康普立停的用途的制作方法

专利名称：：康普立停的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物领域，尤其涉及康普立停的新用途。
背景技术：
：一百多年前人们就已发现，肿瘤组织较正常组织富含血管，但人们一直在争论肿瘤是由已经存在的血管提供营养，还是由新生血管提供营养，并且普遍认为这种血管反应只是一种炎症反应，并非肿瘤生长所必需。1971年Folkman最早提出血管新生理论(AngiogenesisTheory)，大胆作出如下设想肿瘤的生存需要依靠新生血管的生成，肿瘤能够主动刺激这种血管的生成，肿瘤能够分泌某种物质诱使血管朝它们生长，并能生长出分枝(FolkmanJ.Tumorangiogenesis[j].^c/kCa/cerA"e5'1985，43:175-203)。但当时这种观点并未为人们所接受。直到1979年毛细血管内皮细胞培养技术的建立，1982年第一个血管生成抑制剂的发现，1984年第一个血管生成活性蛋白的纯化等一系列工作的完成(FolkmanJ.Whatistheevidencethattumorsareangiogenesisd印endent[J]./〃at7ca/cer1990，82(1):4-6.)，这一观点为越来越多的证据所支持，并使这一领域成为肿瘤研究的热点及肿瘤治疗的新策略。肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过l-2mm3。肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因。在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，在肿瘤转移的起始和终末阶段，血管生成均发挥着重要作用。以肿瘤的血管生成为靶点，开发血管生成抑制剂，可使实体瘤的治疗效果得到较大提高。化疗药物几乎对体内所有快速分裂增殖的细胞包括癌细胞产生抑制或毒杀作用，即它们缺乏抗癌细胞增殖的特异性。在抗癌细胞增殖的同时，对骨髓细胞、胃肠粘膜上皮细胞及其他组织器官中快速分裂的细胞有很大的毒副作用。另外肿瘤很容易对化疗药物产生抗药性，原因是由于癌细胞基因的不稳定性、癌细胞种类的多样性和基因的高突变率，使得病灶已发生转移的肿瘤患者的生存几率不大，这些抗癌药物对正常细胞产生的毒副作用及药物抗性作用是难以克服的。使君子科(Combretastaceae)植物是一类分布于热带和亚热带的灌木和树木，具有十分重要的医学应用价值。已知风车藤(Combretum)属的植物中有25种。它们在非洲和印度被用于治疗麻风和癌症等。70年代末，美国国家癌症研究所在广筛中发现这种植物对小鼠P388淋巴白血病细胞具有很高的抑制作用。80年代开始，对这种植物的研究引起了广泛的兴趣。这一时期，美国亚利桑纳大学癌症研究所所长，化学家皮特.乔治教授(G.RobertPettit)和四位同事从学名为"Combretumcaffrum，，的南非树禾中中提取Combretastatins，这禾中树以前"曾被祖鲁人当成退敌的咒符"，皮特教授在《加拿大化学期刊》如此写道，树根的外皮确实具有抗癌效果。以后不仅有大量的高活性的化合物被分离、鉴定出来，而且对其药理作用机制和结构修饰工作也在不断深入。由皮特小组最先开展这方面的工作。对combretum属植物进行深入研究，提纯出一系列抗癌活性的菲，芪和二苄苯的衍生物。其中CombretastatinA-1和A-4(简写为CA-1和CA-4)是目前为止，此类化合物中所知的最强微管蛋白聚集抑制剂(PettitGR，SinghSB，Ca/./C/e瓜(1987)652390-2396)。小剂量的此类化合物还可以用作新生血管抑制剂。所谓的新生血管抑制剂是抑制血管的生成，但对于已经长成的肿瘤血管还没有针对性的药物可供使用。因此，本领域迫切需要提供一种对己经生成的肿瘤血管有破坏作用的药物。本发明旨在提供如式I或式II的化合物在制备破坏人体肿瘤血管的药物中的应用，特别是依赖血管提供氧气和养分的肿瘤。本发明中，提供了一种如式I或式II的化合物的用途，所述的化合物被用作或用于制备破坏肿瘤血管的药物
发明内容ii在另一优选例中，所述的化合物被用作或用于制备破坏肿瘤血管的内皮细胞的药物。在另一优选例中，所述的肿瘤是依赖血管提供氧气和养分的肿瘤。在另一优选例中，所述的肿瘤包括肝癌、胃癌、黑色素瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、小细胞肺癌、卵巢癌、神经胶质瘤、前列腺癌、淋巴瘤、和骨肉瘤；优选胃癌、淋巴瘤、或骨肉瘤。在另一优选例中，所述的药物含有(a)20-250重量份如式I或式II的化合物；和(b)10-1000重量份药学上可接受的载体；其中(a)+(b)的重量占药物总重量的50-100w/w%。在另一优选例中，所述的药物含有(a)30-200重量份如式I或式II的化合物；和(b)20-900重量份药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述的药物选自以下剂型冻干粉剂、粒剂、粉剂、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酊剂、或悬浮液。据此，本发明提供了提供一种对已经生成的肿瘤血管有破坏作用的药物。图1显示了不同剂量的康普立停诱导人结肠癌Lsl74t肿瘤坏死的情况。图2是服E染色(4倍)图谱，显示了康普立停诱导人结肠癌Lsl74t肿瘤5坏死的情况；其中A是对照组，B是CA4P50mg/kg体重组，C是长春瑞滨10mg/kg体重组。图3显示了康普立停抑制人脐静脉内皮细胞增殖的情况。图4是活细胞显微照片(10倍)，显示了康普立停抑制人脐静脉内皮细胞增殖的情况；其中A是对照，B是0.01pM的康普立停。图5显示了康普立停给药后肿瘤组织冷冻切片Hoechst33342染色(IO倍)的情况；其中A是对照，B是康普立停处理l小时，C是康普立停处理6小时，D是康普立停处理24小时。具体实施例方式发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现，如式I或式II的化合物具有破坏肿瘤血管的作用，从而使肿瘤凋亡。如本文所用，"康普立停"是指CombretastatinA-4(CA-4或CA4)的磷酸二钠盐(简写为CA4P)，其结构如式II所示在本发明中，所述的破坏肿瘤血管是指减少肿瘤组织功能血管床体积，较佳地是抑制肿瘤血管增殖，更佳地是对肿瘤血管的内皮细胞具有破坏作用。所述的对于肿瘤血管的内皮细胞的破坏作用包括抑制内皮细胞增殖、使内皮细胞变形、使内皮细胞肿胀从而堵塞血管。在本发明中，所述的可抑制肿瘤血管生成的药物中含有治疗有效量的式I或式II化合物和药学上可接受的载体；其中治疗有效量的式I或式II化合物如式I所示的化合物(CA4)是康普立停游离酸:占药物总重量的0.1-99%(w/w)，较佳地是2_80%(w/w)。体外培养的肿瘤细胞经式I化合物(CA-4)处理72小时后，应用MTT或SRB方法评价CA4对肿瘤增殖的抑制作用。CA4对多种体外培养的肿瘤细胞增殖均有明显的抑制作用，其ICs。为3.98x10—3—1.89/^，对胃癌、淋巴瘤、骨肉瘤及内皮细胞的作用相对较强。总结见表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>B161.48X10—28.57X10—9.12X10—3-2.56X10—21.83X10—23.68X10—2康普立停体内抗肿瘤疗效显示康普立停对多种小鼠肿瘤及人肿瘤裸小鼠移植瘤生长均有明显的抑制作用，并诱导肿瘤组织广泛的坏死；提示康普立停是一个治疗依赖血管提供氧气和养分肿瘤的、疗效确实的、广谱的抗肿瘤药物。具体结果见表2。表2康普立停体内抗肿瘤疗效总结每组动物数给药方案给药途径剂量(mg/kg)结果(%T/C或XTGI)小鼠肿瘤模型，皮下接种，疗效用WTGI(%抑瘤率)表示小鼠肝癌H2210-20d1-5ip100死5/16,TGI=35.9%dl'3,5，7ip100死2/8，TGI=25.8%dl-9ip50死1/8，TGI=42.9%dl-5ip25X2/天死4/8,TGI=28.1%8-16dl-7iv25TGI=38.1%d卜7iv50死1/10，TGI=58.5%d1-3,d5-7iv100死8/10，TGI=61.9%VN緒，4,7iv5TGI=25.2%小鼠S180肉瘤10-20dl-7iv12.5-50TGI=43.4-69.1%VN隨，4iv10TGI=75.7%10-20dl-7iv12.5-50TGI=33.9-53.1%VNRdl,4iv10TGI=68.9%小鼠黑色素瘤B167-14dl,4,7,10iv20-80TGI:ll.6-46.8%VNRdl，4iv10TGI=63.6%小鼠乳腺癌EMT-68<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>其中y。T/c或WTGI的计算方式见实施例1中的评价标准。康普立停对肿瘤细胞尤其是血管内皮细胞增殖的抑制作用常在纳摩尔水平；临床药动学研究发现CA4P18-60mg/m"给药时的Cmax为8.4-39.6pM/L，AUC为2.54-10.58(nM.h)(DowlatiA，etalCancerRes2002:62:3408-3416)，说明体内能够建立足够的血药浓度发挥康普立停的抗肿瘤作用。临床使用剂量为每天40-120mg/ra2，在七天治疗中的总剂量不超过360mg/m2。连续三周为一个疗程。本发明的药物可以多种剂型存在。所述的剂型可以是冻干粉剂、粒剂、粉剂、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酊剂、悬浮液、溶液的形式静脉注射或口服给药剂型。对于静脉注射给药，可使用冻干粉剂，用生理盐水或葡萄糖溶液配成溶液，进行静脉输液。对于口服给药，可使用片剂、锭剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、糊剂、混悬剂、乳剂或者溶液剂。在优选例中，本发明的化合物可通过口服以及静脉内途径给药。固态载体包括淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括无菌水、聚乙二醇、甘露醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。如本文所用，静脉注射包括腹膜内注射和滴注输液，使用冻干粉剂，用生理盐水或葡萄糖溶液配成的溶液。其中冻干粉剂由本领域常规方法制得。本发明式I或式II的化合物配制成口服制剂，包括片剂、胶囊。这种剂型可用有效组分与至少一种添加剂混合而成，这些添加剂包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂等，并将所形成的混合物制成粉剂、粒剂、片剂、涂层片剂、丸剂、胶囊等剂型。赋形剂包括乳糖、玉米淀粉、糖类，葡萄糖，山梨醇，结晶纤维素中的一种或多种。粘合剂包括聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶、黄耆胶、明胶、紫胶、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。崩解剂包括淀粉、琼脂、凝胶粉，结晶纤维素、碳酸f丐、碳酸氢钠、拧檬酸钙、环糊精，果胶中的一种或多种。润滑剂包括硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅石，硬化植物油中的一种或多种。着色剂包括允许加到药品中的色素。矫味剂包括可可粉、薄荷醇、薄荷油、精制冰片，以及肉桂。如果需要，这些片剂和粒剂可用蔗糖、明胶等包衣。一般这些剂型可含有另外的添加剂，包括惰性稀释剂，防腐剂如对羟苯甲酸酯类，山梨酸，抗氧剂如维生素C、a-维生素E和半胱氨酸，分解剂，粘结剂，增稠剂，缓冲液，甜味剂，调味剂和香料。片剂和丸剂也可覆以肠衣。口服的液体剂型包括可药用的乳剂、糖浆、酊剂、悬液和溶液，可以含有常用的惰性稀释剂，如水。本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。本发明的主要优点在于1、发现康普立停有体内破坏肿瘤血管的作用，发现康普立停能明显抑制人结肠癌裸小鼠移植瘤的生长，其抗肿瘤作用可能是通过减少肿瘤组织血流量，导致肿瘤组织坏死所致；2、提出了康普立停作为肿瘤血管破坏药物的临床剂量；3、发现康普立停对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖有明显的抑制和破坏作用；4、发现康普立停在动物实验中能迅速、明显地减少肿瘤组织血流量，引起明显的肿瘤组织坏死。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。实施例1康普立停对人结肠癌Lsl74t裸小鼠移植瘤的疗效细胞培养体外培养人结肠癌细胞Ls-174t(购自上海药物所的小鼠实体瘤)，使细胞一直处于对数生长期。移植取制备好的细胞接种于裸小鼠皮下，等成瘤后传代2-3次。接种在无菌条件下，将肿瘤块接种于动物一侧腋下。分组和剂量设置裸小鼠移植瘤用游标卡尺测量直径，待肿瘤生长到100-3001111113后，将动物随机分组。给药途径和时间选用带有80-200mri^大小肿瘤的裸小鼠随机分组，测瘤体积后给药。以静脉注射给药，12.5mg/kg;25.Omg/kg;50mg/kg，dl，3，5，7，9，11共6次；长春瑞滨10mg/kg，dl，d6，共2次。每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。第10天，处死小鼠，解剖取瘤组织，福尔马林固定后，进行病理组织学检查。评价标准肿瘤体积(V)计算公式为V=l/2XaXb2其中a、b分别表示长、宽。根据测量结果计算出相对肿瘤体积(relativetumorvolume,RTV)，公式为RTV=Vt/V0。其中V。为分笼给药时(即d0)所测得的肿瘤体积；Vt为每次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性指标为T/C(X)，公式为T/C(%)=TRTV/CRTVX100其中T,:治疗组RTV;CRTV:阴性对照RTV(将不用药的组作为阴性对照)称重法计算抑瘤率公式为抑瘤率(％)=(对照组平均瘤重-用药组平均瘤重)/对照组平均瘤重xlO(F。组织病理切片应用常规石蜡切片，服E染色，低倍光学显微镜下，计算坏死面积。采用双盲法。表3静脉注射康普立停对人结肠癌Lsl74t书艮小鼠移植瘤的实验治疗fl^用(肿瘤体积法计JfT/C%)组别剂量(mg/kg)动物数去瘤后体重(克)TVx±SDRTVx土SDT/C(%)d0dnd0dnd0dn对照121221.520.6171±32880±2855.26±1.6康普立停12.56621.319.6142±44687士1414.15±2.6778.9康普立停25.06521.319.9144±28501±1933.7±1.6770.3康普立停50.06621.119.8137±17344土1582.59±1.2849.2*长春瑞宾106621.017.7132±21237±581.82±0.4934.6*d0:分笼给药时间；dn:第l次给药后ll天；*P<0.OlvS对照表4静脉注射康普立停对人结肠癌Lsl74t裸小鼠移植瘤的实验治疗作用(称重法计算抑瘤率)组别剂量(mg/kg)动物数d0dn去瘤后体重(克)d0dn瘤重(克)x±SD抑瘤率(%)对照101021.520.61.02±0.37康普立停12.56621.319.60.55±0.1046.1*康普立停25.06521.319.90.48±0.1760.0*康普立停50.06621.119.80.27±0.1173,5*长春瑞宾10.06621.017.70.17±0.0485.8*d0:分笼给药时间；dn:第l次给药后ll天；*P<0.Olvs对照结果表明，康普立停明显抑制结肠癌Lsl74t的生长；给药剂量50mg/kg时，T/C。/。达到49.2%;抑瘤作用有一定的量效关系(见图l);肿瘤组织病理学检査发现康普立停明显诱导肿瘤组织坏死。对照药物长春瑞滨的抗肿瘤疗效虽然优于康普立停，但没有明显诱导肿瘤组织坏死(见图2)，提示二者不同的作用机制。结论康普立停明显抑制人结肠癌裸小鼠移植瘤的生长。其抗肿瘤作用可能是通过减少肿瘤组织血流量，导致肿瘤组织坏死所致。13实施例2康普立停对人脐静脉内皮细胞增殖的影响试验试剂、药物及仪器HUVEC:人脐静脉内皮细胞。细胞购自美国ATCC。实验时细胞传代数不超过6代。培养条件M199培养基，20%胎牛血清，内皮细胞生长刺激影子，VEGF10ng/ml。M199，内皮细胞生长刺激因子(ECSF)购自GibcoBRL公司；胰酶购自DIFCO公司；胎牛血清购自Hyclone公司；酶标仪POLARstar型号，德国BMG公司产品；苏丹明B购自Sigma。试验方法细胞增殖分析用苏丹明B法，即SRB法。SRB法主要试验步骤i)细胞以含10%的胎牛血清培养，传代时以0.2%的胰酶消化液消化，使细胞一直处于对数生长期；ii)试验时细胞接种于96孔培养板，初始接种密度为2X104/ml。37°C，5XC02培养箱预培养24小时；iii)加药，药物设5个浓度，连续作用72小时；iv)药物作用结束后，用三氯醋酸、SRB处理；v)每孔加入15(^110mM非缓冲Tris碱。溶解与蛋白结合的SRB;vi)用酶标仪在545nm波长处测定每个小孔的0D值。试验对照空白对照孔加2(^1培养液。浓度设置康普立停设5个浓度。疗效评价细胞生长抑制率计算对照组OD值一用药组OD值x1()0%对照组OD值x0生物统计根据药物在不同浓度下对细胞生长的抑制率以Logit方法计算IC50值。与空白对照组比较计算P值及95%可信限范围。生物统计软件程序来源于《药理学计算与程序》一书，人民卫生出版社1988年版，张文贵主编。康普立停明显抑制HUVCE的增殖；当药物浓度较低时(〈0.01pM)，抑制作用具有明显的剂量依赖性(见图3);但浓度较高时，抑制作用达到平台，这可能与部分细胞处于静止状态有关。康普立停只对处于增殖状态的内皮细胞有效，而对静止期的细胞无效(DarkGG，HillSA,PriseVE，TozerGM,PettitGR,ChaplinDJ.CancerRes1997;57:1829-1834)。从流式细胞光度术可以清楚地看出(见图4)，培养的HUVCE始终有部分细胞处于G0/G1，这部分细胞应该有部分细胞同时也处于静止期，因此，当较高浓度的康普立停应用时，不难理解其抑制作用会缺乏明显的量效关系。通过计算，康普立停抑制HUVCE增殖的IQ为3.2nM，说明HUVCE对康普立停非常敏感，也提示康普立停能够体内抑制肿瘤新生血管的生成。结果表明，康普立停对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖有明显的抑制作用。HUVEC经不同浓度的康普立停处理72h,其生长受到明显抑制。康普立停抑制HUVEC生长的I&。为3.2nM。说明HUVEC对康普立停非常敏感，也提示康普立停能够对如肿瘤血管那样的快速增殖的血管的内皮细胞具有抑制作用。实施例3康普立停对肿瘤组织血流量的影响裸小鼠经1周适应后，皮下接种人结肠癌Lsl74t细胞，待肿瘤长到0.5cm3后，随机分组，每组5只小鼠。小鼠静脉注射康普立停100mg/kg，注射体积10ml/kg，对照注射相同体积的生理盐水。康普立停给药后l,6，24h,小鼠再次静脉注射Hoechst3334210mg/kg，1分钟后，断颈处死小鼠，取出肿瘤，迅速液氮冷冻，并做冷冻切片。每个肿瘤取3个位置的切片，分别在中间、外1/3处，切片厚10pM。荧光显微镜下计数染色阳性(发蓝色荧光)的点数。激发波长376nm,发射波长418nm。每个切片至少计数20个随机视野，每个肿瘤至少评价6张切片。Hoechst33342是DNA特异荧光染料，能够与血管内皮细胞或血管周围的肿瘤细胞DNA结合，在紫外激发下，发蓝色荧光，因此，Hoechst33342静脉注射后，肿瘤组织冷冻切片上可见血管的轮廓(图5)。组织切片上，荧光染色的多少与肿瘤血管床的开放程度成正比，因此事实上，荧光染色反映了功能血管床的体积，也即血流量。该方法是目前评价组织血流量较常用的方法。从图5可以看出，对照组肿瘤组织的血流量丰富，康普立停给药后l小时，即可见荧光染色明显减少约50%左右，至6小时时，荧光染色减少超过90%，并一直维持到至少24小时。给药后24小时，可见肿瘤内部弥漫性荧光，这是坏死的肿瘤细胞，而在肿瘤边缘则仍可见清晰染色的血管轮廓。这一现象反映了康普立停主要引起肿瘤组织内部缺血坏死，而对肿瘤周围组织影响较小。康普立停明15显迅速减少肿瘤组织功能血管床体积，也即减少肿瘤组织血流量，并引起肿瘤组织缺血坏死。结果说明康普立停是一个有效的肿瘤血管破坏药物。动物实验发现康普立停迅速、明显地减少肿瘤组织血流量，康普立停给药后1小时，即可使血流量下降50%;6小时时，下降90%以上；24小时时，引起明显的肿瘤组织坏死。结果说明康普立停是一个有效的破坏人体肿瘤血管药物。康普立停抗肿瘤作用机制研究表明康普立停明显抑制微管蛋白的聚集，抑制作用有明显的浓度依赖性，IG为3.0±0.6pM。康普立停与微管蛋白结合的Kd为0.82pM，比秋水仙碱(C0L)、长春瑞宾(VNR)、紫杉醇(PTX)与微管蛋白结合的Kd小。康普立停竞争性地抑制COL与微管蛋白的结合，IC5。=0.37uM，Ki=0.16uM，说明康普立停和COL在微管蛋白(tubulin)上存在相同的结合位点。VNR和PTX不能抑制COL与tubulin的结合，说明康普立停的结合位点可能与VNR、PTX不同。康普立停明显引起细胞周期阻滞在G2/M期，并可诱导肿瘤细胞凋亡。以微管作为靶点的抗肿瘤药物较多，如临床常用的药物长春碱类、紫杉醇类、埃波霉素类等，但以微管为靶点，能迅速关闭肿瘤功能血管床，诱导肿瘤组织坏死的药物目前主要是Combretastatin类化合物。长春碱类虽然也能减少肿瘤组织血流量，但所需剂量常常需达到其最大耐受剂量，因此，没有实际的临床意义；而康普立停应用其1/10最大耐受剂量时，即能迅速减少肿瘤组织血流量，这是其能够被作为破坏肿瘤血管药物的关键原因。康普立停迅速关闭肿瘤组织功能血管床，药物应用后10-20分钟即观察到这一作用，这一现象似乎很难用康普立停抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞和血管内皮细胞凋亡来解释。因此，康普立停诱导肿瘤细胞凋亡在肿瘤组织坏死中的地位还不是很清楚。新生的血管内皮细胞由于肌动蛋白(actin)不成熟，使其首先受到康普立停的打击，这是构成新生血管与成熟血管对康普立停差异反应性的基础。另外，新生血管与成熟血管之间的这一差异也可能是构成肿瘤组织首先受到康普立停打击的原因，因为肿瘤组织的新生血管比正常组织明显丰富。值得注意的是康普立停诱导的肿瘤组织坏死主要发生在肿瘤的中央，肿瘤组织中央区由于缺乏血液供应，相对缺氧，这部分细胞对细胞毒性药物相对不敏感。康普立停主要诱导肿瘤中央区的组织坏死，使康普立停的药理作用有别于其他抗微管细胞毒类药物。因此康普立停作为肿瘤血管破坏药物较传统的细胞毒抗肿瘤药物有明显的优点，那就是没有明显的毒副作用。康普立停将是一个非常有前途的抗肿瘤新药。以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。权利要求1.一种如式I或式II的化合物的用途，其特征在于，被用作或用于制备破坏肿瘤血管的药物2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，被用作或用于制备破坏肿瘤血管的内皮细胞的药物。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤是依赖血管提供氧气和养分的肿瘤。4.如权利要求l所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤包括肝癌、胃癌、黑色素瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、小细胞肺癌、卵巢癌、神经胶质瘤、前列腺癌、淋巴瘤、和骨肉瘤；优选胃癌、淋巴瘤、或骨肉瘤。5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物含有(a)20-250重量份如式I或式II的化合物；和(b)10-1000重量份药学上可接受的载体；其中(a)+(b)的重量占药物总重量的50-100w/w%。6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的药物含有(a)30-200重量份如式I或式II的化合物；和(b)20-900重量份药学上可接受的载体。7.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的药物选自以下剂型冻干粉剂、粒剂、粉剂、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酊剂、或悬全文摘要本发明公开了一种如式I或式II的化合物的用途，其特征在于，所述的化合物用于制备破坏肿瘤血管的药物。文档编号A61K31/661GK101579328SQ20081003724公开日2009年11月18日申请日期2008年5月12日优先权日2008年5月12日发明者沈卫平,王建国申请人:浙江大德药业集团有限公司