专利名称：：一种治疗过敏性鼻炎的复合鼻腔制剂的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种治疗过敏性鼻炎的复合鼻腔制剂。技术背景过敏性鼻炎，又称为变态反应性鼻炎(AllergicRhinitis)，为一种鼻粘膜过敏反应，以鼻痒、喷嚏、鼻溢清涕、鼻粘膜肿胀为主要特点，发病率为10%40%。过敏性鼻炎的病因通常是由于鼻粘膜的特殊敏感反应，抗原为吸入物(空气中尘埃，室内尘埃，以及霉菌)、食物、细菌或物理因素。过敏性鼻炎目前临床上一般采用以下疗法脱(减)敏疗法，即免疫疗法；非特效治疗；抗组织胺药物治疗；激素治疗；和手术治疗。但从临床报道可知，现有治疗过敏性鼻炎采用上述单一的药物的方法，治疗效果差，周期长，药物的副反应大。目前缺乏一种有效、安全、作用迅速、全面控制过敏性鼻炎症状的鼻腔复合制剂。
发明内容本发明的一个目的是针对过敏性鼻炎发病的鼻痒、喷嚏、鼻溢清涕，提供一种安全、有效、作用迅速、全面控制鼻炎症状的复方鼻腔制剂。本发明的的另一个目的是提供所述复方制剂的应用。本发明的目的通过以下技术方案来予以实现提供一种治疗过敏性鼻炎的复合鼻腔制剂，由抗M胆碱药、抗组胺药、激素、局部血管收縮药和药学上可接受的药物辅料组成的。本发明中各药物组配的依据为抗M胆碱药、单纯的抗组胺药物，用药于过敏性鼻腔粘膜，往往效果差难以持久；糖皮质激素可抑制鼻粘膜变态反应，抑制前列腺素和白三烯的产生，减轻变态反应的剌激症状；减轻粘膜肿胀、鼻塞等症状，增强儿茶酚胺的收縮血管作用，使局部充血减轻，抑制致炎活性物质前列腺和白三烯的产生，减少涕液的生成；过敏性鼻炎往往治疗周期长，尽管采用鼻腔局部给药，也会因药物吸收量大产生全身作用，无论采用抗组胺药、激素都会因长期使用带来各种药源性副反应，因此本发明中增加局部血管收縮药，可减少药物的吸收量，提高局部药物的浓度，增加药效；同时可改善鼻粘膜肿胀，减轻鼻塞，改善鼻腔的通透性以及鼻粘膜摩擦性炎症。本发明提供的药物组配，各组分理论上按照医药学上的常规使用量可以实现本发明目的。但作为优选方案，所述制剂各组分所占重量百分比为抗M胆碱药0.525%;抗组胺药1560%;激素140%;局部血管收縮药130%;药物辅料余量。更为优选，所述制剂各组分所占重量百分比为:抗M胆碱药17%;抗组胺药3541%;激素1622%;局部血管收縮药814%;药物辅料余量。本发明优选的方案提供为所述制剂各组分所占重量百分比为抗M胆碱药5%;抗组胺药40%;激素20%;局部血管收縮药10%;药物辅料25%。上述抗M胆碱药优选硫酸阿托品，抗组胺药优选氯苯那敏，激素优选醋酸地塞米松，局部血管收縮药优选经间哇琳，药物辅料选用水。按照常规的制药方法，添加必要的其他常规使用的辅料，可将所述制剂制备成油膏剂、霜剂、鼻喷剂或滴鼻剂。本发明同时提供了所述制剂在制备治疗常年性变态反应性鼻炎的药物方面的应用。其中所述抗M胆碱药还可以选自硫酸阿托品(AtropineSulfate)、异丙托溴铵(IpratropiumBromide)、山莨菪碱(Anisodamine)、铵溴(Glycopyrroniumbromide)、丁溴东莨菪碱(ScopolamineButylbromide)中的/(壬意——禾中。抗组胺类药物还可以选自氯苯那敏(chloropheniramine)、多西拉敏、氯马斯汀(Clemastine)、苯海拉明(Benadrin)、去敏灵(Azaron)、安其敏(APhilan)、敏克静(Bonamine)、特非那T、开瑞坦(Clarityne)、依匹斯汀(Epinastin)、立复汀(Livostin)、澳苯那敏、息斯敏(Astemizole)、异T嗦(Alimemazine)、非尼拉敏(Aveletten)、赛克禾lj嚷(Cyclizine)、依巴斯汀(Ebastel)、甲地嚓(Methdilazine)、经嗦(Hydro称zine)、毗拉明阿伐斯汀(Acrivastine)、卡比沙明(Carbi丽amine)、、异丙嚓(promethazine)、、曲普利咙(Triprolidine)、阿扎他定(Asatadine)、赛庚陡(C"roheptadine)或抗敏胺(Phenindamine)等。其中所述的激素类药物还可以选自地塞米松磷酸钠(Colvasone)、醋酸地塞米松(Dectancyl)、氢化泼尼松唬拍酸钠(MeticoteneSoluble)、氟尼縮松(Flunisolide)、丙酸氟地松(Fluticasone)、氢化泼尼松磷酸钠(Prednesof)、氢化可的松磷酸钠(Actocortin)、倍他米松磷酸钠(Bentelan)、倍乐松(Beclomethasone)、丁地去炎松(Budesonide)、去炎松-A中任意一种。其中所述的局部血管收縮药还可以选自经间哇琳(Afrazine)、蔡甲哇琳(Albalon)、四氢蔡哇琳、轻节经麻黄碱(Miolene)、蔡胺哇琳(Tramazoline)、对轻麻黄碱(0xy印hedrine)、盐酸麻黄碱(EphedrineHyd)等。本发明中的有益效果表现为采用本发明提供的药物合理组配产生的协同作用可根本性改善变态反应性鼻炎的症状，制剂安全、有效、作用迅速、可全面控制和根本性改善变态反应性鼻炎的症状，解决变态反应性鼻炎的根本改善或治愈的技术难题，使一些现有药物难以治愈的鼻炎患者得到根本改善或治愈。具体实施方式下面结合具体实施例来进一步详细说明本发明。实施例l根据以下配方，按照常规制药方法添加辅料制备成滴鼻剂。硫酸阿托品:1%41%醋酸地塞米松:16%经间哇琳:8%;辅料余〕实施例2根据以下配方，按照常规制药方法添加辅料制备成鼻喷剂<山莨菪碱7%;苯海拉明35%;氢化可的松磷酸钠22%;对轻麻黄碱14%;辅料余量实施例3根据以下配方，按照常规制药方法添加辅料制备成油膏剂。山莨菪碱4%;氯苯那敏38%;醋酸地塞米松19%;经间哇琳11%;辅料余量实施例4根据以下配方，按照常规制药方法添加辅料制备成滴鼻剂。硫酸阿托品0.5%;氯苯那敏45%;醋酸地塞米松10%;经间哇琳20%;辅料余量实施例5根据以下配方，按照常规制药方法添加辅料制备成滴鼻剂。硫酸阿托品15%;氯苯那敏30%;醋酸地塞米松25%;经间哇琳5%;辅料余量实施例6本发明复合鼻腔制剂急性毒性实验1、试验药物本发明复合制剂外用滴鼻剂，命名为鼻敏宁色透明液体，4.07mg/ml，批号20020523，由广东药学院程靖老师提供。2、实验动物NIH小白鼠，合格证号2000A025,体重1820g，雌雄各半由广东省医用实验动物中心提供。动物合格证号，符合一级标准，正常饲养3天后供试。3、饲养条件广东药学院动物实验环境设施清洁级动物房，合格证号2699C040;262001C0U。4、实验方法与结果(1)本发明制剂外用滴鼻给药，经预试，因外用给药量有限，无法测得LD50,故本急性毒性试验采用腹腔注射法进行。(2)取NIH小白鼠50只，体重1820g，雌雄各半，随机分配5组，每组10只，组间剂量比为l:0.85;剂量分别为65.0，53.3，47.0，40.0，34.0mg/kg，腹腔注射容积为0.2ml/kg，腹腔注射给药后，连续观察7天，并记录小鼠的毒性反应及死亡数，用Bliss法计算LD50值及其95%可信限。结果表明富强注射鼻敏宁后2分钟开始出现中毒症状，中毒症状表现为震颤，发抖，竖毛，呼吸加快，大约5min后活动减少，静卧，时有抽搐，最后因呼吸抑制而死亡，死亡时间在0.51小时，最长在24小时内，尸检未发现组织器官有明显异常。存活小鼠在观察时间内饮食，摄水，活动正常。经用Bliss法计算其LD50为44.62mg/kg(95呢可信限为40.9048.96mg/kg)，见表1。表l:鼻敏宁小鼠腹腔注射急性毒性试验(BlissMethod)￥1~剂量(mg/kg)~~对数剂量(x)~动物数(只)死亡数(只)~死亡率(％)机率单位(y)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>5、实验结论应用小鼠进行急性毒性试验表明本发明制剂外用滴鼻剂腹腔注射LD50为44.62mg/kg(95%可信限为40.9048.69mg/kg)，腹腔注射后中毒症状表现为震颤，发抖，竖毛，呼吸加快，大约5min后活动减少，静卧，时有抽搐，最后因呼吸抑制而死亡，死亡时间在0.51小时，最长在24小时内，尸检未发现组织器官有明显异常。存活小鼠在观察时间内饮食，摄水，活动正常。滴鼻外用剂给药量以及可吸收至全身的量极少，可认为本品临床外用安全低毒。实施例7本发明复合制剂疗效实验1、实验方法采取随机对照实验方法医院门诊变应性鼻炎患者共120例，全部符合中华医学会制订的常年性变应性鼻炎诊断标准。采用随机法分为2组，治疗组60例，对照组60例。使用本发明实施例3制剂治疗组，男31例，女29例，年龄1457岁，平均29.7土10.6岁，病程26年，平均3.5±1.8年；对照组60例，男29例，女31例，年龄1554岁28.6±12.3岁，病程25年，平均3.2±1.6年，所有患者均有不同程度的喷嚏、流涕、鼻塞、鼻甲肿大等症状和体征，症状、体征的分级计分标准按照中华医学会制订的常年性变应性鼻炎诊断疗效标准执行。各组间患者的性别、年龄、病程等差异均无显著性(P〉0.05)。2、诊断标准包括标准变应性鼻炎患者，没有吸烟或停止两年以上吸烟。排除标准:妊娠、厌食症、贪食症、不稳定性心绞痛、心率失常、没有治疗的甲状腺病变、症状性肝病、胆囊病变、和任何严重的病变、胰岛素治疗、口服激素治疗。3、用药方法与剂量治疗方法两组疗程均5天。治疗组(1)本发明治疗过敏性鼻炎的鼻腔复方制剂滴鼻剂每次2滴，每天三次；(每滴含有药物有效成分约0.08mg)。(2)常规变应性鼻炎治疗。对照组常规变应性鼻炎治疗。常规变应性鼻炎治疗轻酮替芬每天l次，每次lmg中酮替芬每天1次，每次lmg加伯克纳常规治疗剂量每天1次重酮替芬每天1次，每次lmg，加伯克纳常规治疗剂量每天2次4、观测项目及指标(1)、观察项目临床症状和体征的变化；(2)、疗效标准变应性鼻炎症状、体征的分级计分标准按照中华医学会制订的常年性变应性鼻炎诊断疗效标准执行，所得积分按下列公式计算疗效积分下降指数=(疗前积分_疗后积分)疗前积分X1009L显效积分下降指数》66%;有效积分下降指数》26%;无效积分下降指数〈25%;将显效和有效的百分率记为总有效率。(3)、治疗结果变应性鼻炎两组疗效比较观察治疗5天后，治疗组显效35例，有效24例，无效1例，总有效率98.3%。对照组显效26例，有效26例，无效8例，总有效率86.7%。两组总有效率差异有显著性(P〈0.01)。结果见表2所示。表2变应性鼻炎两组疗效比较显效有效无效治疗组(60例)35241对照组(60例)_^_^_^_治疗组未出现明显的不良反应。权利要求1、一种治疗过敏性鼻炎的复合鼻腔制剂，其特征在于所述制剂由抗M胆碱药、抗组胺药、激素、局部血管收缩药和药学上可接受的药物辅料组成的。2、根据权利要求1所述治疗过敏性鼻炎的复合鼻腔制剂，其特征在于所述制剂各组分所占重量百分比为抗M胆碱药0.525%;抗组胺药1560%;激素140%;局部血管收縮药130%;药物辅料余量。3、根据权利要求1或2所述治疗过敏性鼻炎的复合鼻腔制剂，其特征在于所述制剂各组分所占重量百分比为抗M胆碱药17%;抗组胺药3541%;激素1622%;局部血管收縮药814%;药物辅料余量。4、根据权利要求1或2所述的治疗过敏性鼻炎的复合鼻腔制剂，其特征在于所述制剂各组分所占重量百分比为抗M胆碱药5%;抗组胺药40%;激素20%;局部血管收縮药10%;药物辅料25%。5、根据权利要求1或2所述的治疗过敏性鼻炎的复合鼻腔制剂，其特征在于所述抗M胆碱药为硫酸阿托品，抗组胺药为氯苯那敏，激素为醋酸地塞米松，局部血管收縮药为经间哇琳，药物辅料为水。6、根据权利要求1或2所述的治疗过敏性鼻炎的复合鼻腔制剂，其特征在于所述制剂为油膏剂、霜剂、鼻喷剂或滴鼻剂。7、一种权利要求1或2所述治疗过敏性鼻炎的复合鼻腔制剂的应用，其特征在于在制备治疗常年性变态反应性鼻炎的药物方面的应用。全文摘要本发明公开了一种治疗过敏性鼻炎的复合鼻腔制剂，由抗M胆碱药、抗组胺药、激素、局部血管收缩药和余量的药物辅料配伍组成的。本发明筛选得到一种合理的药物组配可产生良好协同作用的复方鼻炎制剂，安全、有效、作用迅速、可全面控制和根本性改善变态反应性鼻炎的症状，解决变态反应性鼻炎的根本改善或治愈的技术难题。文档编号A61P11/02GK101254305SQ200810027290公开日2008年9月3日申请日期2008年4月9日优先权日2008年4月9日发明者刘俊捷,靖程申请人:广东药学院