酸盐。本发 明人意外的发现，与现有的川芎。秦磷酸盐、盐酸盐相比，本发明的曱磺酸盐具有更稳定的 物理性质，在同样条件下其升华性明显较低。
本发明所说的甲磺酸盐为一分子川弯。秦与一分子曱磺酸成的盐，结构式如式(I)所示
CH3S03H
(I)本发明所说的曱磺酸川芎嗪可以用川芎嗪与曱磺酸以物质量比l:l(mol/mol)在有机溶 剂中反应制得。本发明的 一 个实施例将川芎嗪与曱磺酸以1 mol: 1 mol的比例在乙酸乙酯溶 剂中反应得到。通常情况下，投料比不必严格的为物质量比l:l,因为比例变化通常并不影 响成盐反应的进行，只是会影响到收率的高低。
升华性质可以通过比较川芎嗪的磺酸盐、磷酸盐单7K合物、盐酸盐在60。C恒温条件下 减失重量来比较。如果减少的重量百分比越大，表示升华性越严重或越明显。其中减失重 量百分比如下计算
减失重量百分比=(实验前的重量-实验后的重量)/实^^前的重量x 100% 记录不同时间点的减重情况。
本发明人意外地发现，即使是磷酸川芎嗪，减重也是很严重，川芎嗪的曱磺酸盐其稳 定性明显优于盐酸盐和^l酸盐。
曱磺酸川芎噢比之磷酸川芎。秦或盐酸川t。秦仅是酸根不一样，活性形式都是川芎漆， 适用于使用磷酸川芎嗪或盐酸川芎。秦的所有疾病场合。
曱磺酸川芎。秦稳定较之磷酸川芎。秦要好，通常情况下，磷酸川芎溱的片剂需要包衣， 而曱磺酸川穹噢只需要素片就可以了 。依据常规的制剂制备方法就可以直接制备曱磺酸川 芎嗪的制剂，比如片剂、胶囊等常规制剂。
具体实施例方式
实施例l、曱磺酸川芎。秦的制备
川芎嗪的制备将100g盐酸川芎。秦(市售)溶于1500mL水，用20。/。的NaOH水溶液调溶液 至pH12,有大量白色固体析出，用1500mL二氯曱烷萃取，分出有机层，无水硫酸钠干燥， 蒸干溶剂得到游离的川芎嗪57.5g。
甲磺酸川芎。秦的制备将川芎溱10g溶于300mL乙酸乙酯中，边搅拌边滴加曱磺酸4.8mL, 加完后继续搅拌30min,有固体析出，加热回流至固体全溶，放冷，析晶，静置得白色针 状晶体，过滤，乙酸乙酯洗涤，60。C真空干燥3小时，得13.4g白色针状的曱磺酸川芎溱。 熔点(中国药典2005二部附录VI C方法)138-140°C; iH-NMR(ARX-300,D2O)化学位移 2.7(3H,为甲磺酸的甲基H信号),2.55-2.59(12H,为川弯嗪上的曱基氢信号)。
实施例2、曱磺酸川芎溱、磷酸川弯嗪和盐酸川芎嗪的升华性比较实验
分别精密称量lg的磷酸川芍嗪(市售，中国药典2005标准)、盐酸川芎嗪(市售)、曱磺酸川芎 。秦(实施例1法制备)，平铺于同样口径的干燥至恒重的称样瓶中，每种盐分别准备15个样品， 在60。C常压条件下于烘箱中干燥，分别在0.5hr、 1.5hr、 2.5hr、 3.5hr、 4.5hr时间点称量每个 盐的重量，每种盐测三个样品，记录样品的减重情况，计算减重百分比，用其平均值来评 估该时间点时该盐减失的重量占原有重量的百分比，实验结果如表l所示。
减失重量百分比=(实验前的重量-实验后的重量)/实验前的重量x 10 0 %表l川芎。秦盐在60。C恒温条件下存储时，不同时间点的减失重量百分比(％)情况。
^^^^'司(hr)0.51.523.54
酸根 ^^^^
盐酸盐1.999.6714.6617.6518.04
磷酸盐0.905.296.997.197.19
甲磺酸盐0.280.290.280.290.29
可以发现，曱磺酸川芎漆的稳定性要明显优于盐酸川芎溱和磷酸川芍溱。
实施例3、甲磺酸川芎溱片剂的制备
可以依据片剂的一般工艺过程来制备，比如45mg/片的曱磺酸川弯唤片的制备 处方
曱磺酸川穹嗪 45g 微晶纤维素 180g 羧甲基淀粉钠 18g 2%羟丙基曱基纤维素 适量 硬脂酸镁 2g
制成 IOOO片
工艺取曱磺酸川芎嗪、微晶纤维素、羧曱基淀粉钠混合均匀，加入2%的鞋丙基曱基纤维 素制取软材，16目筛制粒，60。C干燥4小时，不时翻动，干颗粒用16目筛整粒，加入硬脂 酸镁混合均勾，压片即得。
实施例4、甲磺酸川芎溱胶囊的制备
可以依据胶囊剂的一般工艺过程来制备，比如45mg/胶嚢的曱磺酸川芎漆制剂的制
备
处方
曱磺酸川芎嗪 45g 微晶纤维素 48g 羧曱基淀粉钠 15g 2%羟丙基曱基纤维素 适量 滑石粉 2g 制成 IOOO粒工艺取曱磺酸川芎。秦、微晶纤维素、羧曱基淀粉钠混合均匀，加入2%的羟丙基曱基纤维 素制取软材，16目筛制粒，60。C干燥4小时，不时翻动，干颗粒用16目筛整粒，加入滑石
粉混合均匀，灌装入空心胶嚢即可。
权利要求
1、甲磺酸川芎嗪，如式(I)结构
2、 权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于将甲磺酸与川芎嗪在有机溶剂中混合。
3、 权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂指乙酸乙酯。
4、 权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于甲磺酸与川芎嗪以lmol:lmol的物质量比投料。
5、 药物组合物，其特征在于含有甲磺酸川芎嗪。
6、 权利要求5所述的药物组合物，其特征在于制成片剂。
7、 权利要求5所述的药物组合物，其特征在于制成胶囊剂。
全文摘要
本发明涉及川芎嗪的盐，具体的讲本发明涉及川芎嗪的甲磺酸盐及其药物组合物和用途。本发明所述的甲磺酸川芎嗪较之磷酸川芎嗪、盐酸川芎嗪有更好的稳定性。
文档编号A61P9/08GK101544610SQ20081001072
公开日2009年9月30日 申请日期2008年3月24日 优先权日2008年3月24日
发明者鹏 王 申请人:沈阳华泰药物研究有限公司