专利名称：毛兰素包合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种毛兰素产品，特别是一种利用羟丙基-e-环糊精对毛兰素 进行包合后形成的产物以及该包合物的系列衍生产品。
背景技术：
毛兰素为联苄类化合物，其结构式名称为3-羟基-4， 3， ，4' ，5'-四甲氧 基联节，分子量318，其英文名称为erianin或dihydrocombretastatin A-4， 溶于有机溶剂，极微溶于水。二十世纪90年代初，Cushman， M等人通过体外细 胞培养的方法研究发现，毛兰素对体外培养的人体肺腺癌细胞株A-549、乳腺 癌细胞株MCF-7、结肠癌细胞株HT-29、白血病细胞株MLM等的生长均有抑制作 用，其作用机制与抑制微管蛋白聚合、抑制新生血管形成、收縮血管减少组织 血流量等有关。如上所述，毛兰素具有溶于有机溶剂、极微溶于水的物理性质，因此，一 般需将其制成毛兰素盐的形式，达到增加其在水中的溶解度，再将毛兰素盐制 成水溶性的口服制剂或供注射用的粉针剂或水针剂，这样做，从技术角度看虽 然可行，但工艺相对较为复杂，成本也高。中国发明专利CN1225242C公开了一种抗肿瘤药物毛兰素脂肪乳剂及其制 备方法。该文献介绍了利用植物油作为脂肪乳剂原料作为毛兰素的溶媒。通过 该方法获得的毛兰素脂肪乳剂稳定性较差，而且制备工艺要求复杂，制备过程 中还需要提供氮气保护，成本较高。同时，由于脂肪乳剂形态限制，导致该产 品应用方式也较为简一。发明内容本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供利用羟丙基-P -环糊精对 毛兰素进行包合后形成的产物以及该包合物的系列衍生产品。为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的 本发明提供了一种毛兰素包合物，其特征在于，含有活性成分毛兰素和包 合剂，所含毛兰素与包合剂的质量比为1:8 1:11，所述包合剂为羟丙基-P-环糊精。本发明还提供了一种毛兰素片剂，其特征在于，含有毛兰素包合物和药学 上可接受的成型辅料；所述毛兰素包合物含有活性成分毛兰素和包含剂，所含毛兰素与包合剂的质量比为1:8 1:11，所述包合剂为羟丙基-P-环糊精。本发明还提供了一种毛兰素胶囊剂，其特征在于，含有毛兰素包合物；所 述毛兰素包合物含有活性成分毛兰素和包含剂，所含毛兰素与包合剂的质量比 为1:8 1:11，所述包合剂为羟丙基-P-环糊精。本发明还提供了一种毛兰素颗粒剂，其特征在于，含有毛兰素包合物和药 学上可接受的矫味剂；所述毛兰素包合物含有活性成分毛兰素和包含剂，所含 毛兰素与包合剂的质量比为1:8 1:11，所述包合剂为羟丙基-环糊精。本发明还提供了一种毛兰素口服液，其特征在于，含有毛兰素包合物和蒸 馏水；所述毛兰素包合物含有活性成分毛兰素和包含剂，所含毛兰素与包合剂 的质量比为1:8 1:11，所述包合剂为羟丙基-3-环糊精。本发明还提供了一种毛兰素注射液，其特征在于，含有毛兰素包合物和注 射用水；所述毛兰素包合物含有活性成分毛兰素和包含剂，所含毛兰素与包合 剂的质量比为1:8 1:11，所述包合剂为羟丙基-6-环糊精。本发明的有益效果是由于毛兰素有效活性成分外层包裹着的羟丙基-P -环糊精基团具有易溶于 水的特性，这大大拓展了原本极微溶于水的毛兰素的应用方式，包合后的毛兰 素制备成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、注射液等，通过各种形式方便使用， 利于人体吸收。
具体实施方式
本发明人曾于2003年提出的中国发明专利申请CN1218920C就介绍了一种 从石斛中提取毛兰素的方法，可得到纯度在95%以上的毛兰素，达到供人体注 射用标准。当然，这不是获得毛兰素的唯一方法和唯一来源。环糊精(简称C D)系环糊精聚糖转位酶作用于淀粉后经水解环合而成的产 物。为水溶性、非还原性的白色结晶粉沫，常见的有a、 P、 Y三种，分别由6、 7、 8个葡萄糖分子构成。其中以P-CD在水中溶解度最小,最易从水中析出结 晶，故最为常用。CD呈筒状结构，其两端与外部为亲水性，而筒的内部为疏水性，借范德华力将一些大小和形状合适的药物分子(如卤素、挥发油等)包含于 环状结构中，形成超微囊状包合物外层的大分子(如P-C D)称为"主分子"，被包合于主分子之内的小分子物质称为"客分子"。CD对所能包含的分子 大小有所限制，水中溶解度较低，在应用上又有一定的局限性。因此，加强开发性能更好、用途更广的Y-CD、 CD衍生物显得十分重要。本发明所用的羟丙基-e -环糊精即为其中一种衍生物。本实施例中毛兰素包含物的制备方法如下(1) 将羟丙基-e -环糊精加入水中搅拌至完全溶解，羟丙基-e -环糊精与水的质量比为i : 3 5;将毛兰素的结晶粉末加入无水乙醇，以超声波震荡使 其完全溶解，毛兰素与无水乙醇的质量比为1 : 500 2000;(2) 将羟丙基-3-环糊精水溶液置于40 60。C的水浴中并以800 3000r/min的速度搅拌，然后向羟丙基-e -环糊精水溶液中滴加毛兰素乙醇溶 液，加入量控制在使毛兰素与环糊精的质量比为1:8 1:11，滴加速度为1.5 5ml/min;滴加完毕后继续搅拌2小时，静置2小时后继续搅拌1小时；(3) 混合溶液置于55t:的水浴中减压浓縮回收乙醇，至溶液呈半透明粘 稠状时，置于75"C的水浴中进一步浓缩，浓縮液真空干燥后得到粉末状最终产通过上述方法，制得毛兰素包合物，含有活性成分毛兰素和包含剂，所含 毛兰素与包合剂的质量比为1:8 1:11，所述包合剂为羟丙基-环糊精。 实施例1:毛兰素包合物，含有活性成分毛兰素和包含剂，所含毛兰素与包合剂的质 量比为1:8，所述包合剂为羟丙基-环糊精。 实施例2:毛兰素包合物，含有活性成分毛兰素和包含剂，所含毛兰素与包合剂的质 量比为I:IO，所述包合剂为羟丙基-3-环糊精。 实施例3:毛兰素包合物，含有活性成分毛兰素和包含剂，所含毛兰素与包合剂的质 量比为l:ll，所述包合剂为羟丙基-环糊精。前述毛兰素包合物可以通过下述后续加工获得各种市售产品形态片剂取毛兰素包合物，加适量药学上可接受的成型辅料辅料，制成颗粒，压制成片包装，检验合格入库。胶囊剂取毛兰素包合物，经灭菌、灌装、包装，检验合格入库。 颗粒剂取毛兰素包合物，加适量药学上可接受的矫味剂制成颗粒、包装，检验合格入库。口服液按处方量称取毛兰素包合物，加入蒸馏水，搅拌溶解，经滤膜过 滤，滤液灌装，经12rC灭菌30分钟，冷却后包装，检验合格入库。注射液按处方量称取毛兰素包合物，加入注射用水，搅拌溶解，经滤膜过滤，滤液灌装，经12rc灭菌30分钟，冷却后包装，检验合格入库。最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例。显然，本 发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发 明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。权利要求
1、一种毛兰素包合物，其特征在于，含有活性成分毛兰素和包含剂，所含毛兰素与包合剂的质量比为1∶8～1∶11，所述包合剂为羟丙基-β-环糊精。
2、 一种毛兰素片剂，其特征在于，含有毛兰素包合物和药学上可接受的成 型辅料；所述毛兰素包合物含有活性成分毛兰素和包含剂，所含毛兰素与包合 剂的质量比为1:8 1:11，所述包合剂为羟丙基-e-环糊精。
3、 一种毛兰素胶囊剂，其特征在于，含有毛兰素包合物；所述毛兰素包合 物含有活性成分毛兰素和包含剂，所含毛兰素与包合剂的质量比为1:8 1:11， 所述包合剂为羟丙基-3 -环糊精。
4、 一种毛兰素颗粒剂，其特征在于，含有毛兰素包合物和药学上可接受的 矫味剂；所述毛兰素包合物含有活性成分毛兰素和包含剂，所含毛兰素与包合 剂的质量比为1:8 1:11，所述包合剂为羟丙基-3-环糊精。
5、 一种毛兰素口服液，其特征在于，含有毛兰素包合物和蒸馏水；所述毛 兰素包合物含有活性成分毛兰素和包含剂，所含毛兰素与包合剂的质量比为 1:8 1:11，所述包合剂为羟丙基-3-环糊精。
6、 一种毛兰素注射液，其特征在于，含有毛兰素包合物和注射用水；所述 毛兰素包合物含有活性成分毛兰素和包含剂，所含毛兰素与包合剂的质量比为 1:8 1:11，所述包合剂为羟丙基-P-环糊精。
全文摘要
本发明涉及一种毛兰素产品，旨在提供一种利用羟丙基-β-环糊精对毛兰素进行包合后形成的产物以及该包合物的系列衍生产品。一种毛兰素包合物，含有活性成分毛兰素和包含剂，所含毛兰素与包合剂的质量比为1∶8～1∶11，所述包合剂为羟丙基-β-环糊精。由于毛兰素有效活性成分外层包裹着的羟丙基-β-环糊精基团具有易溶于水的特性，这大大拓展了原本极微溶于水的毛兰素的应用方式，包合后的毛兰素制备成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、注射液等，通过各种形式方便使用，利于人体吸收。
文档编号A61P43/00GK101322845SQ20081006282
公开日2008年12月17日 申请日期2008年7月3日 优先权日2008年7月3日
发明者吴人照, 丹 寿, 张旭峰, 杨兵勋, 郁曾渭, 陈立钻 申请人:浙江天皇药业有限公司