专利名称：双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物及其制备方法与作为抗癌药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新药物化合物，具体涉及一种双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物及其制备方法与作为抗癌药物的应用。
背景技术：
癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的重要方向之一。
以DNA为靶点设计合成抗癌药物，特别是针对具有重要生理意义的端粒DNA及原癌基因DNA的特殊高级结构设计合成小分子抑制剂，是发展新型抗癌药物的重要方法。与端粒DNA，以及原癌基因c-myc DNA相互作用的小分子化合物具有一些共同的结构特征具有三个或者更多的近似平面芳环结构；一条或者几条在生理条件下带正点荷的侧链。它们的抗癌作用机制主要是通过与端粒DNA或原癌基因c-myc DNA相互作用，抑制癌细胞的端粒酶活性，或c-myc基因的表达，从而抑制癌细胞的增殖。
喹唑酮是一种生物碱，是板蓝根中的有效成分。喹唑酮具有良好的抗炎作用，也有一定的抗癌活性。但是喹唑酮本身与端粒DNA或原癌基因c-myc DNA相互作用很弱。因此，以喹唑酮的母核为基础进行结构改造，是发现具有更好抗癌活性先导化合物的一条可行途径。
目前尚未见到有关双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物及其抗癌功效的报道。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一类具有抗癌活性的双脂肪胺基取代喹唑酮衍生物。该衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA以及原癌基因c-myc DNA具有很强的相互作用。
本发明的另一个目的在于提供上述喹唑酮衍生物的制备方法。
本发明的另一个目的在于提供上述喹唑酮衍生物在制备抗癌药物中的应用。
本发明的上述目的是通过以下技术方案予以实现的 本发明根据一些与端粒DNA或c-myc DNA相互作用的小分子化合物的结构特征，在保留喹唑酮母体骨架的情况下，不同位置引入两条脂肪氨基侧链，得到与端粒DNA或原癌基因c-myc DNA具有很强相互作用的一类isaindigotone衍生物，我们称为双脂肪氨基取代喹唑酮类衍生物，该双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的化学式如式(I)所示
其中，n＝1、2、3、4或5； R1、R2可以相同，也可以不同，分别选自H、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡噁啉基。
上述双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的制备方法如下 (1)
与吡咯烷酮进行关环反应，得到
称为化合物2； (2)
与
缩合，然后还原得到
称为化合物3； (3)
与Cl(CH2)nCOCl进行烷基化反应，得到
称为化合物4； (4)
与取代胺化合物进行取代反应，所得产物即为双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物。
流程如下
上述步骤(4)中，取代胺化合物的分子式为R1-NH-R2、R1-NH2或R2-NH2，其中R1、R2可以相同，也可以不同，分别选自H、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡噁啉基。
上述步骤(1)中，
与吡咯烷酮的摩尔比例为2∶1；关环反应溶剂为甲苯；关环反应的催化剂为三氯氧磷；关环反应的反应温度为40℃～110℃，反应时间为5～12小时。
上述步骤(2)中，
与
反应的摩尔比例为1∶8～10；缩合反应溶剂为乙酸酐；缩合反应的反应时间为24～32小时；还原反应溶剂为乙醇；还原反应的还原剂为九水硫化钠；还原反应时间为4～8小时。
上述步骤(3)中，
与Cl(CH2)nCOCl反应的摩尔比例为1∶10～1∶20；烷基化反应时间为3～6小时。
上述步骤(4)中，
与取代胺化合物反应的摩尔比例为1∶10；取代反应溶剂为乙醇；反应时间为2～3小时。
本发明的双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物与药学上可以接受的助剂组合制备抗癌药物，抗癌药物为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂等。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果1.本发明的双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA以及原癌基因c-myc DNA具有很强的相互作用，对癌细胞中的端粒/端粒酶具有很好的抑制活性，对原癌基因c-myc的表达有很强的抑制作用；2.本发明以喹唑酮母核结构作为先导化合物，进行结构修饰，得到的双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物具有很好的抗肿瘤活性和较低的毒副作用，具有发展成为新型抗癌药物的前景；3.本发明的双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其制备方法简单，原料价廉，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，制备为抗癌药物，具有很大的市场空间。
具体实施例方式 实施例1化合物2的合成 将0.01mol干燥的4-硝基-2-氨基苯甲酸与0.005mol吡咯烷酮溶于250ml甲苯中，室温下滴加2ml的三氯氧磷，升温至110℃并在此温度下反应5～12小时。反应液缓慢倒入冰水中，调节pH＝7，抽滤，得黄色固体粉末，粗品用丙酮重结晶，得浅黄色固体粉末即化合物2，其化学式如式(IIa)所示
产率60％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)2.30-2.40(m，2H)；3.23(t，J＝7.8Hz，2H)；4.24(t，J＝7.2Hz，2H)；8.17(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)；8.40(d，J＝8.7Hz，1H)；8.45(d，J＝2.1Hz，1H)；ESI-MS m/z232[M+H]+. 实施例2化合物2的合成 方法同实施例1，所不同的是用5-硝基-2-氨基苯甲酸代替4-硝基-2-氨基苯甲酸，得淡黄色固体即化合物2，其化学式如式(IIb)所示
产率65％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)2.29-2.40(m，2H)；3.23(t，J＝7.8Hz，2H)；4.24(t，J＝7.2Hz，2H)；7.72(d，J＝8.7Hz，1H)；8.48(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)；9.11(d，J＝2.7Hz，1H)；ESI-MS m/z232[M+H]+. 实施例3化合物3的合成 按摩尔比，将0.001mol实施例1制备的化合物2与8～10倍量的4-硝基苯甲醛溶于10ml乙酸酐中，回流反应24～32小时，冷却至室温，抽滤，固体用乙醇、氯仿、丙酮洗涤多次。将得到的中间产物溶于10ml乙醇并加热至将近回流，往之加入溶有0.004mol九水硫化钠与0.01mol氢氧化钠的16ml水溶液，回流4～8小时，冷却至室温，静置过夜。旋转蒸发掉乙醇，之后再冷却置0～5℃，抽滤，水洗多次后得到暗红色粗产品。粗产品用乙醇/丙酮重结晶，得橙红色固体即化合物3，其化学式如式(IIIa)所示
产率60％；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.11-3.14(m，2H)；4.05(t，J＝7.5Hz，2H)；5.64(br s，2H)；5.95(br s，2H)；6.62-6.66(m，4H)；7.34(d，J＝8.5Hz，2H)；7.48(br s，1H)；7.75(d，J＝8.5Hz，1H)；ESI-MS m/z305[M+H]+. 实施例4化合物3的合成 方法同实施例3，所不同的是用实施例2制备的化合物2代替实施例1制备的化合物2，得橙红色固体即化合物3，其化学式如式(IIIb)所示
产率62％；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.13-3.16(m，2H)；4.11(t，J＝7.5Hz，2H)；5.56(br s，4H)；6.64(d，J＝8.5Hz，2H)；7.07(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)；7.22(d，J＝2.5Hz，1H)；7.31(d，J＝8.5Hz，2H)；7.40(d，J＝8.5Hz，1H)；7.42(br s，1H)；ESI-MS m/z305[M+H]+. 实施例5化合物4的合成 将0.005mol实施例3制备的化合物3悬浮于10ml的3-氯丙酰氯中，回流反应3～6小时，反应完成后，冷却置0～5℃，抽滤，固体用乙醚洗涤2次，粗品用DMF/乙醇重结晶，得黄色固体即为化合物4，其化学式如式(IVa)所示
产率75％；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.84-2.93(m，4H)；3.23-3.27(m，2H)；3.87-3.94(m，4H)；4.16(t，J＝6.6Hz，2H)；7.53(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)；7.63(d，J＝8.7Hz，2H)；7.70(br s，1H)；7.73(d，J＝8.7Hz，2H)；8.05(d，J＝8.7Hz，1H)；8.14(d，J＝2.1Hz，1H)；10.34(br s，1H)；10.55(br s，1H)；ESI-MS m/z485[M-H]-. 实施例6化合物4的合成 方法同实施例5，所不同的是用实施例4制备的化合物3代替实施例3制备的化合物3，得橙黄色固体即为化合物4，其化学式如式(IVb)所示
产率66％；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.84-2.90(m，4H)；3.24-3.29(m，2H)；3.87-3.93(m，4H)；4.20(t，J＝7.1Hz，2H)；7.61(d，J＝9Hz，2H)；7.72-7.76(m，4H)；7.96(dd，J＝8.7，2.4Hz 1H)；8.50(d，J＝2.4Hz，1H)；10.36(br s，1H)；10.49(br s，1H)；ESI-MS m/z519[M+Cl]-. 实施例7化合物4的合成 方法同实施例5，所不同的是用2-氯乙酰氯代替3-氯丙酰氯，得橙黄色固体即化合物4，其化学式如式(IVc)所示
产率77％；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.24-3.28(m，2H)；4.19(t，J＝6.9Hz，2H)；4.31(s，2H)；4.37(s，2H)；7.60-7.66(m，3H)；7.75(d，J＝8.7Hz，2H)；7.94(br s，1H)；8.08(d，J＝8.7Hz，1H)；8.23(d，J＝1.8Hz，1H)；10.71(br s，1H)；11.03(br s，1H)；ESI-MS m/z491[M+Cl]-. 实施例8化合物4的合成 方法同实施例5，所不同的是用实施例4制备的化合物3代替实施例3制备的化合物3，用2-氯乙酰氯代替3-氯丙酰氯，得橙黄色固体即化合物4，其化学式如式(IVd)所示
产率75％；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.24-3.27(m，2H)；4.20(t，J＝6.9Hz，2H)；4.30(s，2H)；4.31(s，2H)；7.61(d，J＝8.7Hz，2H)；7.73(d，J＝8.7Hz，2H)；7.80(d，J＝9Hz，1H)；7.88(br s，1H)；7.96(dd，J＝9，2.4Hz 1H)；8.47(d，J＝2.4Hz，1H)；10.68(br s，1H)；10.83(br s，1H)；ESI-MS m/z491[M+Cl]-. 实施例9双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的合成 将0.0005mol的实施例5制备的化合物4与50mg KI悬浮于10ml乙醇中，往之滴加1.6ml溶有0.005mol吡咯的乙醇，回流反应2～3小时，冷却至0℃，抽滤，粗品用乙醇重结晶，得到黄色固体粉末化合物5即双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其化学式如式(Ia)所示
产率70％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.95-1.98(m，8H)；2.59-2.64(m，4H)；2.64-2.80(m，8H)；2.90-2.94(m，4H)；3.27-3.32(m，2H)；4.29(t，J＝6.9Hz，2H)；7.52(d，J＝8.7Hz，2H)；7.59(d，J＝8.7Hz，2H)；7.68(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)；7.78(d，J＝2.1Hz，1H)；7.80(t，J＝2.4Hz，1H)；8.22(d，J＝8.7Hz，1H)；11.45(br s，1H)；11.64(br s，1H)；ESI-MS m/z555[M+H]+；元素分析(盐酸盐)C32H38N6O3·3HCl·3.5H2O，理论值C，52.86；H，6.65；N，11.56.实测值C，52.83；H，6.59；N，11.60. 实施例10双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的合成 方法同实施例9，所不同的是用实施例6制备的化合物4代替实施例5制备的化合物4，产物为黄色固体粉末化合物5即双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其化学式如式(Ib)所示
产率66％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.91-1.92(m，8H)；2.53-2.59(m，4H)；2.65-2.75(m，8H)；2.84-2.89(m，4H)；3.24-3.30(m，2H)；4.27(t，J＝6.9Hz，2H)；7.49(d，J＝9Hz，2H)；7.55(d，J＝9Hz，2H)；7.68(d，J＝9Hz 1H)；7.74(t，J＝2.7Hz，1H)；8.02(d，J＝2.4Hz，1H)；8.20(dd，J＝9，2.4Hz，1H)；11.49(br s，1H)；11.53(br s，1H)；ESI-MS m/z555[M+H]+；元素分析(盐酸盐)C32H38N6O3·3HCl·1.5H2O，理论值C，55.61；H，6.42；N，12.16.实测值C，55.83；H，6.59；N，11.96. 实施例11双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的合成 方法同实施例9，所不同的是用哌啶代替吡咯，产物为黄色固体粉末化合物5，即双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其化学式如式(Ic)所示
产率68％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.50-1.63(m，4H)；1.71-1.76(m，8H)；2.52-2.58(m，12H)；2.67-2.71(m，4H)；3.25-3.30(m，2H)；4.26(t，J＝7.2Hz，2H)；7.51(d，J＝8.4Hz，2H)；7.62(d，J＝8.7Hz，2H)；7.64(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)；7.79(br s，1H)；7.86(d，J＝1.8Hz，1H)；8.20(d，J＝8.7Hz，1H)；11.58(br s，1H)；11.70(br s，1H)；ESI-MS m/z583[M+H]+；元素分析(盐酸盐)C34H42N6O3·3HCl·5H2O，理论值C，52.21；H，7.09；N，10.74.实测值C，C，52.14；H，6.95；N，10.72. 实施例12双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的合成 方法同实施例9，所不同的是用实施例6制备的化合物4代替实施例5制备的化合物4，用哌啶代替吡咯，产物为黄色固体粉末化合物5即双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其化学式如式(Id)所示
产率65％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.60-1.61(m，4H)；1.74-1.79(m，8H)；2.54-2.60(m，12H)；2.69-2.74(m，4H)；3.28-3.33(m，2H)；4.30(t，J＝7.2Hz，2H)；7.53(d，J＝8.7Hz，2H)；7.64(d，J＝8.7Hz，2H)；7.72(d，J＝9Hz 1H)；7.77(br s，1H)；8.13(d，J＝2.4Hz，1H)；8.26(dd，J＝9，2.4Hz，1H)；11.59(br s，1H)；11.69(br s，1H)；ESI-MS m/z583[M+H]+；元素分析(盐酸盐)C34H42N6O3·3HCl·4H2O，理论值C，53.44；H，6.99；N，11.00.实测值C，53.69；H，7.13；N，11.03. 实施例13双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的合成 方法同实施例9，所不同的是用实施例7制备的化合物4代替实施例5制备的化合物4，产物为黄色固体粉末化合物5，即双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其化学式如式(Ie)所示
产率62％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.87-1.93(m，8H)；2.72-2.78(m，8H)；3.28-3.34(m，2H)；3.34(s，2H)；3.36(s，2H)；4.30(t，J＝7.2Hz，2H)；7.55(d，J＝8.7Hz，2H)；7.69(d，J＝8.7Hz，2H)；7.72(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)；7.81(t，J＝2.4Hz，1H)；7.93(d，J＝1.8Hz，1H)；8.25(d，J＝8.7Hz，1H)；9.28(br s，1H)；9.48(br s，1H)；ESI-MSm/z527[M+H]+；元素分析(盐酸盐)C30H34N6O3·4HCl·4.5H2O，理论值C，C，47.82；H，6.29；N，11.15.实测值C，47.66；H，6.23；N，11.09. 实施例14双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的合成 方法同实施例9，所不同的是用实施例8制备的化合物4代替实施例5制备的化合物4，产物为黄色固体粉末化合物5即双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其化学式如式(If)所示
产率65％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.87-1.93(m，8H)；2.71-2.76(m，8H)；3.29-3.35(m，6H)；4.32(t，J＝7.2Hz，2H)；7.55(d，J＝8.4Hz，2H)；7.69(d，J＝8.4Hz，2H)；7.75(d，J＝9Hz 1H)；7.79(t，J＝2.4Hz，1H)；8.07(d，J＝2.4Hz，1H)；8.44(dd，J＝9，2.4Hz，1H)；9.25(br s，1H)；9.43(br s，1H)；ESI-MS m/z527[M+H]+；元素分析(盐酸盐)C30H34N6O3·3HCl·4H2O，理论值C，50.89；H，6.41；N，11.87.实测值C，50.95；H，6.42；N，11.89. 实施例15双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的合成 方法同实施例9，所不同的是用实施例7制备的化合物4代替实施例5制备的化合物4，用哌啶代替吡咯，产物为黄色固体粉末化合物5即双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其化学式如式(Ig)所示
产率60％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.47-1.58(m，4H)；1.64-1.74(m，8H)；2.57-2.63(m，8H)；3.13(s，2H)；3.14(s，2H)；3.27-3.33(m，2H)；4.29(t，J＝7.2Hz，2H)；7.56(d，J＝8.7Hz，2H)；7.68(d，J＝8.7Hz，2H)；7.76(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)；7.80(t，J＝2.4Hz，1H)；7.87(d，J＝2.1Hz，1H)；8.25(d，J＝8.7Hz，1H)；9.46(br s，1H)；9.65(br s，1H)；ESI-MS m/z555[M+H]+；元素分析(盐酸盐)C32H38N6O3·4HCl·4.5H2O，理论值C，49.17；H，6.58；N，10.75.实测值C，49.12；H，6.52；N，10.76. 实施例16双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的合成 方法同实施例9，所不同的是用实施例8制备的化合物4代替实施例5制备的化合物4，用哌啶代替吡咯，产物为黄色固体粉末化合物5即双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其化学式如式(Ih)所示
产率61％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.48-1.57(m，4H)；1.65-1.73(m，8H)；2.54-2.62(m，8H)；3.12(s，2H)；3.13(s，2H)；3.29-3.35(m，2H)；4.32(t，J＝7.5Hz，2H)；7.55(d，J＝8.7Hz，2H)；7.68(d，J＝8.7Hz，2H)；7.74(d，J＝9Hz 1H)；7.79(t，J＝2.7Hz，1H)；8.08(d，J＝2.4Hz，1H)；8.41(dd，J＝9，2.4Hz，1H)；9.44(br s，1H)；9.55(brs，1H)；ESI-MS m/z555[M+H]+；元素分析(盐酸盐)C32H38N6O3·3HCl·4.5H2O，理论值C，51.58；H，6.76；N，11.28.实测值C，51.85；H，6.77；N，11.32. 实施例17双脂肪氨基取代的喹唑酮衍生物对端粒酶的抑制作用 将实施例9～16制备得到的双脂肪氨基取代的喹唑酮衍生物，采用TRAP法进行无细胞体系端粒酶活性测定从人乳腺癌细胞株MCF-7中提取总蛋白(内含端粒酶)，将总蛋白提取液与待测药物混合加入TRAP反应混合液中，PCR反应后利用荧光凝胶成像仪或荧光酶标仪进行检测，通过吸光值计算抑制端粒酶活性达50％时的化合物浓度，以IC50tel表示，结果如表1所示 表1双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物对端粒酶活性的 抑制作用(IC50tel/μM)
结果表明，双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物在体外对端粒酶有明显抑制作用。因此本发明的双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物可用于制备以端粒酶为靶点的抗癌药物。
实施例18双脂肪氨基取代的喹唑酮衍生物对肿瘤细胞生长的抑制作用 将实施例9～16制备得到的双脂肪氨基取代的喹唑酮衍生物，以两种肿瘤细胞株NCI-H460(人肺腺癌细胞株)和GLC-82(人肺腺癌细胞株)，采用MTT法进行体外细胞毒测定对数生长期细胞加入不同浓度的双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，作用48小时后，测定其吸光度。分别计算抑制细胞生长达50％时的化合物浓度，以IC50值表示，结果如表2所示 表2双脂肪氨基取代的喹唑酮衍生物对肿瘤细胞株生长的 抑制作用(IC50/μM) 结果表明，双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物在体外对这两种肿瘤细胞株均具有较强的抑制作用。因此本发明的双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物可用于制备抗癌的药物。
实施例19双脂肪氨基取代的喹唑酮衍生物急性毒性试验 选择双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物(本实施例选用的是实施例9，制备的双脂肪胺基取代喹唑酮衍生物)，进行急性毒性试验。取18～22克小鼠随机分六组，每组10只小鼠，分别用生理盐水、DMSO 2.5ml/kg、双脂肪胺基取代喹唑酮衍生物500mg/kg、双脂肪胺基取代喹唑酮衍生物200mg/kg、双脂肪胺基取代喹唑酮衍生物100mg/kg、双脂肪胺基取代喹唑酮衍生物50mg/kg处理，观察14天，结果可见500mg/kg组小鼠45％死亡，即实施例9制备的双脂肪胺基取代喹唑酮衍生物对小鼠的急性毒性LD50值大约为500mg/kg。因此本发明的双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的急性毒性较小，可用于制备抗癌药物。
权利要求
1、一种双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其化学式如式(I)所示
其中，n＝1、2、3、4或5；
R1、R2分别选自H、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡噁啉基。
2、权利要求1所述的双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤
(1)
与吡咯烷酮进行关环反应，得到
(2)
与
缩合，然后还原得到
(3)
与Cl(CH2)nCOCl进行烷基化反应，得到
(4)
与取代胺化合物进行取代反应，所得产物即为双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物。
3、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述的取代胺化合物的分子式为R1-NH-R2、R1-NH2或R2-NH2，其中R1、R2分别选自H、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡噁啉基。
4、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，
与吡咯烷酮的摩尔比例为2∶1；关环反应溶剂为甲苯；关环反应的催化剂为三氯氧磷；关环反应的反应温度为40℃～110℃，反应时间为5～12小时。
5、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，
与
反应的摩尔比例为1∶8～10；缩合反应溶剂为乙酸酐；缩合反应的反应时间为24～32小时；还原反应溶剂为乙醇；还原反应的还原剂为九水硫化钠；还原反应时间为4～8小时。
6、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，
与Cl(CH2)nCOCl反应的摩尔比例为1∶10～1∶20；烷基化反应时间为3～6小时。
7、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中，
与取代胺化合物反应的摩尔比例为1∶10；取代反应溶剂为乙醇；反应时间为2～3小时。
8、权利要求1所述的双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物在制备抗癌药物中的应用。
9、根据权利要求8所述的应用，其特征在于所述抗癌药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
全文摘要
本发明公开一种双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其化学式如式(I)所示，其中，n＝1、2、3、4或5；R1、R2可以相同，也可以不同，分别选自H、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡噁啉基。本发明的双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA以及原癌基因c-myc DNA具有很强的相互作用，对癌细胞中的端粒/端粒酶具有很好的抑制活性，对原癌基因c-myc的表达有很强的抑制作用，且毒副作用低，具有发展成为新型抗癌药物的前景。本发明的双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其制备方法简单，原料价廉，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，制备为抗癌药物，具有很大的市场空间。
文档编号A61P35/00GK101250189SQ20081002700
公开日2008年8月27日 申请日期2008年3月25日 优先权日2008年3月25日
发明者黄志纾, 古练权, 谭嘉恒, 欧田苗 申请人:中山大学