专利名称：一种促肝细胞生长素胶囊制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种生物药品的制备工艺，特别是一种促肝细胞生长素胶囊制 备工艺，用于制备主要治疗各种肝炎、肝硬化等一些肝脏疾病的促肝细胞生长 素胶囊。
背景技术：
.促肝细胞生长素在治疗重症肝炎、慢性活动性肝炎和肝硬化等肝脏疾病中 有显著疗效，被用作各种肝病综合治疗中必备的辅助治疗药物。促肝细胞生长 素可供患者选择的有促肝细胞生长素注射液、促肝细胞生长素颗粒剂和促肝细 胞生长素肠溶胶囊等多种剂型，其中促肝细胞生长素肠溶胶囊是一种使用方便、 疗效确切、广泛选用的促肝细胞生长素口服制剂。
促肝细胞生长素胶囊的制备，包括从促肝细胞生长素溶液制备促肝细胞生长 素干粉，即多肽干粉和将促肝细胞生长素干粉制作胶囊两大步骤。从促肝细胞生 长素溶液制备促肝细胞生长素干粉是制备促肝细胞生长素胶囊的关键工艺，现 有技术一般采用喷雾干燥法和有机溶剂沉淀法制备促肝细胞生长素干粉。促肝 细胞生长素是一种多组分生化类活性物质，活性物质容易被破坏，喷雾干燥法
瞬间温度较高活性难以控制。本申请人在中国专利CN200410075012.7 "促肝 细胞生长素胶囊制备工艺"中公开了 一种采用醇沉法提取促肝细胞生长素干粉的 有机溶剂沉淀法工艺，该方法取促肝细胞生长素溶液，加入溶液体积l倍量以上乙 醇，冷藏~"^离~~收集沉淀制得促肝细胞生长素干粉。醇沉法提取促肝细胞生长 素干粉具有多肽得率高、多肽干粉的生物活性不受影响、生产效率高、成本低、能大 规模生产的优点。然而，随着环境保护意识的加强，以及药品中溶剂残留量要求 的提高，采用有机溶剂沉淀的方式制备促肝细胞生长素干粉，逐渐显露其缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，克服现有技术存在的缺陷，提供一种促肝 细胞生长素干粉收率高、多肽生物活性不受影响，并且环境污染小、生产安全 的促肝细胞生长素胶囊制备工艺。
4本发明解决上述问题所采用的技术方案是该促肝细胞生长素胶囊制备工 艺，包括从促肝细胞生长素溶液提取促肝细胞生长素干粉步骤和将促肝细胞生长 素干粉制作胶囊步骤，其胶囊制作步骤包含添加稀释剂工序和胶囊灌装工序，其特 点是所述的提取促肝细胞生长素干粉步骤采取冷冻干燥法，所述的冷冻干燥法 包含预冻工序、升华工序和干燥工序；所述的预冻工序是对促肝细胞生长素溶 液进行冷冻冻结，使促肝细胞生长素溶液从液态向固态转化，预冻工序中促肝
细胞生长素溶液温度降至-50 -l(TC后，再保持1 20小时；所述的升华工序
是使经过预冻工序处理的制品中水分升华，升华工序将冻结的促肝细胞生长素
溶液处于真空度保持在0 200Pa之间的真空状态，且进行缓慢加热，加热温度 控制在-50°C 0°C，保持15 40小时；所述的干燥工序是将经过升华的促肝细 胞生长素制品进行加热干燥，使促肝细胞生长素制品水分含量《5%,对升华工 序结束后的促肝细胞生长素制品，在真空度保持0 200Pa之间的真空下加热， 加热温度控制在0。C 60。C，干燥时间为1 20小时。
本发明促肝细胞生长素胶囊制备工艺所述的预冻温度控制在-45 -35°C， 保持时间2 3小时；所述的升华加热温度控制在-25'C -15°C ，保持真空度0 20Pa，升华时间为15 25小时；所述的干燥温度控制在35°C 45°C，保持真 空度0 20Pa，干燥时间为3 4小时。
本发明促肝细胞生长素胶囊制备工艺所述的干燥工序后还有粉碎工序，将经 过干燥工序后水分含量《5%的促肝细胞生长素制品用粉碎机进行机械粉碎，得 促肝细胞生长素干粉。
本发明促肝细胞生长素胶囊制备工艺所述的冷冻干燥法提取促肝细胞生长 素干粉在冷冻干燥机中进行。
本发明促肝细胞生长素胶囊制备工艺所述的预冻工序中，取促肝细胞生长素 .溶液添加赋型剂搅拌均匀后，再装入冻干容器放入冷冻干燥机内进行冷冻干燥。 .本发明促肝细胞生长素胶囊制备工艺所述的赋型剂采用淀粉。
本发明促肝细胞生长素胶囊制备工艺所述的添加稀释剂工序的稀释剂采用淀 粉，根据促肝细胞生长素干粉的多肽含量计算淀粉用量，使稀释后的促肝细胞生 长素干粉的多肽含量控制在促肝细胞生长素干粉重量的15% 25%。本发明与现有技术相比具有以下优点1、本发明采取冷冻干燥法提取促肝 细胞生长素干粉，克服了现有技术喷雾干燥法瞬间温度较高活性难以控制的缺
陷，具有多肽生物活性基本不受影响的优点。用MTT法测得，采取本发明制备 工艺制备的促肝细胞生长素胶囊的促肝细胞生长素干粉的活性，达到5.3，高 于现有技术喷雾干燥法和醇沉法提取的促肝细胞生长素干粉的活性，远高于有关 标准的要求指标。2、由于不使用有机溶剂乙醇，克服了现有技术有机溶剂沉淀 法对环境的影响、存在安全生产隐患和药品中溶剂残留等缺陷，本发明采取冷 .冻干燥法提取促肝细胞生长素干粉，能减小环境污染，提高生产的安全性，同 时也从根本上解决了药品中溶剂残留问题。3、因为冷冻干燥设备的日趋先进， 便于组织采取本发明制备工艺制备促肝细胞生长素胶囊的规模生产，且易获得高 的多肽得率。经对比统计测算，冷冻干燥法提取促肝细胞生长素干粉收率高于醇 沉法的80%左右的多肽得率，能达到90%。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明作进一步阐述
该促肝细胞生长素胶囊制备工艺，包括冷冻干燥法提取促肝细胞生长素干 粉和胶囊制作两大步骤。冷冻干燥法提取促肝细胞生长素干粉在冷冻干燥机中进 行，冷冻干燥法包含预冻工序、升华工序、干燥工序和粉碎工序；胶囊制作包 含添加稀释齐l江序和胶囊灌装工序。
1、 预冻工序对促肝细胞生长素溶液进行冷冻冻结，使促肝细胞生长素溶
液从液态向固态转化，预冻工序中促肝细胞生长素溶液温度降至-50 -l(TC后，
再保持1 20小时。实施例冷冻干燥使用上海东'富龙科技有限公司生产的型号 为LY0-3的真空冷冻干燥机。取促肝细胞生长素溶液50Kg，加赋型剂淀粉1 Kg， 搅拌均匀后装入冻干容器冻干盘中，将冻干盘送入真空冷冻干燥机的冻干箱内。 进料结束后，关好冻干箱门，开启真空冷冻干燥机的制冷设备对促肝细胞生长 素溶液进行冷冻，使促肝细胞生长素溶液完全冻结，完成液态向固态转化。实施 例冷冻温度控制在-45 -35°C，当冷冻温度达到上述温度时保持2-3小时，使 冻干箱内每块板的制品都达到这个温度。
2、 升华工序使经过预冻工序处理的制品中水分升华，升华工序将冻结的促肝细胞生长素溶液处于真空度保持在0 200Pa之间的真空状态，且进行缓慢
加热，加热温度控制在-5crc (rc，保持i5 4o小时。实施例中，冷冻工序结
束后，打开真空冷冻干燥机的真空泵对真空冷冻干燥机的后箱冷凝器进行抽真
空，抽20分钟后，打开大蝶阀，对整个冻干箱抽真空，当冻干箱内真空度达到 13.33pa以下时关闭制冷设备，通过冻干箱内搁置板下的加热系统给冻结的促 肝细胞生长素溶液缓缓加温，提供升华过程所需的热量，使冻结的促肝细胞生长 素溶液的温度逐渐升高，冻结的促肝细胞生长素溶液中的水分就可升华。实施例 升华温度控制在-25°C -15°C，保持真空度0 20Pa，升华时间为15 25小时。
3、 干燥工序将经过升华的促肝细胞生长素制品进行加热干燥，使促肝细 胞生长素制品水分含量《5%。对升华工序结束后的促肝细胞生长素制品，在真
空度保持o 2ooPa之间的真空下加热，加热温度控制在ox: 6(rc，干燥时间
为1 20小时。实施例干燥温度控制在35'C 45'C，保持真空度0 20Pa，干 燥时间为3 4小时。
4、 粉碎工序将经过干燥工序干燥的促肝细胞生长素制品用粉碎机进行机 械粉碎，得促肝细胞生长素干粉。
5、 添加稀释剂工序根据促肝细胞生长素干粉的多肽含量计算稀释剂淀粉用 量，使稀释后的促肝细胞生长素干粉的多肽含量控制在促肝细胞生长素干粉重 量的15% 25%。将添加稀释剂后的促肝细胞生长素干粉进行均匀混合。
6、 胶囊灌装工序将添加稀释剂、混合均匀的促肝细胞生长素干粉灌装至空心 胶囊中，最终完成促肝细胞生长素胶囊的制备。实施例胶囊采用肠溶胶囊。
促肝细胞生长素胶囊中的水分含量高低直接影响产品的稳定性，冷冻:^燥 步骤中的升华工序和干燥工序对最终产品水分含量影响最大，因此，实施例对 升华工序和干燥工序的工艺参数进行严格控制。采用本发明制备工艺制备的促 肝细胞生长素胶囊成品的含水率最低值能达到0. 7%，远低于标准要求值《5%和 采用其它制备工艺制得的促肝细胞生长素胶囊中的水分含量。
本发明所述的胶囊制作步骤采用本行业公知技术。
权利要求
1、一种促肝细胞生长素胶囊制备工艺，包括从促肝细胞生长素溶液提取促肝细胞生长素干粉步骤和将促肝细胞生长素干粉制作胶囊步骤，其胶囊制作步骤包含添加稀释剂工序和胶囊灌装工序，其特征在于所述的提取促肝细胞生长素干粉步骤采取冷冻干燥法，所述的冷冻干燥法包含预冻工序、升华工序和干燥工序；所述的预冻工序是对促肝细胞生长素溶液进行冷冻冻结，使促肝细胞生长素溶液从液态向固态转化，预冻工序中促肝细胞生长素溶液温度降至-50～-10℃后，再保持1～20小时；所述的升华工序是使经过预冻工序处理的制品中水分升华，升华工序将冻结的促肝细胞生长素溶液处于真空度保持在0～200Pa之间的真空状态，且进行缓慢加热，加热温度控制在-50℃～0℃，保持15～40小时；所述的干燥工序是将经过升华的促肝细胞生长素制品进行加热干燥，使促肝细胞生长素制品水分含量≤5％，对升华工序结束后的促肝细胞生长素制品，在真空度保持0～200Pa之间的真空下加热，加热温度控制在0℃～60℃，干燥时间为1～20小时。
2、 根据权利要求1所述的促肝细胞生长素胶囊制备工艺，其特征在于所 述的预冻温度控制在-45 -35°C，保持时间2 3小时；所述的升华加热温度控 制在-25°C -15°C，保持真空度0 20Pa，升华时间为15 25小时；所述的干 燥温度控制在35i: 45'C、保持真空度0 20Pa，干燥时间为3 4小时。
3、 根据权利要求1或2所述的促肝细胞生长素胶囊制备工艺，其特征在于: 所述的干燥工序后还有粉碎工序，将经过干燥工序后水分含量《5%的促肝细胞生 长素制品用粉碎机进行机械粉碎，得促肝细胞生长素干粉。
4、 根据权利要求3所述的促肝细胞生长素胶囊制备工艺，其特征在于所述的冷冻干燥法提取促肝细胞生长素干粉在冷冻干燥机中进行。
5、 根据权利要求4所述的促肝细胞生长素胶囊制备工艺，其特征在于所述 的预冻工序中，取促肝细胞生长素溶液添加赋型剂搅拌均匀后，再装入冻干容 器放入冷冻干燥机内进行冷冻干燥。
6、 根据权利要求5所述的促肝细胞生长素胶囊制备工艺，其特征在于所述的赋型剂采用淀粉。
7、根据权利要求6所述的促肝细胞生长素胶囊制备工艺，其特征在于所 述的添加稀释剂工序的稀释剂采用淀粉，根据促肝细胞生长素干粉的多肽含量计 算淀粉用量，使稀释后的促肝细胞生长素干粉的多肽含量控制在促肝细胞生长素干粉重量的15% 25%。
全文摘要
本发明公开了一种促肝细胞生长素胶囊制备工艺，该制备工艺包括从促肝细胞生长素溶液提取促肝细胞生长素干粉步骤和将促肝细胞生长素干粉制作胶囊步骤。提取促肝细胞生长素干粉步骤采取冷冻干燥法，所述的冷冻干燥法包含预冻工序、升华工序和干燥工序，所述的预冻温度控制在-45～-35℃，保持时间2～3小时，所述的升华加热温度控制在-25℃～-15℃，保持真空度0～20Pa，升华时间为15～25小时，所述的干燥温度控制在35℃～45℃，保持真空度0～20Pa，干燥时间为3～4小时；胶囊制作步骤包含添加稀释剂工序和胶囊灌装工序。本发明克服了现有技术存在的缺陷，具有促肝细胞生长素干粉收率高、多肽生物活性不受影响，并且环境污染小、生产安全等优点。
文档编号A61P1/00GK101293091SQ20081006247
公开日2008年10月29日 申请日期2008年6月13日 优先权日2008年6月13日
发明者俞保彬, 周正兵, 高留根 申请人:杭州华锦药业有限公司