专利名称：一种治疗前列腺增生的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物治疗领域，更具体地说涉及治疗前列腺增生的药物组 合物。
背景技术：
良性前列腺增生(BPH)是老年男性的常见病，发病率随着年龄增加而递 增，但是在有增生病变时不一定有临床症状。BPH的发生受很多因素的影 响，如吸烟、肥胖、饮酒、种族、遗传、高血压、糖尿病、性生活、社会经 济地位等，虽然对各种因素有教多的研究，但它们与BPH发生的确切关系 仍未确定。BPH的发病率主要来自尸检资料，50岁的男性有40%, 80岁有 90°/。BPI-I组织学改变。在美国每年约有170万病人去门诊就诊，约有30万 人行前列腺手术，每年因BPH花掉约20亿美元，由此可见BPH给社会、家 庭和患者带来了沉重的负担。
最常用于良性前列腺增生治疗的药物主要通过两种方式发挥作用。 一是 抑制雄性激素对前列腺生长的刺激，抗雄性激素治疗。经常使用的药物有非 那雄胺、度他雄胺等。二是抑制前列腺和膀胱颈部平滑肌的张力。常用的药 物有特拉唑溱、多沙唑。秦和坦索罗辛等。
非那雄胺，英文名为Finasteride,其化学名为17|3- ( N-叔丁基氨基 曱酰)-4-氮杂-5ct-雄甾-l-烯-3-酮。化学结构式如下<formula>formula see original document page 4</formula>
非那雄胺属4-氮甾体激素化合物，为特异性II型5 oc-还原酵竟争抑制 剂，抑制外周睾酮转化为二氢睾酮，降低血液和前列腺、皮肤等组织中二氢 睾酮水平。前列腺的生长发育和良性增生依赖于二氢睾酮。非那雄胺通过降 低血液和前列腺组织中的二氬睾酮水平而抑制前列腺增生、改善良性前列腺 增生的相关临床症状。
非那雄胺是白色结晶性粉末，熔点接近250。 C。它易溶于氯仿和低级醇溶 剂中，但是不溶于水。5mg规格的非那雄胺片已经应用于临床治疗。
菱酸多沙峻嗪，英文名Doxazosin Mesylate,其化学名为 [1-(4-氨基-6， 7-二曱氧基-2-喹唑啉基)-4-(1， 4-苯并二烷-2-亚羰基) 派溱曱磺酸盐。其化学结构式如下<formula>formula see original document page 4</formula>
多沙唑嗓是长效oc受体阻滞剂，选择性作用于节后a肾上腺素受体,使 周围血管扩张，周围血管阻力降低而降低血压，对心排出量影响不大。与其 他的a受体阻滞剂 一样，多沙哇。秦对立位血压和心率影响较大。多沙唑。秦作用于前列腺和膀胱颈平滑肌的a肾上腺素受体，使膀胱颈、
前列腺、前列腺包膜平滑肌松弛，尿道和膀胱阻力减低，从而减轻前列腺增 生引起的尿道阻塞症状。
多沙唑。秦口服后吸收迅速，达峰时间2-3小时，生物利用度约65 %，与蛋 白结合率98%，终末消除半衰期(tl/2)为19~22小时。进食后服药吸收延 迟约l小时，但临床疗效无明显降低。多沙唑。秦在肝内代谢广泛。虽然已确 定几种活性和非活性代谢产物，但其药代动力学特性尚不清楚。多沙唑嗪主 要由粪便排除，63%为代谢产物，4.8%为原型；肾脏排泄9%。药代动力 学研究表明，多沙唑嗪血浆半衰期和清除率不受年龄或肾功能受损的影响。
国际专利申请公开WO94/09783公开了左旋多沙唑嗪，即(-)多沙唑嗪， 选择性治疗前列腺增生的效果，(+)多沙唑溱诱发低血压反应，而(-)多沙唑 嗪不具有低血压反应，因此(-)多沙唑。秦用于治疗良性前列腺增生优于消旋 的多沙峻嗓。
中国专利申请公开CN174616 8公开了采用(-)多沙唑。秦盐酸盐可以获得 良好的治疗BPH效果，同时可以降低用药量，而且减少心血管方面副反应的 发生。
非那雄胺和曱磺酸多沙唑噪都是临床上常用的治疗良性前列腺增生的 药物，但是临床治疗中也存在采用其中任何一种药物单独治疗难于取得满意 临床效果的缺点和不足。采用消旋体多沙唑溱治疗BPH心血管方面副反应较 (-)多沙唑嗪多
发明内容
本发明涉及一种治疗前列腺增生的药物组合物。本发明的組合物含有非 那雄胺、左旋多沙唑溱曱磺酸盐和药学上可接受的辅料。本发明的组合物治 疗良性前列腺增生不但可以提高非那雄胺或多沙唑。秦曱磺酸盐单独治疗的 效果，并具有协同作用，同时将本发明药物组合物制备成药物制剂后可以提
高病人的依从性。采用左旋多沙唑。秦曱磺酸盐治疗BPH比采用消旋多沙唑溱 在心血管副反应方面有很多优越性。
本发明的药物组合物含有作为活性成分的非那雄胺。每单位制剂的本发 明药物组合物含有lmg-10mg的非那雄胺。优选lmg-5mg，更优选2mg-5mg，最 优选5mg。
本发明的药物组合物含有作为活性成分的左旋多沙唑嗪曱磺酸盐。每单 位制剂的本发明药物组合物含有0. 5mg-5mg的左旋多沙唑溱曱磺酸盐。优选 0. 5mg-3mg, 更优选1. 5mg。
本发明药物组合物中的药学上可接受的辅料，可以是任何可与非那雄胺 和左旋多沙唑嗪曱磺酸盐一起制备成药物制剂，并用于临床治疗的辅料。本 发明的辅料包括但不限于填充剂、润湿剂与黏合剂、崩解剂、润滑剂等。 填充剂包括乳糖、微晶纤维素、淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、硫酸钙等。填 充剂优选乳糖、微晶纤维素。润湿剂与黏合剂包括羧曱基纤维素钠、羟丙基 纤维素、羟丙基曱基纤维素、明胶、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮等。湿剂与黏合 剂优选羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素。崩解剂包括羧曱基淀粉钠 (CMS-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧曱基纤维素钠、低取代羟丙基纤 维素等。崩解剂优选羧曱基淀粉钠(CMS-Na)。润滑剂包括硬脂酸镁、微粉 硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁等。润滑剂优选硬脂 酸镁、滑石粉。本发明的药物组合物除含有非那雄胺、左旋多沙唑嗪甲磺酸盐外，优选 含有乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 二氧化肽、硬脂酸镁、滑石粉、氧化铁、羟曱淀粉钠中的一种或多种药学上 可接受的辅料。
本发明的药物组合物通过将非那雄胺、左旋多沙唑，秦曱石黄酸盐与药学上 可接受的辅料混合制备。本发明的药物组合物可以经不同的给药途径用于临
床治疗良性前列腺增生，优选经口服给药治疗BPH。经口服给药的本发明药 物组合物可以采用制备成普通片剂、颗粒剂、胶嚢剂、散剂、緩释片等制剂 形式。优选为普通片剂或胶囊剂。本发明的药物组合物可以采用药物制剂中 常用的技术制备成片剂和胶嚢剂。
本发明说明书的"单位制剂"指每种剂型的最小独立单位，如片剂的 "片"，胶嚢的"粒"。
本说明书的"左旋多沙唑嗪曱磺酸盐"指(-)多沙唑嗪甲磺酸盐，即(-) [1-(4-氨基-6， 7-二曱氧基-2-喹唑啉基)-4-(1, 4-苯并二烷-2-亚羰基)]
哌嗪甲磺酸盐。
具体实施例方式
实施例1
处方(每1000片)
非那雄胺 5g 左旋多沙唑。秦曱磺酸盐 2g 羧甲基淀粉钠 5g 微晶纤维素 80g硬脂酸镁 lg
将非那雄胺、左旋多沙唑。秦曱磺酸盐过80目筛。按照处方量将非那雄 胺、左旋多沙唑溱曱磺酸盐与微晶纤维素、羧曱淀粉钠充分混匀，并与硬脂
酸^:混匀后压片，即得。 实施例2
处方(每IOOO片)
非那雄胺 5g 左旋多沙唑"秦曱磺酸盐 1. 5g
羧曱基淀粉钠 5g 乳糖 75g 硬脂酸镁 lg
将非那雄胺、左旋多沙唑唤曱磺酸盐过80目筛。按照处方量将非那雄 胺、左旋多沙唑。秦曱> 黄酸盐与乳糖、羧曱淀粉钠充分混勾，并与硬脂酸镁混 匀后压片，即得。
实施例3
处方(每1QQQ粒)
非那雄胺 5g
左旋多沙唑溱曱磺酸盐 lg 羟曱基淀粉钠 2g 羟丙基曱基纤维素溶液(1W 3g微晶纤维素 50g 硬脂酸镁 lg
将非那雄胺、左旋多沙唑。秦曱磺酸盐过80目筛。按照处方量将非那雄 胺、左旋多沙唑。秦甲磺酸盐与微晶纤维素、羧曱淀粉钠充分混匀后，用处方 量的羟丙基甲基纤维素溶液制备软材，制粒、烘干、18目筛整粒，与处方 量的硬脂酸镁充分混匀后装胶嚢，即得。
权利要求
1.一种治疗前列腺增生的药物组合物，含有非那雄胺、左旋多沙唑嗪甲磺酸盐和药学上可接受的辅料。
2. 权利要求l所述的组合物，其中每单位制剂药物组合物含有非那雄 胺lmg-10mg、左旋多沙唑。秦曱磺酸盐0.5mg-5mg。
3. 权利要求l所述的组合物，其中每单位制剂药物组合物含有非那雄 胺2mg-5mg、左旋多沙唑。秦曱石黄酸盐0.5mg-3mg。
4. 权利要求l所述的组合物，其中每单位制剂药物组合物含有非那雄 胺5mg、左旋多沙峻溱曱磺酸盐1.5mg。
5. 权利要求l-4任意所述的组合物，其中药学上可接受的辅料包括填 充剂、润湿剂与黏合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
6. 权利要求5所述的组合物，其中填充剂是乳糖或微晶纤维素，润湿 剂与黏合剂是羟丙基纤维素或羟丙基曱基纤维素，崩解剂是羧曱基淀粉钠、 润滑剂是硬脂酸镁或滑石粉。
7. 权利要求l-4任意所述的组合物，其中药学上可接受的辅料包括乳 糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、二氧化 肽、硬脂酸镁、滑石粉、氧化铁、羟曱淀粉钠中的一种或多种。
全文摘要
本发明涉及一种治疗前列腺增生的药物组合物。本发明的组合物含有治疗剂量的非那雄胺、左旋多沙唑嗪甲磺酸盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
文档编号A61K31/58GK101642457SQ20081011790
公开日2010年2月10日 申请日期2008年8月5日 优先权日2008年8月5日
发明者漆新国, 阚迎昕, 颜文革 申请人:北京博时安泰科技发展有限公司