专利名称：：治疗血管神经性头痛的药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及以中草药为原料制备而成的活血化淤、通络止痛药物，具体地指一种治疗血管神经性头痛的药物组合物、以及该药物组合物的制备方法。
背景技术：
：据中国非处方药物协会首次全民用药安全调査结果显示69%的城市居民有头痛经历，其中30岁以下和3045岁人群的头痛发生率超过70%，各年龄段头痛发生比例都超过了半数，头痛已经成为影响30~50岁人群的四大罪魁之一。头痛更是全球人类的普遍现象，据美国全国头痛基金会统计，至少有4500万美国人患有慢性头痛或复发性头痛，而在IO年前这个数字是IOOO万。多达75%的女性曾受血管神经性头痛的困扰。头痛带给人们的不仅是疼痛、失眠、坏情绪，还会使人体免疫功能下降，甚至造成高血压、冠心病、糖尿病和溃疡等疾病。头痛虽然是可以预防和治疗的，但不能滥用止痛药，以免加重病情，特别是对血管神经性头痛而言，其病程长、易反复发作、且近年来发病率呈上升趋势，是临床常见病、多发病。按国际头痛协会公布的《头痛新国际分类》(ICHD-II)，原发性头痛分为偏头痛、紧张型头痛、丛集性头痛、其它三叉神经性头痛和其它原发性头痛几大类。目前，对这些头痛症状的药物治疗，一般只是给予一些简单的西药止痛剂，疗效很不理想。如对起源于中枢神经系统的血管神经性头痛，即使是最有效的口服曲坦类药物，其疗效仍低于50%，而24小时疼痛持续缓解的发生率更是低于30%，究其原因是头痛的反复发作。紧张型头痛最有效的西药剂量为600800mg布洛芬或500750mg萘普生钠，但其易导致止痛药反跳性头痛。由此可见，对于这些头痛症状，尚没有从根本上找到引起头痛的病因，己有的西药只是简单地缓解了一下疼痛症状而己。中医在治疗原发性头痛上有其独到的优势，中医把原发性头痛分为风寒型头痛风、风热型头痛、淤血型头痛、痰湿型头痛、肝肾阴虚型头痛几大类。中医临床实践表明以上各类型头痛往往交织在一起，呈并发态势，并以其中一种类型为主，即头痛多由头部多瘀而导致头部多风、多湿、多虚杂合而致发。因此，在治疗头痛时，应选择复合组方制剂来消除产生疼痛的病因，进而缓解疼痛症状。血管神经性头痛是脑血管痉挛收縮和扩张引起血流改变和障碍、造成附近组织血液瘀阻、牵涉痛觉神经纤维而致，中医认为宜采用活血化淤、双向调节脑血管的收縮和舒张，佐以通络、止痛、安神等方法，而一般的西药是难以达到如此功效的。虽然也有一些治疗血管神经性头痛的中成药，如川芎茶调散、正天丸、复方羊角冲剂等，但这些中成药有的止痛效果不十分明显和持续，有的活血化淤、双向调节脑血管收縮和舒张的功能不佳，有的疗效起伏不稳定，致使患者疼痛反复发作，仍然不得不依赖一些西药维持。
发明内容本发明的目的就是要提供一种具有双向调节脑血管痉挛收縮和舒张作用、且疗效确切、安全可靠的治疗血管神经性头痛的药物组合物，以及该药物组合物的制备方法。为实现上述目的，本发明所研制的治疗血管神经性头痛的药物组合物，由具有活血化淤、通络止痛功效的中草药原料组配而成。该药物组合物中构成有效成份的原料药按重量份计的配比为川芎60700份、当归4(M00份、丹参100800份、赤芍40500份、延胡索60700份、蔓荆子40400份、蒺藜40500份、石决明1601200份、白芷40400份。该药物组合物中构成有效成份的原料药按重量份计的较好配比为川芎150450份、当归120360份、丹参200600份、赤芍120360份、延胡索150~450份、蔓荆子100300份、蒺藜120-360份、石决明300900份、白芷1Q0300份。该药物组合物中构成有效成份的原料药按重量份计的优选配比为川粤250350份、当归200280份、丹参350450份、赤芍200280份、延胡索250350份、蔓荆子150~250份、蒺藜200280份、石决明500700份、白芷150~250份。该药物组合物中构成有效成份的原料药按重量份计的最佳配比为川芎300份、当归240份、丹参400份、赤芍240份、延胡索300份、蔓荆子200份、蒺藜240份、石决明600份、白芷200份。该药物组合物中构成有效成份的原料药可以是生品，也可以是其炮制品。其中当归的炮制品为酒当归、丹参的炮制品为酒丹参、延胡索的炮制品为醋延胡索、蔓荆子的炮制品为炒蔓荆子、蒺藜的炮制品为炒蒺藜、石决明的炮制品为煅石决明。该药物组合物的剂型可以是药剂学中任何一种可接受的剂型。如片剂(包括普通片、含片、口嘣片、咀嚼片、泡腾片、肠溶片、分散片等)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊等)、丸剂、散剂、颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂、合剂、滴丸剂、流浸膏剂、浸膏剂、茶剂、酒剂、注射制剂(包括普通针剂、粉针剂、冻干粉针剂、输液剂等)、其他特殊制剂(包括缓控释制剂、膜剂、凝胶剂等)，选用其中一种即可。上述治疗血管神经性头痛的药物组合物的制备方法，归纳包括如下步1)按所述重量配比，取延胡索一味原料，采用常规粉碎、超微粉碎、加水煎煮或者乙醇提取的方法，制成延胡索细粉或者延胡索提取物，得成份a;2)按所述重量配比，取川芎、当归、白芷三味原料，采用蒸馏法提取其挥发油，溶于乙醇中，得成份b;保留蒸馏后的水溶液，得成份C;保留蒸馏后的原料残渣，得成份d;3)按所述重量配比，取丹参一味原料，采用常规粉碎、超微粉碎、加水煎煮或者乙醇提取的方法，制成丹参细粉或者丹参提取物，得成份e;4)按所述重量配比，取赤芍、蔓荆子、蒺藜、石决明四味原料，与成份d混合，采用加水煎煮或者乙醇提取的方法，得成份f;5)将成份C与成份f合并，浓縮成清膏；然后放冷至室温，加入乙醇搅拌均匀，静置、取其上清液滤过、回收滤液中的乙醇，浓縮成稠膏；6)取稠膏，加入成份a和成份e，混合均匀，再喷入成份b，加入适量药物学上可接受的辅料或者不加辅料，制成临床可接受的剂型。本发明的技术解决方案，基于祖国医学对血管神经性头痛的机理认识，参考现代药理研究成就，运用中医辩证理论，谨守病机，博采众方，从瘀论治，将化淤止痛贯穿其治疗始终。该药物组合物从祖国医药宝库中筛选出具有活血化淤、通络止痛的中草药原料，按中医理论合理组方，提取其精华，使其发挥双向调节脑血管痉挛收縮和舒张的作用。实验表明，其治疗头痛特别是血管神经性头痛的疗效十分明显。同时，所选择的中草药原料无任何毒副作用，服用安全可靠。具体实施方式以下结合具体实施例对本发明治疗血管神经性头痛的药物组合物及其制备方法作进一步的详细描述实施例l:本发明的治疗血管神经性头痛的药物组合物，是由川芎300g、当归240g、丹参400g、赤芍240g、延胡索(醋制)300g、蔓荆子200g、蒺藜(炒)240g、石决明600g、白芷200g制备而成的药剂。实施例2:本发明的治疗血管神经性头痛的药物组合物，是由川芎350g、当归270g、丹参420g、赤芍280g、延胡索(醋制)350g、蔓荆子250g、蒺藜(炒)260g、石决明650g、白芷150g制备而成的药剂。实施例3:本发明的治疗血管神经性头痛的药物组合物，是由川芎250g、当归200g、丹参350g、赤芍200g、延胡索(醋制)250g、蔓荆子150g、蒺藜(炒)200g、石决明500g、白芷150g制备而成的药剂。实施例4:本发明的治疗血管神经性头痛的药物组合物，是由川芎150g、当归140g、丹参250g、赤芍250g、延胡索(醋制)350g、蔓荆子250g、蒺藜(炒)120g、石决明400g、白芷250g制备而成的药剂。实施例5:本发明的治疗血管神经性头痛的药物组合物，是由川芎450g、当归350g、丹参550g、赤芍280g、延胡索(醋制)350g、蔓荆子300g、蒺藜(炒)300g、石决明700g、白芷250g制备而成的药剂。实施例6:本发明的治疗血管神经性头痛的药物组合物，是由川芎400g、当归300g、丹参500g、赤芍200g、延胡索(醋制)400g、蔓荆子200g、蒺藜(炒)320g、石决明400g、白芷220g制备而成的药剂。实施例7:本发明的治疗血管神经性头痛的药物组合物，是由川芎200g、当归250g、丹参350g、赤芍180g、延胡索(醋制)200g、蔓荆子150g、蒺藜(炒)230g、石决明300g、白芷300g制备而成的药剂。实施例8:本发明的治疗血管神经性头痛的药物组合物，是由川芎300g、当归250g、丹参450g、赤芍280g、延胡索(醋制)450g、蔓荆子250g、蒺藜(炒)360g、石决明800g、白芷250g制备而成的药剂。实施例9:本发明的治疗血管神经性头痛的药物组合物，是由川芎100g、当归150g、丹参300g、赤芍160g、延胡索(醋制)120g、蔓荆子150g、蒺藜(炒)300g、石决明900g、白芷300g制备而成的药剂。实施例10:本发明的治疗血管神经性头痛的药物组合物，是由川芎500g、当归350g、丹参600g、赤芍320g、延胡索(醋制)450g、蔓荆子250g、蒺藜(炒)330g、石决明卯Og、白芷200g制备而成的药剂。上述各实施例中治疗血管神经性头痛的药物组合物的制备方法如下1)延胡索常规粉碎或超微粉碎成延胡索细粉，得成份a。2)川芎、当归、白芷混合均匀，采用蒸馏法提取其挥发油，并将挥发油溶于乙醇中，得成份b;保留蒸馏后的原料水溶液，得成份c;保留蒸馏后的原料残渣，得成份d。3)丹参用水煎煮二次，第一次加其IO倍重量的水，第二次加其6倍重量的水，每次1.5小时；或者用水煎煮三次，第一次加其8倍重量的水，第二次加其6倍重量的水，第三次加其6倍重量的水，每次l小时；合并煎液，浓縮至相对密度为1.201.30(80°C)的清膏，减压干燥，制成丹参提取物，得成份e。4)赤芍、蔓荆子、蒺藜、石决明与成份d混合均匀，用水煎煮二次，第一次加其IO倍重量的水，第二次加其6倍重量的水，每次1.5小时；或者用水煎煮三次，第一次加其8倍重量的水，第二次加其6倍重量的水，第三次加其6倍重量的水，每次l小时；合并煎液，得成份f。5)将成份c与成份f合并，浓縮至相对密度为1.10-1.20(80°C)的清膏，然后放冷至室温，加入乙醇搅拌均匀，使其中的醇含量达6070%，静置、取其上清液滤过、回收滤液中的乙醇，浓縮成相对密度为1.301.35(60°C)的稠膏。6)取稠膏，加入成份a、成份e和适量淀粉，混合均匀，制成颗粒，干燥，再喷入成份b，混匀，压片，包薄膜衣，即可制得本发明的药物组合物片剂。以下的药理实验研究、药理作用研究可进一步证实本发明治疗血管神经性头痛的药物组合物的疗效一.本发明具有较优良的镇痛作用，其镇痛作用起效快、持续时间长，镇痛效果优于阿司匹林。1.小鼠扭体法实验取小鼠100只，体重1822g，雌雄各半，随机分为5组，每组20只，本发明组按低、中、高剂量灌服药粉(3.40g'kg'1、6.80g*kg"、13.60g'kg—1)，阳性对照组灌服阿司匹林水溶液0.2ml/10g，阴性对照组灌服等量的0.5%羧甲基纤维素钠溶液，连续用药7天，末次给药后30min，各鼠腹腔注射0.6。/o醋酸溶液0.1ml/10g(醋酸溶液临用前配制)，5min后观察并记录注射醋酸溶液后15min内出现扭体反应的次数。表1列出了阴性对照组、阳性对照组、本发明各剂量组小鼠对醋酸致痛所导致的小鼠扭体次数，从表l可知本发明低、中、高剂量组与阴性对照组相比，小鼠在15min内出现扭体反应的次数明显减少，说明本发明具有良好的镇痛作用。表1各组小鼠对醋酸致痛的影响比较"=20,Z±)组别剂量(g.kg-')扭体次数阴性对照组—27.00±13.63阳性对照组0.405.10±4.83*'小剂量组3.4014.25±5.54*中剂量组6.809.80±6.27**'大剂量组13.607.20土6.53":与阴性对照组比较*P<0.05，*'/><0.01;2.小鼠热板法实验动物筛选将小鼠置55。C热板仪上，用秒表记录小鼠自投入热板至出现舔后足的时间(s)作为该鼠的痛阈值。在给药前先测定每只小鼠的痛阈值，共测2次，剔除喜跳跃者，以痛阈值大于10s而小于30s的小鼠为合格试验品。如痛阈值超过60s，即停止测试而按60s计，以免烫伤小鼠足部。动物分组及处理将筛选合格的动物(全部为雌性)随机分为5组，每组20只，本发明组按低、中、高剂量(3.40g'kg"、6.80g'kg'1、13.60g'kg")灌服药粉，阳性对照组灌服阿司匹林水溶液0.2ml/10g，阴性对照组灌服等量0.5%羧甲基纤维素钠溶液，连续用药7天，于末次给药后0.5、1.0、2.0、4.0h按上述基础痛阈值测定法分别测定其痛阈值，并按下式计算其痛阈提高百分率痛阈提高百分率=(给药后平均痛阈值一给药前平均痛阈值)/给药前平均痛阈值xlOO"/。表2列出了阴性对照组、阳性对照组、本发明各剂量组小鼠用药前后不同时间段的热痛阈值，表3列出了阴性对照组、阳性对照组、本发明各剂量组小鼠用药后不同时间段痛阈值改变的百分率。从表2、表3可知在用药后1.0、2.0、4,0h时间段，本发明低、中、高剂量组小鼠开始舔足所需的时间与阴性对照组相比显著延长；中、高剂量组在2.0h时间段小鼠开始舔足所需的时间与阳性对照组相当；中、高剂量组在4.0h时间段小鼠开始舔足所需的时间与阳性对照组相比有显著延长。说明本发明具有良好的镇痛作用，特别是中、高剂量组在4.0h时段的镇痛效果优于阿司匹林组；且镇痛延续的时间较阿司匹林长。表2各组小鼠用药前后不同时间段热痛阈值的比较("=20,^土s)组别剂量(g'kg")用药前0.5hlh2h4h阴性对照组16.66±7.0412.49±4.7413.67±8.1315.84±6.7118.87±7.30阳性对照组0.4015.60±5.3711.62±3.4825.27±5.33**23.30士7.84"24.22±13.90'小剂量组3.4013.01±4.5214.63±6.8519.11土4.67*21.35士11.93"20.95±8.74'中剂量组6.8015.85±5.5414.92±4.6523.62士8.11"23.96土7.14"33.35±18.44"*大剂量组13.6014.10±4.8214.32±6.7422.81±5.30"25.90±14.59"32.43±16.40"#与阴性对照组比较*尸<0.05，"尸O.01:与阳性对照组比较*尸<0.05表3各组小鼠用药后不同时间段痛阈值改变百分率("=20,^土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>大剂量组13.6061.7783.68**130.00**与阳性对照组比较*P<0.05，"尸<0.01二.本发明具有双向调节脑血管痉挛收縮和舒张的作用，能用于治疗血管神经性头痛。1.对急性血瘀模型(血管痉挛收縮)大鼠脑血流量影响的实验取SD大鼠70只，体重200220g，雌雄各半，按性别、体重随机分为7组，即阴性对照组、模型对照组、正天丸治疗组、复方丹参治疗组和本发明低、中、高剂量治疗组，每组10只。阴性对照组灌服等体积0.5%羧甲基纤维素钠溶液，正天丸治疗组按1.5g/kg灌胃给药，复方丹参治疗组按0.75片/kg灌胃给药，本发明低、中、高剂量(3.40g-kg"、6.80g'kg"、13.60g'kg")治疗组按设计剂量灌胃，每日一次，连续7天。于第6天给药后，除正常对照组外，每只大鼠皮下注射0.1%肾上腺素0.15ml/200g大鼠，4h后同法再注射一次，两次注射之间将大鼠浸入冷水中(8°C)5min，处置后禁食。于第7天给药后半小时，全部大鼠用20%乌拉坦麻醉，用手术剪剪开大鼠头皮，暴露软脑膜组织，用"407"号多谱勒激光探头测试大鼠头部脑血流量，脑血流量用PU值表示，PU代表血管中运动的红细胞数与红细胞运动速率的乘积。表4列出了阴性对照组、阳性对照组、本发明各剂量组急性血瘀模型大鼠脑血流量变化的实验值，从表4的显示结果可知经本发明治疗后的急性血瘀模型大鼠脑血流量得到明显改善，与模型对照组比较，其PU值明显降低(PO.Ol)。表4各组急性血瘀模型大鼠脑血流量变化("=10，；ir士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>与阴性对照组比较*:*尸<0.01;与模型组比较*尸<0.05，"尸<0.012.对急性血管舒张模型大鼠脑血流量影响的实验取SD大鼠32只，体重200220g，雌雄各半，按性别、体重随机分为4组，即阴性对照组、模型对照组、正天丸治疗组、本发明中剂量(6.80g，kg—1)治疗组，每组8只。阴性对照组灌服等体积0.5%羧甲基纤维素钠溶液，正天丸治疗组按1.5g/kg灌胃给药，本发明中剂量治疗组按设计剂量灌胃，每日一次，连续7天。于第6天给药后，除正常对照组外，每只大鼠皮下注射硝酸甘油5mg/200g大鼠，给药后半小时，全部大鼠用20%乌拉坦麻醉，用手术剪剪开大鼠头皮，暴露软脑膜组织，用"407"号多谱勒激光探头测试大鼠头部脑血流量，脑血流量用PU值表示，PU代表血管中运动的红细胞数与红细胞运动速率的乘积。表5列出了阴性对照组、阳性对照组、本发明各剂量组急性血管舒张模型大鼠脑血流量变化的实验值，从表5的显示结果可知经本发明治疗后，急性血管舒张模型大鼠的脑血流量得到明显的改善，与模型组比较，其PU值明显降低(PO.Ol)。表5各组急性血管舒张模型大鼠脑血流量变化("=10，；F土^)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>三.本发明具有活血化淤的功效，能用于预防和治疗血管神经性头痛。实验方法与上述"对急性血瘀模型(血管痉挛收縮)大鼠脑血流量影响的实验"相同。实验动物腹主动脉取血，检测全血粘度、血浆粘度、红细胞聚集指数、红细胞刚性指数、红细胞变形指数等各项血液流变学指标。表6列出了阴性对照组、阳性对照组、本发明各剂量组大鼠血液流变学指标的变化值，从表6的实验结果可知，经过本发明治疗后，大鼠的微循环得到了明显改善。表6各组大鼠血液流变学指标的变化("=10,f±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>权利要求1.一种治疗血管神经性头痛的药物组合物，其特征在于该药物组合物中构成有效成份的原料药按重量份计的配比为川芎60～700份、当归40～500份、丹参100～800份、赤芍40～500份、延胡索60～700份、蔓荆子40～400份、蒺藜40～500份、石决明160～1200份、白芷40～400份。2.根据权利要求l所述的治疗血管神经性头痛的药物组合物，其特征在于该药物组合物中构成有效成份的原料药按重量份计的配比为川芎150450份、当归120360份、丹参200600份、赤芍120360份、延胡索150~450份、蔓荆子100300份、蒺藜120-360份、石决明300~900份、白芷100~300份。3.根据权利要求l所述的治疗血管神经性头痛的药物组合物，其特征在于该药物组合物中构成有效成份的原料药按重量份计的配比为川芎250350份、当归200-280份、丹参350~450份、赤芍200-280份、延胡索250350份、蔓荆子150250份、蒺藜200280份、石决明500-700份、白芷150~250份。4.根据权利要求l所述的治疗血管神经性头痛的药物组合物，其特征在于该药物组合物中构成有效成份的原料药按重量份计的配比为川芎300份、当归240份、丹参400份、赤芍240份、延胡索300份、蔓荆子200份、蒺藜240份、石决明600份、白芷200份。5.根据权利要求1或2或3或4所述的治疗血管神经性头痛的药物组合物，其特征在于该药物组合物中构成有效成份的原料药包括生品及其炮制品，其中当归的炮制品为酒当归、丹参的炮制品为酒丹参、延胡索的炮制品为醋延胡索、蔓荆子的炮制品为炒蔓荆子、蒺藜的炮制品为炒蒺藜、石决明的炮制品为煅石决明。6.根据权利要求1或2或3或4所述的治疗血管神经性头痛的药物组合物，其特征在于该药物组合物的剂型是片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂、合剂、滴丸剂、流浸膏剂、浸膏剂、茶剂、酒剂、注射制剂、缓控释制剂、膜剂或凝胶剂中的一种。7.—种权利要求1所述的治疗血管神经性头痛的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤1)按所述重量配比，取延胡索一味原料，采用常规粉碎、超微粉碎、加水煎煮或者乙醇提取的方法，制成延胡索细粉或者延胡索提取物，得成份a;2)按所述重量配比，取川芎、当归、白芷三味原料，采用蒸馏法提取其挥发油，溶于乙醇中，得成份b;保留蒸馏后的水溶液，得成份C;保留蒸馏后的原料残渣，得成份山3)按所述重量配比，取丹参一味原料，采用常规粉碎、超微粉碎、加水煎煮或者乙醇提取的方法，制成丹参细粉或者丹参提取物，得成份e;4)按所述重量配比，取赤芍、蔓荆子、蒺藜、石决明四味原料，与成份d混合，采用加水煎煮或者乙醇提取的方法，得成份f;5)将成份c与成份f合并，浓縮成清膏；然后放冷至室温，加入乙醇搅拌均匀，静置、取其上清液滤过、回收滤液中的乙醇，浓縮成稠膏；.6)取稠膏，加入成份a和成份e，混合均匀，再喷入成份b，加入适量药物学上可接受的辅料或者不加辅料，制成临床可接受的剂型。全文摘要一种治疗血管神经性头痛的药物组合物及其制备方法。它以川芎、当归、丹参、赤芍、延胡索、蔓荆子、蒺藜、石决明、白芷为原料，按比例组配而成。其制法是1)延胡索粉碎或提取有效物，得成份a；2)蒸馏法提取川芎、当归、白芷中的挥发油，得成份b；保留蒸馏后的水溶液，得成份c；保留蒸馏后的原料残渣，得成份d；3)丹参粉碎或提取有效物，得成份e；4)赤芍、蔓荆子、蒺藜、石决明与成份d混合，水煮或醇提，得成份f；5)成份c与成份f合并，浓缩成稠膏；6)稠膏中加入成份a和成份e，再喷入成份b，加入适量辅料或不加辅料，制成临床可接受的剂型。其具有双向调节脑血管痉挛收缩和舒张的作用，对血管神经性头痛具有显著的疗效。文档编号A61K36/185GK101259193SQ200810047219公开日2008年9月10日申请日期2008年4月3日优先权日2008年4月3日发明者徐丽君,方建国,杨明炜,杰汤,王开富,王文清,王池卿,王荔芳,黄光英申请人:华中科技大学同济医学院附属同济医院