专利名称：：匹多莫德胶囊制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及化学制药领域，具体涉及匹多莫德胶囊制剂及其制备方法。
背景技术：
：人体的免疫力包括特异性免疫(指人体对某种病原体所具有的针对性的抵抗力)和非特异性免疫，它直接影响着人体的健康。实际生活中，由于这样或那样的原因，往往引起各类人群的免疫力低下。半岁以上的幼儿外原性免疫球蛋白血浓度降低，免疫系统尚未发育完全，气候变化时常出现反复发作的上呼吸道感染，一定程度上影响儿童的身体成长及心理发育。老年人免疫系统生理性退化，细胞免疫功能低下，易发生反复发作的呼吸道感染、癌症等各种免疫缺陷性疾病。此外，现代生活中紧张快节奏的生活方式，也将不可避免地影响人的神经内分泌系统及免疫系统的功能。同时，许多疾病与免疫功能异常互为因果。如感染、肿瘤、慢性支气管炎等与免疫功能低下有关，而这些疾病也可进一步降低免疫功能。治疗时，抗生素和抗病毒药合用免疫促进剂可以减轻症状、加快疾病的治愈。20世纪80年代后期，匹多莫德由意大利POLI化学工业公司成功合成，并于1993年获准上市用于临床。匹多莫德(pidotimod)的化学名为(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯垸基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸，分子式为C9H12N204S，分子量为244.26。其分子结构如下匹多莫德是人工合成的二肽类药物，是一种安全有效的免疫功能促进剂，能促进非特异性免疫反应，又能促进特异性免疫反应。它可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞；促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增值，使免疫功能低下时降低的辅助性T细胞(CD4+)与抑制性T细胞(CD8+)的比值升高恢复正常；通过刺激白介素一2和Y—干扰素促进细胞免疫反应。临床实验均表明匹多莫德虽无直接的抗菌及抗病毒活性，但通过促进肌体的免疫功能对细菌(肺炎链球菌，大肠杆菌，绿脓杆菌，变形杆菌等)和病毒(流感病毒，单纯疱疹病毒，鼠脑心肌炎病毒及门果病毒等)感染发挥显著的疗效。临床上主要用于治疗上下呼吸道反复感染、耳鼻候科反复感染、泌尿系统感染及辅助治疗恶性肿瘤等免疫功能缺陷方面的疾病，是一种疗效显著的免疫促进剂。静脉注射匹多莫德适用于不便口服给药的患者，而且起效快，生物利用度高。鉴于以上所述，匹多莫德是一个安全有效的免疫功能促进剂，为伴有免疫功能缺陷的各类患者提供一个安全有效的治疗药物。目前市场上只有匹多莫德的有口服液、散齐l」、颗粒剂、片剂等，尚没有匹多莫德胶囊制剂。胶囊剂作为简单方便口服给药途径，是首选的口服剂型。胶囊剂的药物生物利用度高，不需要象片剂那样加压力，所以在胃肠道中分散快，吸收好；由于匹多莫德本身为酸性化合物，同时在酸碱性条件下易降解为谷氨酸和噻唑垸酸，造成其产品质量不稳定，降解产物产生等缺点，故选择胶囊剂可提高药物的稳定性，且可掩盖药物的苦味和异味。装入不透光的胶囊壳中，可保持药物不受光线、空气中水分及氧的影响。
发明内容本发明的一个目的是提供一种匹多莫德胶囊制剂。本发明的另一个目的是提供一种匹多莫德胶囊制剂的制备方法。本发明提供的匹多莫德胶囊制剂，设计筛选了多个处方，该处方包括活性成分匹多莫德(I)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本发明所述的匹多莫德胶囊制剂，其中匹多莫德和药用辅料的重量比为1:0.025~1:0.5。本发明匹多莫德胶囊制剂中的药用辅料为崩解剂、粘合剂、润滑剂的一种或几种。本发明匹多莫德胶囊制剂中的崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、淀粉、低取代的羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种。本发明匹多莫德胶囊制剂中的粘合剂包括蔗糖、葡萄糖、聚乙烯吡咯垸酮、淀粉浆、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。本发明匹多莫德胶囊制剂中的润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁中的一种或两种。本发明所述的匹多莫德胶囊制剂，其中单粒胶囊中所含匹多莫德的重量为100600mg。本发明所述的匹多莫德胶囊制剂，其特征在于单粒胶囊中所含匹多莫德的重量为200400mg。本发明还提供了一种制备匹多莫德胶囊制剂的方法，包括以下步骤(a)将药用辅料分别过100目筛，称取处方量的匹多莫德和药用辅料；(b)将称量好的匹多莫德和药用辅料按等量递增原则混合均匀，加入适量粘合剂制成软材；(c)将软材过筛，干燥，整粒，装入胶囊，得成品。其中所述粘合剂为淀粉浆、羧甲基淀粉钠或者医学上常用的药用辅料。本发明提供的胶囊剂型克服了匹多莫德其它剂型存在的缺点，具有避光、防潮等作用，并能掩盖药物的不良味感，防止与减缓药物的分解，提高药物稳定性，以保证药物疗效更好地发挥，同时该剂型易崩解，较片剂等剂型吸收快，生物利用度高，临床应用方便。具体实施方式实施例1以1000粒匹多莫德胶囊为基准，将匹多莫德、淀粉、低取代羟丙纤维素粉碎过100目筛，称取匹多莫德400g、淀粉3g、低取代羟丙纤维素7g，按等量递增原则混合均匀，加入适量淀粉浆制软材，用60目筛制成颗粒，于60°C干燥23小时，整粒，装胶囊，每粒胶囊中含匹多莫德400mg。实施例2以1000粒匹多莫德胶囊为基准，将匹多莫德、淀粉、羧甲基淀粉钠粉碎过100目筛，称取匹多莫德200g、淀粉82g、羧甲基淀粉钠15g，按等量递增原则混合均匀，加入适量羧甲基淀粉钠溶液制软材，用24目筛制成颗粒，于60'C干燥4小时，过24目筛整粒，加入硬脂酸镁3g，混和均匀，装胶囊，每粒胶囊中含匹多莫德200mg。实施例3以1000粒匹多莫德胶囊为基准，将匹多莫德、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素粉碎过100目筛，称取匹多莫德200g、淀粉52g、微晶纤维素30g、低取代羟丙纤维素15g，按等量递增原则混合均匀，加入适量淀粉浆制软材，用24目过筛制成颗粒，于6(TC干燥23小时，过24目筛整粒，加入硬脂酸镁3g，混和均匀，装胶囊，每粒胶囊中含匹多莫德200mg。实施例4本实施例为本发明产品的影响因素试验参数。遵照《药品注册管理办法》的有关要求，并参照《化学药物稳定性研究技术指导原则》中关于化学药品制剂稳定性评价，进行制剂影响因素考察，主要考察外观性状、含量、溶出度、有关物质、吸湿性的变化，将实施例1的胶囊分别在强光(4500LX土500LX)、高温(60°C)、高湿(RH75±5%)条件下放置10天，试验结果见表l。表l匹多莫德胶囊影响因素试验结果条件时间(天)外观性状含量(%)溶出度(%)有关物质(%)吸湿增重(%)尚温60。C0内容物为白色颗粒99.8101.00.5—5内容物为白色颗粒100.0100.10.6—10内容物为白色颗粒99.598.60.6—光照5000Ix0内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒99.899.7101.098.40.50.6一10内容物为白色颗粒雨.398.10.7一高湿0内容物为白色颗粒99.8101.00.5一75%5内容物为白色颗粒98.899.70.63.5210内容物为白色颗粒99.197.90.66.71试验结果表明，样品在高温、光照条件下与o天比较均无明显变化，高湿RH75n/。时有吸湿现象。实施例5本实施例为本发明产品的稳定性试验参数。我们对试制的匹多莫德胶囊进行了恒温加速试验、室温留样试验，并与已上市药品匹多莫德片进行了对比，对其稳定性进行了初步考察，按临床质量标准(草案)规定的测定方法，对样品外观性状、含量、溶出度、有关物质项目进行了检测。样品来源为沈阳双鼎制药有限公司自制，批号分别为041106、041108、041110;市售对照样品为匹多莫德颗粒剂，规格0.4g/袋。1.加速试验取匹多莫德胶囊，批号041106、041108、041110及市售对照样品，在40。C士2。C及相对湿度75^条件下恒温放置，分别于O、1、2、3、6月取样检测，检测结果表2。表2匹多莫德胶囊加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>加速试验结果表明本品在4(TC士2-C及相对湿度75^条件下，在已考察的6个月内，各考察项目的各项指标无明显变化，具有很好的稳定性。2.室温留样试验取匹多莫德胶囊，批号041106、041108、041110，在25。C士2。C、相对湿度60±10%条件下恒温放置，分别于0、3、6、9、12月取样检测，检测结果表3。表3匹多莫德胶囊室温留样试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>长期留样考察试验结果表明本品在25。C土2匸、相对湿度60±10%条件下，在已考察的12个月内，各考察项目的各项指标无明显变化，具有很好的稳定性。经初步稳定性试验证明匹多莫德胶囊经恒温加速试验及室温留样考察试验认为该产品稳定；与市售药品匹多莫德片相比，含量和有关物质测定结果基本相近而溶出度优于市售样品。本发明经过比较研究，表明本发明的制剂和配方在稳定性、生物利用度、吸收速度、制备方法、工业化等方面均优于现有技术，取得了意想不到的技术效果。权利要求1.一种匹多莫德的胶囊制剂，包括化学结构如下式(I)所示的作为活性成分的匹多莫德。id="icf0001"file="S2008100847366C00011.gif"wi="84"he="40"top="60"left="60"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.根据权利要求1所述的胶囊制剂，其特征在于匹多莫德和药用辅料的重量比为1:0.0251:0.5。3.根据权利要求2所述的胶囊制剂,其特征在于所述药用辅料包括崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。4.根据权利要求3所述的胶囊制剂，其特征在于所述崩解剂包括交联聚乙烯吡咯垸酮、交联羧甲基淀粉钠、淀粉、低取代的羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、微晶纤维素的一种或几种。5.根据权利要求3所述的胶囊制剂，其特征在于所述粘合剂包括蔗糖、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、羧甲基淀粉钠的一种或几种。6.根据权利要求3所述的胶囊制剂，其特征在于所述润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁中的一种或两种。7.根据权利要求1~6任一项所述的胶囊制剂，其特征在于单粒胶囊中所含匹多莫德的重量为100~600mg。8.根据权利要求7所述的胶囊制剂，其特征在于单粒胶囊中所含匹多莫德的重量为200~400mg。9.一种制备权利要求1~6任一项所述的匹多莫德胶囊制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤(a)将药用辅料分别过100目筛，称取处方量的匹多莫德和药用辅料；(b)将称量好的匹多莫德和药用辅料按等量递增原则混合均匀，加入适量粘合剂制成软材；(c)将软材过筛，干燥，整粒，装入胶囊，得成品。全文摘要本发明提供一种匹多莫德的胶囊制剂，含匹多莫德主药成分和医学上可接受的药用辅料，为胶囊剂。其中主药成分匹多莫德化学名称为(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸。该胶囊剂型克服了匹多莫德其它剂型存在的缺点，具有避光、防潮等作用，并能掩盖药物的不良味感，防止与减缓药物的分解，提高药物稳定性，以保证药物疗效更好地发挥，同时该剂型易崩解，较片剂等剂型吸收快，生物利用度高，临床应用方便。文档编号A61K38/05GK101234096SQ20081008473公开日2008年8月6日申请日期2008年3月14日优先权日2008年3月14日发明者宇刘,颖刘,孟繁娜,李桂艳,郑锦辉,马占芝申请人:沈阳双鼎制药有限公司