专利名称：难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体地涉及在水中溶解度低或水不溶性的抗肿瘤药物的冻干制剂。
背景技术：
水难溶性药物的增溶是药剂学研究的重要课题之一。在处方前研究和处方筛选中，溶 解度是首先需要考察的项目，液体制剂的开发更是与药物溶解度的大小密切相关。常用的 增溶方法是以调节pH值，应用潜溶剂、助溶剂，胶束或混合胶束的形成，包合以及乳化或 微乳化等，这些方法各有其特点和适用范围。
对溶液调节pH值的方法简单有效。这对于药物是可以解离的弱酸或弱碱来讲，调节溶 液的pH值使难溶性药物解离是一种简单有效的增溶方法。
潜溶剂可提高制剂稳定性。增溶非极性药物时常用极性较小的有机溶媒与水混合，使 非极性药物更好地与溶剂亲和。由于潜溶剂处方的安全性，FDA批准的注射剂中有10%应 用了潜溶剂，这类处方能显著增加某些药物的溶解度，还可减少一些药物在溶液中的水解 反应，增加其制剂的稳定性。
环糊精包合可用于多种药物。环糊精被广泛用于难溶性药物的增溶，其独特的笼状结 构可以形成主客分子复合物，非极性药物分子位于非极性的笼结构内部，环糊精外部的多
羟基与极性的水分子亲和力强，从而有增溶效果。作为药物的增溶剂最常用的是两种e-cD
的衍生物羟丙基-e-环糊精(HP-P-CD)和磺丁基醚-e-环糊精(SBE-e-CD),其优点 是低毒、低溶血性和水溶性好。
表面活性剂通过形成胶束来增加非极性药物在水中的溶解度。FDA批准的可供注射用 的表面活性剂有聚山梨酯80、聚山梨酯20、聚山梨酯40、 poloxamer188、 CremophoeEL 及EmulphorEL719r。使用表面活性剂的处方中也常常加入两种两亲性物质，称为混合胶束 体系，常用的两种物质是磷脂和胆酸盐。其优点在于减少溶血和刺激性，注射途径静脉 炎的发生率也比潜溶剂处方小。
有许多天然来源的抗肿瘤药物，例如紫杉烷类、喜树碱类、鬼臼毒素类和三尖杉碱类 等药物，其体外抗肿瘤活性很高，但由于其水难溶性而缺少合适的制剂而限制了其临床应 用。当前临床上使用的难溶性抗肿瘤药物注射剂是由传统方法制成，采用复合溶媒、增溶 剂等，但这会增加处方的刺激性或毒性，临床应用时会引起过敏反应甚至引起抗药性。如 紫杉醇适用于转移性卵巢癌和乳腺癌，对肺癌也有较好的疗效，但由于其几乎不溶于水 (0. 006 mg/ml)，故现用于临床的紫杉醇制剂多为采用Crem叩her ￡1^(聚氧乙基蓖麻油+乙醇，各50% )制成的注射剂，该处方给药数分钟后，部分病人会出现药物性皮疹、呼吸 急促、支气管痉挛、低血压等过敏反应，这主要是因处方中Crem叩hcr EL引起体内组胺 释放所致，目前多采取给药前服用地塞米松、氨茶碱等糖皮质素类或抗组胺剂以防过敏反 应。尽管如此，仍有5 30%的病人使用该处方后出现轻微的过敏反应。
提高难溶性抗肿瘤药水溶性及在改进难溶性抗肿瘤药物制剂方面的研究已成为该类药 物主要研究方向之一，国内外已有许多研究和专利。增加这类药物水溶性的主要方法有物 理方法制成乳剂、e-环糊晶包合物、脂质体、混合胶束、微球、固体脂质纳米粒和难溶 性药物输送系统等以达到改善其水溶性的效果；或以化学方法，利用这些药物结构上的羟 基引入水溶性基团，以获得水溶性较大的衍生物。
现有研究虽然取得了一定进展，但也存在局限，其增溶效果不稳定，同时仅是针对某 一结构类型的难溶性抗肿瘤药，有的也只是停留在研究阶段，到目前为止缺乏一种通用型 的针对难溶性抗肿瘤药物的增溶方案。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干 制剂。
本发明的技术方案概述如下
一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制剂，用下述方法制成
(1) 按质量称取难溶性抗肿瘤药物5-200份，环糊精10-810份、聚乙二醇或聚乙二醇
一磷脂连接体10-800份、聚醚F-68 10-800份、多元醇10-800份、海藻糖0-800份、 胆酸盐0-1800份；
(2) 将所述难溶性抗肿瘤药物和聚醚F-68溶解在无水乙醇中，所述难溶性抗肿瘤药物与 无水乙醇的比为lmg/l 10ml，在0 8(TC减压旋转蒸发至不再有乙醇被蒸出为止；
(3) 将称取的环糊精、聚乙二醇或聚乙二醇一磷脂连接体、多元醇、海藻糖和胆酸盐加入 到注射用水中，所述环糊精、聚乙二醇或聚乙二醇一磷脂连接体、多元醇、海藻糖和胆酸 盐总质量与注射用水的比为lg/l 10ml，加入磷酸盐缓冲液，使溶液的pH为5.0 8.0， 制成聚合物溶液；
(4) 将所述聚合物溶液与所述步骤(2)获得的产物混和，经过超声或搅拌得到均匀透明 的溶液；
(5) 透过限为8000的半透膜透析或0.22um的微孔滤膜过滤，得到淡黄色或无色均匀透 明的溶液；
(6) 将步骤(5)获得的溶液进行冷冻干燥，得到一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制 剂。
所述难溶性抗肿瘤药物为紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱、三尖杉碱、脱氧三尖杉酯碱、 三尖杉宁碱、鬼臼毒素、去氧鬼臼毒素或长春碱。
所述环糊精为羟丙基-p -环糊精或磺丁基醚-e -环糊精。
所述聚乙二醇分子量为200 50000，优选200 8000。所述多元醇为甘露醇或山梨醇。
所述胆酸盐为胆酸钠或脱氧胆酸钠。
所述pH为6.5 7.6。
所述聚乙二醇一磷脂连接体为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000或聚乙二醇2000 磷脂。
本发明的制剂在制备过程中使用了表面活性剂，同时也有包合技术、潜溶材料及附加 保护剂等，此外，为得到更理想的分散效果，在配方中增加了分散剂。
本发明能够大幅度提高难溶药物在水溶液中的溶解度，本发明公开的技术将其在水溶 液中的溶解能力从文献报道的0.006mg/ml的提高到了超过lmg/ml。这为制剂的技术优化 提供了更多的选择。
本发明使用的表面活性剂，优选大分子的表面活性剂。对于分子结构复杂的药物及分 子比较大的药物，使用小分子的表面活性剂，虽然也能够帮助溶解，但是形成的药物-表面 活性剂复合结构不够稳定，很容易在物理平衡的过程被破坏，体系不稳定，药物最终又以 沉淀形式出现。使用大分子的表面活性剂，也就相当于把原来各自为阵的表面活性剂分子 聚合起来，形成了稳定的复合结构，有利于药物的分散，稳定了最终的药物分散体系。
本发明的优点(1)制备本发明的制剂操作简单方便。(2)有机残留很少，对后续的 生产操作、控制都比较有利。(3)可以避免操作过程中的高温，对温度敏感的药物较为适 合。(4)冻干过程后，可减少制剂与氧气的接角i，避免磷脂类可氧化物质的氧化分解，也 就最大限度的提高了制剂产品的稳定性。(4)最大程度减少了制剂的含水量，减少制剂体 系的分子运动，减少内部的内在的干扰，提高制剂产品的稳定性。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
(1) 称取紫杉醇50mg，羟丙基-e-环糊精600mg、聚乙二醇-2000 100mg、聚醚F-68 40mg、 甘露醇50mg、脱氧胆酸钠1800 mg;
(2) 将紫杉醇和聚醚F-68溶解在无水乙醇中，紫杉醇与无水乙醇的比为lmg/lml，在40 。C减压旋转蒸发至不再有乙醇被蒸出为止；
(3) 将称取的羟丙基-e-环糊精、聚乙二醇-2000、甘露醇和脱氧胆酸钠加入到注射用水 中，羟丙基-e-环糊精、聚乙二醇-2000、甘露醇和脱氧胆酸钠总质量与注射用水的比为 lg/lml，加入磷酸盐缓冲液，使溶液的pH为p^7.4，制成聚合物溶液；
(4) 将所述聚合物溶液与所述步骤(2)获得的产物混和，经过超声得到均匀透明的溶液；
(5) 用0.22nm的微孔滤膜过滤，得到淡黄色均匀透明的溶液；
(6) 将步骤(5)获得的溶液进行冷冻干燥，得到一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制 剂。溶解度可达到lmg/lml。
实施例2
(1 )称取多烯紫杉醇3011^、羟丙基-日-环糊精450mg、聚乙二醇-5000 80mg、聚醚F-68 30mg、甘露醇50mg、胆酸钠1400 mg;
(2) 将多烯紫杉醇和聚醚F-68溶解在无水乙醇中，多烯紫杉醇与无水乙醇的比为lmg/lml， 在5(TC减压旋转蒸发至不再有乙醇被蒸出为止；
(3) 将称取的羟丙基-0-环糊精、聚乙二醇-5000、甘露醇和脱氧胆酸钠加入到注射用水 中，所述羟丙基-e-环糊精、聚乙二醇-5000、甘露醇和脱氧胆酸钠总质量与注射用水的比 为lg/10ml，加入磷酸盐缓冲液，使溶液的pH为7.2，制成聚合物溶液；
(4) 将所述聚合物溶液与所述步骤(2)获得的产物混和，经过超声得到均匀透明的溶液；
(5) 透过限为8000的半透膜透析，得到淡黄色或无色均匀透明的溶液；
(6) 将步骤(5)获得的溶液进行冷冻干燥，得到一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制 剂。
用5%的葡萄糖溶液和0.9%的生理盐水分别按照100mg药物/500ml、 150mg药物 /500ml、 200mg药物/500ml的浓度进行稀释处理，可以稳定存在6个月以上。溶解度可达 到2mg/lml。
实施例3
(1) 称取喜树碱30mg、羟丙基-e -环糊精610mg、聚乙二醇-8000 80mg、聚醚F-68 40mg、 山梨醇40mg;
(2) 将喜树碱和聚醚F-68溶解在无水乙醇中，喜树碱与无水乙醇的比为lmg/10ml，在60 'C减压旋转蒸发至不再有乙醇被蒸出为止；
(3) 将羟丙基-e-环糊精、聚乙二醇-8000、山梨醇加入到注射用水中，所述羟丙基-e-
环糊精、聚乙二醇-8000、山梨醇总质量与注射用水的比为lg/5ml，加入磷酸盐缓冲液， 使溶液的pH为7. 0，制成聚合物溶液；
(4) 将所述聚合物溶液与所述步骤(2)获得的产物混和，经过搅拌得到均匀透明的溶液；
(5) 过0.22um的微孔滤膜过滤，得到无色均匀透明的溶液；
(6) 将步骤(5)获得的溶液进行冷冻干燥，得到一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制 剂。
用5%的葡萄糖溶液和0.9%的生理盐水分别按照100mg药物/500ml、 150mg药物 /500ml、 200mg药物/500ml的浓度进行稀释处理，可以稳定存在6个月以上。溶解度可达 到20mg/lml。
实施例4
(1) 称取三尖杉碱30mg、羟丙基-e-环糊精810mg、 PEG-6000 40mg、聚醚F-68 80mg、 海藻糖40mg，甘露醇50mg;
(2) 将三尖杉碱和聚醚F-68溶解在无水乙醇中，所述三尖杉碱与无水乙醇的比为lmg/2ml， 在80。C减压旋转蒸发至不再有乙醇被蒸出为止；
(3) 将称取羟丙基-e-环糊精、PEG-6000、海藻糖、甘露醇加入到注射用水中，所述羟丙 基-e-环糊精、PEG-6000、海藻糖、甘露醇总质量与注射用水的比为lg/10ml，加入磷酸 盐缓冲液，使溶液的pH为7.0，制成聚合物溶液；(4) 将所述聚合物溶液与所述歩骤(2)获得的产物混和，经过超声得到均匀透明的溶液;
(5) 透过限为8000的半透膜透析，得到淡黄色均匀透明的溶液；
(6) 将歩骤(5)获得的溶液进行冷冻干燥，得到一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制剂。
用5%的葡萄糖溶液和0.9%的生理盐水分别按照100mg药物/500ml、 150mg药物 /500ml、 200mg药物/500ml的浓度进行稀释处理，可以稳定存在6个月以上。溶解度可达 至U 5mg/lml。
实施例5
(1) 称取脱氧三尖杉酯碱40mg、羟丙基-e-环糊精410mg、 PEG-6000 40mg、聚醚F-68 60mg、甘露醇100mg;
(2) 将脱氧三尖杉酯碱和聚醚F-68溶解在无水乙醇中，脱氧三尖杉酯碱与无水乙醇的比 为40mg/50ml,在0。C减压旋转蒸发至不再有乙醇被蒸出为止；
(3) 将称取的羟丙基-e-环糊精、PEG-6000、甘露醇加入到注射用水中，羟丙基-e-环糊 精、PEG-6000、甘露醇总质量与注射用水的比为lg /10ral，加入磷酸盐缓冲液，使溶液的 pH为6.5，制成聚合物溶液；
(4) 将所述聚合物溶液与所述步骤(2)获得的产物混和，经过超声得到均匀透明的溶液；
(5) 透过限为8000的半透膜透析，得到无色均匀透明的溶液；
(6) 将步骤(5)获得的溶液进行冷冻干燥，得到一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制 剂。
用5%的葡萄糖溶液和0.9%的生理盐水分别按照100mg药物/500ml、 150mg药物 /500ml、 200mg药物/500ml的浓度进行稀释处理，可以稳定存在8个月以上。溶解度可达 到3mg/lml。
实施例6
(1) 称取三尖杉宁碱80mg、羟丙基-环糊精410mg、 PEG2000-磷脂120mg、聚醚F-68 60mg、甘露醇40mg;
(2) 将三尖杉宁碱和聚醚F-68溶解在无水乙醇中，三尖杉宁碱与无水乙醇的比为 80mg/100ml，在30。C减压旋转蒸发至不再有乙醇被蒸出为止；
(3) 将称取的羟丙基-P-环糊精PEG2000-磷脂、甘露醇加入到注射用水中，羟丙基-e-环糊精、PEG2000-磷脂、甘露醇总质量与注射用水的比为1 g /lml，加入磷酸盐缓冲液， 使溶液的pH为6. 5，制成聚合物溶液；
(4) 将所述聚合物溶液与所述步骤(2)获得的产物混和，经过搅拌得到均匀透明的溶液；
(5) 经0.22nm的微孔滤膜过滤，得到淡黄色或无色均匀透明的溶液；
(6) 将步骤(5)获得的溶液进行冷冻干燥，得到一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制 剂。溶解度可达到20mg/lml。
实施例7
(1)称取鬼臼毒素60mg、羟丙基-p-环糊精800mg、 PEG2000-磷脂500mg、 F-68 80mg、甘露醇20mg;
(2) 将鬼臼毒素和聚醚F-68溶解在无水乙醇中，鬼臼毒素与无水乙醇的比为lmg/lml， 在0 8(TC减压旋转蒸发至不再有乙醇被蒸出为止；
(3) 将称取的羟丙基-e-环糊精、PEG2000-磷脂、甘露醇加入到注射用水中，所述羟丙基 -3-环糊精、PEG2000-磷脂、甘露醇总质量与注射用水的比为lg/5ml，加入磷酸盐缓冲液， 使溶液的pH为5.0，制成聚合物溶液； '
(4) 将所述聚合物溶液与所述步骤(2)获得的产物混和，经过搅拌得到均匀透明的溶液；
(5) 透过限为8000的半透膜透析，得到无色均匀透明的溶液；
(6) 将步骤(5)获得的溶液进行冷冻干燥，得到一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制 剂。
.用5%的葡萄糖溶液和0.9%的生理盐水分别按照100mg药物/500ml、 150mg药物 /500ml、 200mg药物/500ml的浓度进行稀释处理，可以稳定存在12个月以上。溶解度可达 到12mg/lml。
实施例8
(1) 称取去氧鬼臼毒素100mg、羟丙基-e-环糊精810mg、 PEG2000-磷脂400mg、聚醚 F-68 180mg、甘露醇20mg;
(2) 将去氧鬼臼毒素和聚醚F-68溶解在无水乙醇中，去氧鬼臼毒素与无水乙醇的比为 lmg/1. 5ml，在8(TC减压旋转蒸发至不再有乙醇被蒸出为止；
(3) 将称取的羟丙基-e-环糊精、PEG2000-磷脂、甘露醇加入到注射用水中，羟丙基-e-环糊精、PEG2000-磷脂、甘露醇总质量与注射用水的比为lg/10ml，加入磷酸盐缓冲液， 使溶液的pH为7. 4，制成聚合物溶液；
(4) 将所述聚合物溶液与所述步骤(2)获得的产物混和，经过搅拌得到浅黄色均匀透明 的溶液；
(5) 透过限为8000的半透膜透析，得到淡黄色均匀透明的溶液；
(6) 将步骤(5)获得的溶液进行冷冻干燥，得到一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制 剂。
存放360天左右，冻干品的形状没有明显变化。
用5%的葡萄糖溶液和0.9%的生理盐水分别按照100mg药物/500ml、 150mg药物 /500ml、 200mg药物/500ml的浓度进行稀释处理，可以稳定存在12个月以上。溶解度可达 到15mg/lml。
实施例9
(1) 称取长春碱100mg、羟丙基-e-环糊精810mg、PEG2000-磷脂400mg、聚醚F-68訓mg、 甘露醇20mg;
(2) 将长春碱和聚醚F-68溶解在无水乙醇中，长春碱与无水乙醇的比为lmg/lml，在40 'C减压旋转蒸发至不再有乙醇被蒸出为止；
(3) 将称取的羟丙基-e-环糊精、PEG2000-磷脂、甘露醇加入到注射用水中，羟丙基-0-环糊精、PEG2000-磷脂、甘露醇总质量与注射用水的比为lg/5ml，加入磷酸盐缓冲液，使 溶液的pH为6.5，制成聚合物溶液；
(4) 将所述聚合物溶液与所述步骤(2)获得的产物混和，经过搅拌得到均匀透明的溶液；
(5) 透过限为8000的半透膜透析，得到均匀透明的溶液；
(6) 将步骤(5)获得的溶液进行冷冻干燥，得到一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制 齐!J。可以持续存放200天左右，冻干品的形状没有明显变化。溶解度可达到10mg/lml。
实施例10
(1) 称取长春新碱60mg、羟丙基-P-环糊精600mg、 PEG2000-磷脂400mg 、聚醚F-68 80mg、甘露醇20mg;
(2) 将长春新碱和聚醚F-68溶解在无水乙醇中，长春新碱与无水乙醇的比为lmg/10ml， 在(TC减压旋转蒸发至不再有乙醇被蒸出为止；
(3) 将称取的羟丙基-e-环糊精、PEG2000-磷脂、甘露醇加入到注射用水中，羟丙基-e-环糊精、PEG2000-磷脂和甘露醇总质量与注射用水的比为lg/5ml，加入磷酸盐缓冲液，使 溶液的pH为6.5，制成聚合物溶液；
(4) 将所述聚合物溶液与所述步骤(2)获得的产物混和，经过超声得到均匀透明的溶液；
(5) 透过限为8000的半透膜透析，得到淡黄色均匀透明的溶液;
(6) 将步骤(5)获得的溶液进行冷冻干燥，得到一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制 剂。
用5%的葡萄糖溶液和0.9%的生理盐水分别按照100mg药物/500ml、 150mg药物/500ml、 200mg药物/500ml的浓度进行稀释处理，可以稳定存在12个月以上。溶解度可达到 10mg/lml。 实施例11
(1) 称取长春新碱5mg、磺丁基醚-e-环糊精800mg、 二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇 2000 10mg 、聚醚F-68 10mg、甘露醇800mg;
(2) 将长春新碱和聚醚F-68溶解在无水乙醇中，长春新碱与无水乙醇的比为lmg/10ml， 在O'C减压旋转蒸发至不再有乙醇被蒸出为止；
(3) 将称取的磺丁基醚-P-环糊精、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000 、甘露醇加入 到注射用水中，磺丁基醚-e-环糊精、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000 、甘露醇总 质量与注射用水的比为lg/5ml，加入磷酸盐缓冲液，使溶液的pH为6.5，制成聚合物溶液；
(4) 将所述聚合物溶液与所述步骤(2)获得的产物混和，经过超声得到均匀透明的溶液；
(5) 透过限为8000的半透膜透析，得到淡黄色均匀透明的溶液；
(6) 将步骤(5)获得的溶液进行冷冻干燥，得到一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制 剂。
用5%的葡萄糖溶液和0.9%的生理盐水分别按照100mg药物/500ml、 150mg药物/500ml、 200mg药物/500ml的浓度进行稀释处理，可以稳定存在12个月以上。溶解度可达到 10mg/lml。实施例12
(1) 称取长春新碱200mg、磺丁基醚-P-环糊精10mg、 PEG-50000 10mg 、聚醚F_68 800mg、甘露醇10mg;
(2) 将长春新碱和聚醚F-68溶解在无水乙醇中，长春新碱与无水乙醇的比为lmg/10ml， 在l(TC减压旋转蒸发至不再有乙醇被蒸出为止；
(3) 将称取的磺丁基醚-e-环糊精、PEG-50000、甘露醇加入到注射用水中，磺丁基醚-e-环糊精、PEG-50000、甘露醇总质量与注射用水的比为lg/5ml，加入磷酸盐缓冲液，使 溶液的pH为6.5，制成聚合物溶液；
(4) 将所述聚合物溶液与所述步骤(2)获得的产物混和，经过超声得到均匀透明的溶液；
(5) 透过限为8000的半透膜透析，得到淡黄色均匀透明的溶液；
(6) 将步骤(5)获得的溶液进行冷冻干燥，得到一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制 剂。
用5%的葡萄糖溶液和0.9%的生理盐水分别按照100mg药物/500ml、 150mg药物/500ml、 200mg药物/500ml的浓度进行稀释处理，可以稳定存在12个月以上。溶解度可达到 10mg/lml。 实施例13
(1) 称取长春新碱50mg、磺丁基醚-e-环糊精50mg、 PEG-200 800mg 、聚醚F-68 800mg、甘露醇10mg;
(2) 将长春新碱和聚醚F-68溶解在无水乙醇中，长春新碱与无水乙醇的比为lmg/10ml， 在l(TC减压旋转蒸发至不再有乙醇被蒸出为止；
(3) 将称取的磺丁基醚-e -环糊精、PEG-200、甘露醇加入到注射用水中，磺丁基醚-e-环糊精、PEG-200、甘露醇总质量与注射用水的比为lg/5ml，加入磷酸盐缓冲液，使溶液 的pH为6.5，制成聚合物溶液；
(4) 将所述聚合物溶液与所述步骤(2)获得的产物混和，经过超声得到均匀透明的溶液；
(5) 透过限为8000的半透膜透析，得到淡黄色均匀透明的溶液；
(6) 将步骤(5)获得的溶液进行冷冻干燥，得到一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制 剂。
用5%的葡萄糖溶液和0.9%的生理盐水分别按照100mg药物/500ml、 150mg药物/500ml、 200mg药物/500ml的浓度进行稀释处理，可以稳定存在12个月以上。溶解度可达到 10mg/lml。 实施例14
(1) 称取三尖杉碱30mg、羟丙基-e-环糊精810mg、 PEG-8000 40mg、聚醚F-68 80mg、 海藻糖800mg，甘露醇50mg;
(2) 将三尖杉碱和聚醚F-68溶解在无水乙醇中，所述三尖杉碱与无水乙醇的比为lmg/2ml， 在60'C减压旋转蒸发至不再有乙醇被蒸出为止；
(3) 将称取羟丙基-P-环糊精、PEG-8000、海藻糖、甘露醇加入到注射用水中，所述羟丙基-e-环糊精、PEG-8000、海藻糖、甘露醇总质量与注射用水的比为lg/10ml，加入磷酸 盐缓冲液，使溶液的pH为7.0，制成聚合物溶液；
(4) 将所述聚合物溶液与所述步骤(2)获得的产物混和，经过超声得到均匀透明的溶液；
(5) 透过限为8000的半透膜透析，得到淡黄色均匀透明的溶液；
(6) 将歩骤(5)获得的溶液进行冷冻干燥，得到一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制 剂。
用5%的葡萄糖溶液和0.9%的生理盐水分别按照100mg药物/500ml、 150mg药物 /500ml、 200mg药物/500ml的浓度进行稀释处理，可以稳定存在6个月以上。溶解度可达 到5mg/lml。
权利要求
1. 一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制剂，其特征是用下述方法制成(1)按质量称取难溶性抗肿瘤药物5-200份，环糊精10-810份、聚乙二醇或聚乙二醇—磷脂连接体10-800份、聚醚F-68 10-800份、多元醇10-800份、海藻糖0-800份、胆酸盐0-1800份；(2)将所述难溶性抗肿瘤药物和聚醚F-68溶解在无水乙醇中，所述难溶性抗肿瘤药物与无水乙醇的比为1mg/l～10ml，在0～80℃减压旋转蒸发至不再有乙醇被蒸出为止；(3)将称取的环糊精、聚乙二醇或聚乙二醇—磷脂连接体、多元醇、海藻糖和胆酸盐加入到注射用水中，所述环糊精、聚乙二醇或聚乙二醇—磷脂连接体、多元醇、海藻糖和胆酸盐总质量与注射用水的比为1g/l～10ml，加入磷酸盐缓冲液，使溶液的pH为5.0～8.0，制成聚合物溶液；(4)将所述聚合物溶液与所述步骤(2)获得的产物混和，经过超声或搅拌得到均匀透明的溶液；(5)透过限为8000的半透膜透析或0.22μm的微孔滤膜过滤，得到淡黄色或无色均匀透明的溶液；(6)将步骤(5)获得的溶液进行冷冻干燥，得到一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制剂。
2. 根据权利要求1所述的一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制剂，其特征是所述难 溶性抗肿瘤药物为紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱、三尖杉碱、脱氧三尖杉酯碱、三尖杉宁 碱、鬼臼毒素、去氧鬼臼毒素或长春碱。
3. 根据权利要求1所述的一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制剂，其特征是所述环糊精为羟丙基-p -环糊精或磺丁基醚-e -环糊精。
4. 根据权利要求1所述的一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制剂，其特征是所述聚 乙二醇分子量为200 50000。
5. 根据权利要求4所述的一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制剂，其特征是所述聚 乙二醇分子量为200 8000。
6. 根据权利要求1所述的一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制剂，其特征是所述多 元醇为甘露醇或山梨醇。
7. 根据权利要求1所述的一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制剂，其特征是所述胆 酸盐为胆酸钠或脱氧胆酸钠。
8. 根据权利要求1所述的一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制剂，其特征是所述 pH为6. 5 7. 6。
9. 根据权利要求1所述的一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制剂，其特征是所述聚 乙二醇一磷脂连接体为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000或聚乙二醇2000磷脂。
全文摘要
本发明公开了一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制剂，用下述方法制成(1)称取难溶性抗肿瘤药物，环糊精、聚乙二醇、聚醚F-68、多元醇、海藻糖、胆酸盐；(2)将难溶性抗肿瘤药物和聚醚F-68溶解在无水乙醇中，蒸发至不再有乙醇蒸出为止；(3)将环糊精、聚乙二醇、多元醇、海藻糖和胆酸盐加入到注射用水中，制成聚合物溶液；(4)将聚合物溶液与步骤(2)获得的产物混和，经搅拌得到均匀透明的溶液；(5)微孔滤膜过滤，得到均匀透明的溶液；(6)冷冻干燥，得到一种难溶性抗肿瘤药物的聚合物冻干制剂。本发明能大幅度提高难溶药物在水溶液中的溶解度，操作简单方便，有机残留少，制剂产品的稳定性高。
文档编号A61K47/34GK101439188SQ20081015409
公开日2009年5月27日 申请日期2008年12月15日 优先权日2008年12月15日
发明者丽 张, 李建宇, 李灵芝, 鹏 郭, 香 韩, 军 顾, 龚海英 申请人:中国人民武装警察部队医学院