专利名称：抗肿瘤化合物二酮哌嗪pj147的合成方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种抗肿瘤化合物二酮哌嗪 PJ147的合成方法。
背景技术：
世界卫生组织调查结果表明，恶性肿瘤患者正逐年增加，每年因其死 亡人数达600万以上，已经成为仅次于心脑血管病的第二杀手，极大地危 害人类的健康。目前化学药物治疗方法仍然是主要的治疗手段。二 酮哌 嗪 PJ147， 化学 名(《^-3-((￡) + (d3， 7-dimethylocta—2， 6-dienyl-oxy) benzyl idene)-6-methylpiperazine-2， 5-dione ， 为从海洋真菌 "//ocsA//^; sp. YUP08菌丝体中分离得到的一种结构新颖的抗肿瘤活性 化合物，具有很大的开发成为新型抗肿瘤药物的前景。其化学结构以及菌 种来源、发酵工艺和提取分离方法已申请专利(申请号200710006650. 7 )。 但由于该化合物在海洋微生物中含量低，目前的制备方法步骤繁瑣、耗时， 不适合于大规模的制备，迫切需要一种简便的，适合于工业化生产的合成 方法。.o二酮哌嗪PJ147'二酮哌嗪PJ147结构中包括丙甘环二肽片段和4-香叶氧基苯甲醛片 段。环二肽的合成方法是本领域熟知的，专利(申请号200480013249. 0 )提供了一些参考信息。近年来，有相关专利报道环二肽生物制备方法(申 请号200410015840. 1 )、丝组环二肽(申请号02148817. 7 )和脯组环二肽 (申请号200510109439. 9 )的合成方法。4-香叶氧基苯甲醛片段的合成未 见相关专利，只有其类似物(申请号200510060319.4 )的合成方法。
发明内容
.本发明的目的是提供一种简便的、产率高的二酮哌嗪PJ147的合成方 法，以适合于较大规模工业化生产。本发明中化合物的合成方法主要包括如下步骤 (l)丙甘环二肽的制备将丙氨酸甲酯与保护的甘氨酸反应，得到保护的丙甘二肽甲酯，去氨基保护得到丙甘二肽曱酯，在甲醇中回流进行环化反 应得到丙甘环二肽。反应式如下<formula>formula see original document page 4</formula>其中氨基保护剂为节氧羰基琥珀酰亚胺。(2 ) 4-香叶氧基架甲醛的制备将对羟基苯甲醛和无水碳酸钾加入无水丙 酮中，搅拌下缓慢滴加溴代香叶醇，反应一段时间后抽滤，滤液减压蒸出 丙酮，加入乙酸乙酯溶解，依次用10%氢氧化钾和水洗涤，无水硫酸钠干 燥，减压蒸出乙酸乙酯，得到4-香叶氧基苯甲醛。反应式如下(3) 二酮哌嗪PJ147的制备将步骤(1)制备的丙甘环二肽乙酰化得到 N,N-二乙酰丙甘环二肽，溶于惰性溶剂中，加入步骤(2)制备4-香叶氧 基苯甲醛的惰性溶剂溶液，再滴加叔丁醇钾(t-BuOK)的叔丁醇溶液，搅 拌反应一段时间后过滤，滤液减压蒸去溶剂，得到N-乙酰二酮哌嗪PJ147, 将其溶于惰性溶剂中，加入水合肼去乙酰化，搅拌反应一段时间后，得白 色沉淀，过滤即为二酮哌嗪PJ147。反应式如下所述步骤(2—)中，溴^香叶醇，对羟基苯甲醛和无水碳酸钾的较好摩尔比为1: (0.8—1.2): (1—1.5)。— —所述步骤(2)中，反应温度为室温一50 。C,反应时间为3一10小时。 所述步骤(3)中，惰性溶剂为干燥DMF (N,N-二甲基甲酰胺)或THF (四氢呋喃)。所述步骤(3)中，丙i[^环二肽，t香叶氧基苯甲醛和叔丁醇钾(t-BuOK) 的较好摩尔比为l: (0. 8_5): ( 0. 8_5 )。所述步骤(3)中，N,N-二乙酰，甘环二肽和对香叶氧—基苯甲醛在催化 剂叔丁醇钾存在下反应温度为室温—40 。C,反应时间为3—15小时。所述步骤(3)中，去一乙酰化试剂为水合肼，N-乙酰二酮哌嗪PJ147和 水合肼的摩尔比为1:(厂200 )。 — —所述步骤(3)中，去乙酰化反应温度为0—100 。C，反应时间为1—10 小时。本发明提供的方法与微生物发酵结合提取分离的制备方法比较，具有成 本低、产率高等优势，适用于医药工业化生产。
具体实施方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不以 任何方式限制本发明。实施例1:丙甘环二肽的制备将L-丙氨酸甲酯(1.19 g, 10 mmol)、三乙月安(1.01 g, 10 mmol ) 溶于二氯甲烷(10ml)中，加入N-苄氧羰基-L-甘氨酸(2. 09g, lO腿ol) 和HOBt ( 1-羟基苯骈三氮哇)(1. 35 g, lOmmol)，冷却至0 。C ，加入10 ml含DCC(N,N' -二环己基碳二亚胺)(2. 07 g, 10 mmol )的二氯甲烷溶 液，在该温度下搅拌反应4小时，继续室温反应8小时，减压浓缩，将残 余物溶于20 ml乙酸乙酯中，依稀用20 ml 2%盐酸、20 ml 5%碳酸氢钠溶液和20ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，用乙酸乙酯-石油醚-乙 醚重结晶得到保护的丙甘肽甲酯(N-节氧羰基-L-甘-L-丙-OCH3)2.82 g。将 N-苄氧羰基-L-甘-L-丙-0CH3溶于甲醇(100 ml)中，力口 20 mgl(W钯碳并通 氢气在室温下反应IO小时，过滤，加热回流60小时，减压浓縮，得到丙 甘环二肽l. 09 g,产率为85%,经核磁共振谱确定，证明所得产物正确。实施例2: 4-香叶氧基苯甲醛的制备将对羟基苯甲醛(3. 32 g， 27mmo1)、无水碳酸钾(4.42g, 32 mmol ) 溶于10 ml无水丙酮中，室温撹拌下缓慢滴入溴代香叶醇(5. 40 g, 25腿ol ), 搅拌5小时，抽滤，减压蒸出丙酮，加入50 ml乙酸乙酯，依次用50 ml 10% 氢氧化钾溶液和水洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过夜，过滤，减压 蒸出乙酸乙酯，得到4-香叶氧基苯甲醛<formula>formula see original document page 6</formula>实施例3: 二酮哌嗪PJ147的制备取丙甘环二肽128 mg (1 mmol)，加入4 ml乙酸酐中，于130 。C反应 过夜，减压除去乙酸酐，剩佘乙酸酐加少量水低温减压蒸去，产物溶于5 mlDMF中，加入4-香叶氧基苯甲醛(920 mg, 4 mmol )的DMF溶液5 ml, 滴加5 ml t-BuOK的叔丁醇溶液(含t-BuOKO. 11 g, 1 mmol),室温撹拌 反应5小时，过滤，减压蒸去溶剂，溶于10ml DMF中，过滤，滤液加入 水合肼(0.25ml， 4隱o1),室温搅拌反应3小时，过滤得白色沉淀280 mg, 即为目标产物二酮哌嗪PJ147,产率为<formula>formula see original document page 6</formula>
权利要求
1、抗肿瘤化合物二酮哌嗪PJ147的合成方法，其特征在于按以下步骤进行合成(1)由丙氨酸甲酯与保护的甘氨酸反应，得到保护的丙甘二肽甲酯，去氨基保护得到丙甘二肽甲酯，在甲醇中回流进行环化反应得到丙甘环二肽；(2)将对羟基苯甲醛和无水碳酸钾加入无水丙酮中，搅拌下缓慢滴加溴代香叶醇，反应生成4-香叶氧基苯甲醛；(3)将丙甘环二肽二乙酰化，溶于惰性溶剂中，加入4-香叶氧基苯甲醛的惰性溶剂溶液，再滴加叔丁醇钾的叔丁醇溶液，搅拌反应，将其产物溶于惰性溶剂中，加入水合肼去乙酰化，搅拌反应，得白色沉淀，过滤即为二酮哌嗪PJ147。
2、 按照权利要求1所述的PJ147的制备方法，其特征在于所述步骤 (2)中溴代香叶醇，对羟基苯甲醛和无水碳酸钾的摩尔比为1: 0.8 1.2:1 1.5,反应温度为室温 50'C,反应时间为3 10小时。
3、 按照权利要求1所述的PJ147的制备方法，其特征在于所述步骤(3 ) 中惰性溶剂为干燥DMF或THF 。
4、 按照权利要求1所述的PJ147的制备方法，其特征在于所述步骤(3 ) 中丙甘环二肽，对香叶氧基苯甲醛和叔丁醇钾的摩尔比为l:0.8 5:0.8 5。
5、 按照权利要求1所述的PJ147的制备方法，其特征在于所述步骤(3 )中N，N-二乙酰丙甘环二肽和对香叶氧基苯甲醛在催化剂叔丁醇钾存 在下反应温度为室温 40。C,反应时间为3 15小时。
6、 按照权利要求1所述的PJ147的制备方法，其特征在于所述步骤(3 ) 中去酰化试剂为水合肼，N-乙酰二酮哌嗪PJ147和水合肼的摩尔比为1:-(1~200),去酰化反应温度为0 100°C,反应时间为1 10小时。
全文摘要
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种抗肿瘤化合物二酮哌嗪PJ147的合成方法，具体包括如下步骤1)丙甘环二肽的制备；2)4-香叶氧基苯甲醛的制备将溴代香叶醇、对羟基苯甲醛和无水碳酸钾在无水丙酮中搅拌反应，得到4-香叶氧基苯甲醛；3)二酮哌嗪PJ147的制备将步骤1)制备的丙甘环二肽乙酰化得到N，N-二乙酰丙甘环二肽，将其溶于惰性溶剂中，加入步骤2)制备的4-香叶氧基苯甲醛的惰性溶液，再加入叔丁醇钾的叔丁醇溶液，室温搅拌反应，反应产物溶于惰性溶液中，加入水合肼去乙酰化，得到二酮哌嗪PJ147。本发明提供的方法与微生物发酵结合提取分离的制备方法比较，具有成本低、产率高等优势，适用于医药工业化生产。
文档编号A61P35/00GK101255139SQ20081001069
公开日2008年9月3日 申请日期2008年3月18日 优先权日2008年3月18日
发明者刘中刚, 华会明, 李占林, 裴月湖 申请人:沈阳药科大学