专利名称：：一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及制备方法
技术领域：
：本发明属药物制剂，涉及一种冻干粉针剂，尤其涉及一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术：
：奥美拉唑钠，化学名称为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-lH-苯并咪唑钠盐。奥美拉唑钠为弱碱性物质，胃壁细胞质子泵抑制剂，能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的11++&+-八1酶，从而有效地抑制胃酸的分泌。注射用奥美拉唑钠主要用于消化性溃疡出血，吻合口溃疡出血；应激状态时并发的急性胃黏膜损害和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；亦常用于预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)，胃手术后预防再出血等症状的治疗。奥美拉唑钠稳定性差，对光、热、氧、水等都很敏感，尤其在酸性条件下，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象，因而不适于制成注射用水剂，所以我们制成冻干粉针剂。注射用奥美拉唑钠国内已有上市，规格为40mg(以奥美拉唑计)，并配有专用溶剂，其存在临床使用不方便和易交叉污染的问题。在公开专利申请号为200610042004.1《一种稳定的奥美拉唑钠制剂》中提到用甘露醇做骨架剂和用乙二胺四乙酸二钠金属离子络合剂的处方，其稳定性能较差，水溶液中2-4小时有变色现象，复溶后溶液的澄清度较差，pH值变化很大，而且乙二胺四乙酸二钠静脉注射进入人体后，有与血液中钙离子络合导致骨钙流失的潜在副作用。
发明内容本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种奥美拉唑钠冻干粉针剂，制剂组成(重量份)为主药奥美拉唑钠0.5-2份骨架剂甘露醇或右旋糖酐2.5-10份金属离子络合剂依地酸钙钠或依地酸二钠0.005-0.02份稳定剂卩-环糊精或羟丙基-卩-环糊精2.5-10份抗氧剂亚硫酸钠或焦亚硫酸钠0.1-0.4份pH值调节剂硼砂-碳酸钠缓冲液或氢氧化钠适量，调节pH值至10.8~11.2。本发明优选制剂组成(重it份)为奥美拉唑钠l份甘露醇5份依地酸钙钠0.01份羟丙基-卩-环糊精5份亚硫酸钠0.2份硼砂-碳酸钠缓冲液适量，pH值调节至10.8~11.2。本发明的另一个目的是提供奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，通过以下步骤实现(1)称取处方量的骨架剂、金属离子络合剂、稳定剂和抗氧剂，加入总体积80%的注射用水搅拌使其完全溶解，再加入处方量的奥美拉唑钠，搅拌使完全溶解；(2)加入总体积0.1~0.5%(g/ml)的药用炭，搅拌吸附2030分钟，过滤脱碳，加入PH值调节剂调节pH值至10.8~11.2之间，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22^1!!1^/微孔滤膜精滤，得无菌溶液；(3)将无菌溶液灌装于抗生素玻璃瓶中；(4)冷冻干燥放入-4(TC-5(TC的冻干箱中快速预冻1.53.0小时，然后开启真空泵，在-4(TC-15'C之间真空干燥1015小时，最后干燥升华，-15°C3(TC之间真空干燥510小时，即得目的物。采用本发明所制得的奥美拉唑钠冻干粉针剂，产品性状色泽稳定，其具有副作用小，稳定性好，复溶性好的优点。本发明方法制备的奥美拉唑钠冻干粉针剂的含量也较普通奥美拉唑钠注射剂有明显提高。主要原理是本品所采用的辅料环糊精或羟丙基-p-环糊精在溶液状态下，其脂溶性内环结构与奥美拉唑钠亲脂性基团一-4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基相结合，形成具有抗氧化性的相对惰性的包合物。而在冻干后，此种状态得以保留，从而使本发明的注射用奥美拉唑钠盐较常规方法所制得的注射用奥美拉唑钠盐有更高的稳定性。由于环糊精或羟丙基-P-环糊精的脂溶性内环结构与奥美拉唑钠亲脂性基团一-4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基相结合，形成稳定的惰性包合物。使得采用本发明所制得的奥美拉唑钠盐加入注射用水后，在溶液状态下产品的稳定性较常规注射用奥美拉唑加注射用水后形成的注射液高。本发明在制剂中加入了e-环糊精或羟丙基-P-环糊精和亚硫酸钠保证了本品的稳定性，同时也解决了溶液澄清度问题，用硼砂-碳酸钠缓冲液稳定了pH值的变化，用依地酸钙钠代替乙二胺四乙酸二钠，有效的缓解了与钙离子的络合而导致骨钙流失。具体实施方式本发明结合实施例作进一步的说明，这些实施例并非是对本发明的限制。实施例1:按本发明制备的奥美拉唑粉针制剂I制剂组成奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)20g甘露醇100g依地酸f丐钠0.2g羟丙基-卩-环糊精腦g亚硫酸钠4g硼砂-碳酸钠缓冲液适量注射用水加至2000ml制成1000瓶制备方法(1)称取处方量的依地酸钙钠、羟丙基-(3-环糊精、亚硫酸钠和甘露醇，加入总体积80%的注射用水搅拌使其完全溶解，再加入处方量的奥美拉唑钠，搅拌使完全溶解；(2)加入总体积0.1°/。(g/ml)的药用炭，搅拌吸附20分钟，过滤脱碳，加入硼砂-碳酸钠缓冲液调节pH值至ll.O，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22歸时微孔滤膜精滤；(3)半成品检验；(4)检测合格后灌装抗生素玻璃瓶中；(5)冷冻干燥首先将冻干箱降温至-45"C,然后放入半成品，快速预冻2小时；然后开真空泵，-40匸~-15°。之间真空干燥12小时；最后干燥升华，-15。C3(TC之间真空干燥7小时，即得。实施例2:按本发明制备的奥美拉唑粉针制剂II制剂组成奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)20g甘露醇扁g依地酸钙钠0.4g羟丙基-p-环糊精，g亚硫酸钠硼砂-碳酸钠缓冲液适量注射用水加至4000ml制成1000瓶制备方法(1)称取处方量的依地酸钙钠、羟丙基-卩-环糊精、亚硫酸钠和甘露醇，加入总体积80%的注射用水搅拌使其完全溶解，再加入处方量的奥美拉唑钠，搅拌使完全溶解；(2)加入总体积0.2%(g/ml)的药用炭，搅拌吸附20分钟，过滤脱碳，加入硼砂-碳酸钠缓冲液调节pH值至ll.l，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22um的微孔滤膜精滤；(3)半成品检验；(4)检测合格后灌装抗生素玻璃瓶中；(5)冷冻干燥首先将冻干箱降温至-5(TC，然后放入半成品，快速预冻3.0小时；然后开真空泵，-40卩~-15°(:之间真空干燥15小时；最后干燥升华，-15t:3(rc之间真空干燥10小时，即得。实施例3:按本发明制备的奥美拉唑粉针制剂III制剂组成奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)20g右旋糖酐50g依地酸钙二钠O.lg卩-环糊精50g焦亚硫酸钠2g氢氧化钠适量注射用水加至1000ml制成1000瓶制备方法(1)称取处方量的依地酸钙二钠、p-环糊精、焦亚硫酸钠和右旋糖酐，加入总体积80%的注射用水搅拌使其完全溶解，再加入处方量的奥美拉唑钠，搅拌使完全溶解'(2)加入总体积0.1%(g/ml)的药用炭，搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，加入氢氧化钠缓冲液调节pH值至10.9，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22"m飾敦孔滤膜精滤；(3)半成品检验；(4)检测合格后灌装抗生素玻璃瓶中；(5)冷冻干燥首先将冻干箱降温至-43"C,然后放入半成品，快速预冻1.5小时；然后开真空泵，-4(TC-15。C之间真空干燥12小时；最后干燥升华，-15°〇30°。之间真空干燥6小时，即得。实施例4:按本发明制备的奥美拉唑粉针制剂IV制剂组成奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)10g右旋糖酐100g依地酸钙二钠0.2g卩-环糊精100g焦亚硫酸钠4g氢氧化钠适量注射用水加至1000ml制成1000瓶制备方法(1)称取处方量的依地酸钙二钠、(3-环糊精、焦亚硫酸钠和右旋糖酐，加入总体积80%的注射用水搅拌使其完全溶解，再加入处方量的奥美拉唑钠，搅拌使完全溶解；(2)加入总体积0.1%(g/ml)的药用炭，搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，加入氢氧化钠缓冲液调节pH值至10.9，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22um的微孔滤膜精滤；(3)半成品检验；(4)检测合格后灌装抗生素玻璃瓶中；(5)冷冻干燥首先将冻干箱降温至-43'C，然后放入半成品，快速预冻1.5小时；然后开真空泵，-40"~-15°。之间真空干燥12小时；最后干燥升华，-15t:3(rC之间真空干燥6小时，即得。实施例5:按本发明制备的奥美拉唑粉针制剂V制剂组成奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)10g甘露醇100g依地酸钙二钠0.2g(3-环糊精100g焦亚硫酸钠4g氢氧化钠适量注射用水加至1000ml制成1000瓶制备方法(1)称取处方量的甘露醇、卩-环糊精、焦亚硫酸钠和右旋糖酐，加入总体积80%的注射用水搅拌使其完全溶解，再加入处方量的奥美拉唑钠，搅拌使完全溶解；(2)加入总体积0.1%(g/ml)的药用炭，搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，加入氢氧化钠缓冲液调节pH值至10.9，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22um飾敛孔滤膜精滤；(3)半成品检验；(4)检测合格后灌装抗生素玻璃瓶中；(5)冷冻干燥首先将冻干箱降温至-43"C，然后放入半成品，快速预冻L5小时；然后开真空泵，-40°0-15°(:之间真空干燥12小时；最后干燥升华，-15°。~30匸之间真空干燥8小时，即得。实施例6:按本发明制备的奥美拉唑粉针制剂VI制剂组成奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)10g甘露醇200g依地酸妈二钠0.4gP-环糊精200g焦亚硫酸钠8g氢氧化钠适量注射用水加至1000ml制成1000瓶制备方法(1)称取处方量的甘露醇、卩-环糊精、焦亚硫酸钠和右旋糖酐，加入总体积80%的注射用水搅拌使其完全溶解，再加入处方量的奥美拉唑钠，搅拌使完全溶解；(2)加入总体积0.1%(g/ml)的药用炭，搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，加入氢氧化钠缓冲液调节pH值至10.9，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22um飾敫孔滤膜精滤；(3)半成品检验；(4)检测合格后灌装抗生素玻璃瓶中；(5)冷冻干燥首先将冻干箱降温至-43"C，然后放入半成品，快速预冻1.5小时；然后开真空泵，-40"~-15匸之间真空干燥12小时；最后干燥升华，-15。C3(TC之间真空干燥8小时，即得。实施例7:按本发明制备的奥美拉唑粉针制剂VII制剂组成奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)20g甘露醇50g依地酸钙二钠O.lg卩-环糊精50g焦亚硫酸钠2g氢氧化钠适量注射用水加至1000ml制成1000瓶制备方法(1)称取处方量的甘露醇、p-环糊精、焦亚硫酸钠和右旋糖酑，加入总体积80%的注射用水搅拌使其完全溶解，再加入处方量的奥美拉唑钠，搅拌使完全溶解；(2)加入总体积0.1%(g/ml)的药用炭，搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，加入氢氧化钠缓冲液调节pH值至10.9，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22um的微孔滤膜精滤；(3)半成品检验；(4)检测合格后灌装抗生素玻璃瓶中；(5)冷冻干燥首先将冻干箱降温至-43。C,然后放入半成品，快速预冻1.5小时；然后开真空泵，-4(TC-15t:之间真空干燥12小时；最后干燥升华，-15'C3(TC之间真空千燥8小时，即得。实施例8:按本发明制备的奥美拉唑粉针制剂VIII制剂组成奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)20g甘露醇180g依地酸钙二钠0.3g卩-环糊精180g焦亚硫酸钠3g氢氧化钠适量注射用水加至1000ml制成1000瓶制备方法(1)称取处方量的甘露醇、卩-环糊精、焦亚硫酸钠和右旋糖酐，加入总体积80%的注射用水搅拌使其完全溶解，再加入处方量的奥美拉唑钠，搅拌使完全溶解；(2)加入总体积0.1%(g/ml)的药用炭，搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，加入氢氧化钠缓冲液调节pH值至10.9，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22，时微孔滤膜精滤；(3)半成品检验；(4)检测合格后灌装抗生素玻璃瓶中；(5)冷冻干燥首先将冻干箱降温至-43"C，然后放入半成品，快速预冻1.5小时；然后开真空泵，-40匸-151:之间真空干燥12小时；最后干燥升华，-15°030"之间真空干燥8小时，即得。实施例9:按常规方法制备的奥美拉唑粉针制剂IX制剂组成奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)20g甘露醇150g乙二胺四乙酸二钠l.Og氢氧化钠适量注射用水加至1000ml制成1000瓶制备方法(1)称取处方量的甘露醇、乙二胺四乙酸二钠，加入总体积80%的注射用水搅拌使其完全溶解，再加入处方量的奥美拉唑钠，搅拌使完全溶解。(2)加入总体积0.1%(g/ml)的药用炭，搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，加入氢氧化钠缓冲液调节pH值至10.9，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22um飾敖孔滤膜精滤；(3)半成品检验；(4)检测合格后灌装抗生素玻璃瓶中；(5)冷冻干燥首先将冻干箱降温至-43r，然后放入半成品，快速预冻1.5小时；然后开真空泵，-40"~-15匸之间真空干燥12小时；最后干燥升华，-15。C30。C之间真空干燥8小时，即得。实施例10:本发明制备的奥美拉唑粉针与常规方法制备的奥美拉唑稳定性对照取实施例1样品I与实施例9样品IX，在相同的条件下制备成注射用溶液，200810062160.3说明书第10/14页分别于30min、60min、90min、120min考察两组溶液的色泽和含量变化，结果见下表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>结果表明，本发明制备的样品溶液色泽无明显变化，含量变化幅度也较小。选取实施例1样品I、实施例2样品II、实施例3样品III、实施例4样品IV、实施例5样品V、实施例6样品VI、实施例7样品VI1、实施例8样品VIII、实施例9样品IX分别在高温40。C、相对湿度75%±5%条件下6个月，进行加速试验考察；在高温25。C、相对湿度60%±10%条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，数据结果如下表2加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>结论由表l试验数据可知，实施例1样品在液态时的稳定性都明显高于实施例9，表明羟丙基-P-环糊精在处方中起到了稳定性的作用。由表2、表3试验数据表明，实施例1至8制备的样品，产品质量稳定性好，尤其是产品的澄清度与颜色和含量，明显优于实施例9所制备的样品。在实施例1至8制备样品中，实施例所制得样品的各项数据稳定性也较实施例9更好。说明本发明所制备的产品品质较普通制剂更好！权利要求1.一种奥美拉唑钠冻干粉针剂，其特征是由奥美拉唑钠、骨架剂、金属离子络合剂、稳定剂、抗氧剂、pH值调节剂组成，制剂的重量份组成为主药奥美拉唑钠0.5-2份骨架剂甘露醇或右旋糖酐2.5-10份金属离子络合剂依地酸钙钠或依地酸二钠0.005-0.02份稳定剂β-环糊精或羟丙基-β-环糊精2.5-10份抗氧剂亚硫酸钠或焦亚硫酸钠0.1-0.4份pH值调节剂硼砂-碳酸钠缓冲液或氢氧化钠适量，调节pH值至10.8～11.2。2.根据权利要求1所述的一种奥美拉唑钠冻干粉针剂，其特征是制剂的重量份组成为奥美拉唑钠依地酸钙钠羟丙基-(3-环糊精亚硫酸钠硼砂-碳酸钠缓冲液l份5份0.01份5份0.2份适量，调节pH值主药骨架剂金属离子络合剂稳定剂抗氧剂pH值调节剂至10.811.2。3.根据权利要求1或2所述的奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征是通过以下步骤实现(1)称取处方量的骨架剂、金属离子络合剂、稳定剂和抗氧剂，加入总体积80%的注射用水搅拌使其完全溶解，再加入奥美拉唑钠，搅拌使完全溶解;(2)加入总体积0.1~0.5%(g/ml)的药用炭，搅拌吸附20~30分钟，过滤脱碳，加入PH值调节剂调节pH值至10.8~11.2之间，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22umStr微孔滤膜精滤，得无菌溶液；(3)将无菌溶液灌装于抗生素玻璃瓶中；(4)冷冻干燥放入-4(TC-5(TC的冻干箱中快速预冻1.53.0小时，然后开启真空泵，在-4(TC一15i:之间真空干燥1015小时，最后干燥升华，-15°C3(TC之间真空干燥510小时，即得目的物。全文摘要本发明提供一种奥美拉唑钠冻干粉针剂，以奥美拉唑为主要活性成分，含有骨架剂、金属离子络合剂、稳定剂、抗氧剂、pH值调节剂，制剂pH值调节至10.8～11.2。本发明设计合理，制备的奥美拉唑钠冻干粉针剂，产品性状色泽稳定，具有副作用小，稳定性好，复溶性好，使用方便的优点。本发明方法制备的奥美拉唑钠冻干粉针剂的含量也较普通奥美拉唑钠注射剂有明显提高，既解决了溶液澄清度问题，又有效的缓解了与钙离子的络合而导致骨钙流失。文档编号A61K47/40GK101283986SQ200810062160公开日2008年10月15日申请日期2008年6月3日优先权日2008年6月3日发明者陶灵萍申请人:海南瑞基药物研究有限公司