专利名称：一种积雪草苷酸水解制备积雪草酸的方法
技术领域：
本发明涉及一种积雪草苷酸水解制备积雪草酸的方法。
背景技术：
积雪草Cewfe〃aos/a"ca (L. ) Urban为伞形科积雪草属植物，在许多国 家和地区传统医药领域中的应用有悠久的历史，我国中医中药对积雪草的内服 和外用已有两千年的历史。积雪草味苦、辛，性寒，无毒，归肝、脾、肾、胃 经。古药典记载主要用于治疗湿热黄疸、中暑腹泻、砂淋血淋、痈肿疮毒、跌 打损伤等病症。现代药理学研究和应用表明，积雪草可用于治疗抑郁症、皮肤 创伤、胃溃疡、传染性肝炎、皮肤病和流行性脑脊髓膜炎等。
积雪草的药理作用同它的化学成分是密不可分的。积雪草的化学成分十分 复杂，其主要成分有三萜类、多炔烯烃类、黄酮类和挥发油类等。此外，积雪 草中还含有氯原酸、内消旋肌醇、黄酮醇、脂肪酸、天胡荽碱、甾醇、蜡、叶 绿素、烃类、木脂素类、糖、鞣质和多元酚类等成分。积雪草的化学成分中， 三萜类皂苷及其皂苷元是研究的最早、生物学活性研究较深入的一大类组分， 其中积雪草酸及其衍生物是最主要的活性成分之一。
积雪草苷(Asiaticoside或Madecassol， CAS No.:16830國15-2)，分子式为 C48H78019，分子量为959.12，外观为白色精细粉末,口感微苦，熔点230 233。C, 积雪草苷在水中极微溶解，溶于乙醇和吡啶。积雪草酸(Asiatic acid, CAS No.:464-92-6)是白色针状结晶，无臭，味苦，分子式为C3。H4805，分子量为488.70， 熔点300 305。C，积雪草酸不溶于水，溶于乙醇。积雪草苷和积雪草酸结构上属 于乌苏垸型的五环三萜类，其结构式分别如下
3积雪草苷的结构式
积雪草酸的结构式
积雪草酸的药理作用十分广泛，常用来治疗烧伤或慢性溃疡，治疗肺结核 或麻风病造成的皮肤变形，还对心血管疾病及肝中毒等具有一定的疗效。近期的研究显示，积雪草酸还具有抗抑郁、抗纤维化、抗菌、抗肿瘤和抗氧化等功 效。资料表明，积雪草酸是积雪草苷在胃肠道内代谢的活性形式，给药时直接 使用积雪草酸来代替积雪草苷，则无须经过胃肠道细菌的代谢，使活性作用更 直接，从而可以克服积雪草苷给药剂量难以控制的问题。而且，从积雪草酸出
发，通过半合成可以制备出一系列积雪草酸衍生物，如专利CN1168662、 CN1238755、 CN1248918等所述，获得了部分积雪草酸A环、或E环17位羧基 上的衍生物，发现这些产品具有新的生物活性，可以用于保护肝、治疗痴呆等 方面，从而有效地提高积雪草酸的生物利用度，为积雪草相关新药的开发提供 了广阔的前景。因此，积雪草酸的生产制备对更好地利用积雪草资源具有重要 的意义。
目前，积雪草酸制备方法主要是从积雪草原草中直接提取，经过繁琐的萃 取、层析等分离纯化过程而获得，较为费时费力，而且消耗大量溶剂。资料表 明，积雪草中的积雪草酸含量并不高，从积雪草中直接获得的积雪草酸的量相 对较少，而积雪草苷的含量大大高于积雪草酸，且积雪草苷的分离纯化方法比 较成熟，相对简单，此外积雪草苷较易水解，因此从积雪草苷出发进行水解而 获得积雪草酸是一种有效的途径。
本发明拟在含有机溶剂的无机酸水溶液中水解积雪草苷结合结晶工艺制备 积雪草酸。本发明积雪草酸产品收率和纯度高，产品可用作原料药或积雪草酸 衍生物的制备；同时该方法工艺过程简单、所需投资少、易于实现工业化。
发明内容
本发明的目的是提供一种积雪草苷酸水解制备积雪草酸的方法。 方法的步骤如下
1) 在有机溶剂I、水和无机酸的混合溶液中加入积雪草苷原料，在45 9(TC 下水解1~24 h;
2) 水解液减压浓縮除去有机溶剂I，沉淀后过滤，得沉淀物；
3) 沉淀物晾干后加入有机溶剂II溶解、过滤，滤液加入水结晶，经过滤后 得结晶物，结晶物再经真空干燥后得积雪草酸产品。
其中步骤1)中的有机溶剂I为甲醇或乙醇，有机溶剂I、水和无机酸的混合 溶液中有机溶剂I的体积百分比为10 90%;步骤l)中的无机酸为盐酸或硫酸， 有机溶剂I、水和无机酸的混合溶液中无机酸的浓度为0.1-2.0 N;步骤l)中的 水解温度为55 80。C、水解时间为2~15h;步骤3)中的有机溶剂II为甲醇或乙醇， 有机溶剂II的用量为10 50mL/g沉淀物(经晾干后称量)；步骤3)中的水的用量为有机溶剂II体积的6~12倍。
步骤l)中有机溶剂I的作用是增加积雪草苷原料的溶解度，积雪草苷原料加 入到有机溶剂I、水和无机酸的混合溶液中宜形成均相溶液，若有沉淀，需要过 滤掉。
水解反应和水解液减压浓縮除去有机溶剂I过程中产生沉淀属于正常现象。 本发明积雪草酸产品收率和纯度高(积雪草酸质量含量^90%)，产品可用
作原料药或积雪草酸衍生物的制备；同时该方法工艺过程简单、所需投资少、
易于实现工业化。
附图是积雪草苷酸水解制备积雪草酸的工艺流程简图。
具体实施例方式
本发明所使用的积雪草苷原料采用专利"一种溶剂结晶法制备高纯度积雪 草苷的工艺"(发明人吕秀阳，郑兴芳；申请号200810162211.X;申请日2008 年11月27日)中的实施例18的方法制备，具体过程如下取100g积雪草总苷 原料加入烧杯中，加入500 mL 二甲基甲酰胺，溶解后过滤得到积雪草总苷溶液； 积雪草总苷溶液中加入3500 mL乙酸乙酯于室温下进行结晶，12h后经过滤得到 固形物，固形物经真空干燥后得积雪草苷产品。重复10次上述过程，共得到280 g积雪草苷产品，经HPLC检测，积雪草苷的质量含量为91.0%。
积雪草苷和积雪草酸含量采用高效液相色谱法(HPLC)测定，采用外标法 定量。采用AgilentllOO液相色谱分析系统，分析条件如下Eclipse XDB—C18 反相柱(<D4.6mm x250mm， 5|am， Agilent);采用梯度洗脱，流速0.6mL/min; 柱温为35'C;检测波长210nm。
表1 HPLC法测定积雪草苷和积雪草酸的流动相梯度
时间(min)乙腈 水 醋酸水溶液(0.3%)
010855
385535
4555355
5510855
以下用实施例对本发明的工艺方法作进一步的说明。本发明的保护范围不 受实施例的限制，本发明的保护范围由权利要求书决定。
实施例中收率的计算公式如下
6收率-积雪草酸产品的量x产品中积雪草酸的质量含量/积雪草酸产品的理论产量 积雪草酸产品的理论产量^积雪草苷原料的量x积雪草苷的质量含量
x488.7/959.12
实施例1
在2L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液1000 mL，其中甲醇的体积百分比为10%，硫酸的当量浓度为O.l N;三口烧瓶放入 7(TC的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入5g积雪草苷原料，水解15h;水解 液减压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得2.0 g;收 集晾干后的沉淀物加入20mL甲醇溶解、过滤，滤液加入120mL水结晶，经过 滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得1.0g积雪草酸产品，产品经HPLC分 析积雪草酸的质量含量85.2%,收率36.8%。 实施例2
在2L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和盐酸的混合溶液1000 mL，其中甲醇的体积百分比为20%，盐酸的当量浓度为0.5 N;三口烧瓶放入 65'C的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入6g积雪草苷原料，水解10h;水解 液减压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得2.5 g;收 集晾干后的沉淀物加入50 mL乙醇溶解、过滤，滤液加入350mL水结晶，经 过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得1.6g积雪草酸产品，产品经HPLC 分析积雪草酸的质量含量卯.1%，收率51.8%。 实施例3
在2L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液1000 mL，其中甲醇的体积百分比为30%，硫酸的当量浓度为1 N;三口烧瓶放入60°C 的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入8g积雪草苷原料，水解8h;水解液减 压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得3.6 g;收集晾 干后的沉淀物加入108mL甲醇溶解、过滤，滤液加入864mL水结晶，经过滤 后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得2.2g积雪草酸产品，产品经HPLC分析 积雪草酸的质量含量91.4%，收率54.2%。 实施例4
在2L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和盐酸的混合溶液1000 mL，其中甲醇的体积百分比为40%，盐酸的当量浓度为1.5 N;三口烧瓶放入 60'C的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入10g积雪草苷原料，水解6h;水解 液减压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得4.7 g;收
7集晾干后的沉淀物加入188rnL乙醇溶解、过滤，滤液加入1692mL水结晶，经 过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得3.0g积雪草酸产品，产品经HPLC 分析积雪草酸的质量含量90.3%，收率58.4%。 实施例5
在2L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液1000 mL，其中甲醇的体积百分比为50%，硫酸的当量浓度为2N;三口烧瓶放入55°C 的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入12g积雪草苷原料，水解9h;水解液减 压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得5.7 g;收集晾 干后的沉淀物加入285 mL甲醇溶解、过滤，滤液加入2850mL水结晶，经过滤 后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得3.6g积雪草酸产品，产品经HPLC分析 积雪草酸的质量含量92.3%，收率59.7%。 实施例6
在2L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和盐酸的混合溶液1000 mL，其中甲醇的体积百分比为60%,盐酸的当量浓度为2N;三口烧瓶放入55°C 的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入14g积雪草苷原料，水解10h;水解液 减压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得7.0 g;收集 晾干后的沉淀物加入70mL乙醇溶解、过滤，滤液加入770mL水结晶，经过滤 后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得4.0g积雪草酸产品，产品经HPLC分析 积雪草酸的质量含量90.5%,收率55.8%。 实施例7
在2L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液1000 mL，其中甲醇的体积百分比为70%，硫酸的当量浓度为1.6 N;三口烧瓶放入 5(TC的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入16g积雪草苷原料，水解18h;水 解液减压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得8.2 g; 收集晾干后的沉淀物加入164mL甲醇溶解、过滤，滤液加入1968mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得4.5 g积雪草酸产品，产品经HPLC 分析积雪草酸的质量含量91.3%，收率55.4%。 实施例8
在2 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和盐酸的混合溶液1000 mL，其中甲醇的体积百分比为80%，盐酸的当量浓度为1.2 N;三口烧瓶放入 5(TC的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入18g积雪草苷原料，水解20h;水 解液减压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得9.3 g;收集晾干后的沉淀物加入279mL乙醇溶解、过滤，滤液加入1674mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得5.1 g积雪草酸产品，产品经HPLC 分析积雪草酸的质量含量90.2%，收率55.1%。 实施例9
在2L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液1000 mL，其中甲醇的体积百分比为90%，硫酸的当量浓度为0.8 N;三口烧瓶放入 45'C的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入20g积雪草苷原料，水解24h;水 解液减压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得10.8 g; 收集晾干后的沉淀物加入432mL甲醇溶解、过滤，滤液加入3024mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得5.4 g积雪草酸产品，产品经HPLC 分析积雪草酸的质量含量89.3%，收率52%。 实施例10
在2L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液1000 mL，其中甲醇的体积百分比为20%，硫酸的当量浓度为0.6 N;三口烧瓶放入 7(TC的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入8g积雪草苷原料，水解5h;水解 液减压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得3.5 g;收 集晾干后的沉淀物加入175mL乙醇溶解、过滤，滤液加入1400mL水结晶，经 过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得2.3§积雪草酸产品，产品经HPLC 分析积雪草酸的质量含量93.0%，收率57.7%。 实施例11
在2 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液1000 mL，其中甲醇的体积百分比为40%，硫酸的当量浓度为0.2 N;三口烧瓶放入 65'C的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入10g积雪草苷原料，水解6h;水解 液减压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得4.9 g;收 集晾干后的沉淀物加入49mL甲醇溶解、过滤，滤液加入441mL水结晶，经过 滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得3.3 g积雪草酸产品，产品经HPLC分 析积雪草酸的质量含量91.5%，收率65.1%。 实施例12
在2L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液1000 mL，其中甲醇的体积百分比为60%，硫酸的当量浓度为0.4 N;三口烧瓶放入 6(TC的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入12g积雪草苷原料，水解7h;水解 液减压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得6.0 g;收集晾干后的沉淀物加入120mL乙醇溶解、过滤，滤液加入1200mL水结晶，经 过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得3.9g积雪草酸产品，产品经HPLC 分析积雪草酸的质量含量92.6%，收率64.9%。 实施例13
在2L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液1000 mL，其中甲醇的体积百分比为80%，硫酸的当量浓度为1 N;三口烧瓶放入60。C 的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入16g积雪草苷原料，水解8h;水解液减 压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得8.3 g;收集晾 干后的沉淀物加入249mL甲醇溶解、过滤，滤液加入2739mL水结晶，经过滤 后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得5.1g积雪草酸产品，产品经HPLC分析 积雪草酸的质量含量91.4%，收率62.8%。 实施例14
在2L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液1000 mL，其中乙醇的体积百分比为10%，硫酸的当量浓度为O.l N;三口烧瓶放入 9(TC的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入5g积雪草苷原料，水解12h;水解 液减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得1.8 g;收 集晾干后的沉淀物加入72mL乙醇溶解、过滤，滤液加入864mL水结晶，经过 滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得0.9g积雪草酸产品，产品经HPLC分 析积雪草酸的质量含量86.5%,收率33.6%。 实施例15
在2L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和盐酸的混合溶液1000 mL，其中乙醇的体积百分比为20%，盐酸的当量浓度为0.5 N;三口烧瓶放入 8(TC的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入6g积雪草苷原料，水解4h;水解 液减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得2.4 g;收 集晾干后的沉淀物加入120mL甲醇溶解、过滤，滤液加入720mL水结晶，经 过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得1.8g积雪草酸产品，产品经HPLC 分析积雪草酸的质量含量90.4%，收率58.5%。 实施例16
在2 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液1000 mL，其中乙醇的体积百分比为30%，硫酸的当量浓度为1 N;三口烧瓶放入75°C 的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入8g积雪草苷原料，水解3h;水解液减 压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得3.5 g;收集晾干后的沉淀物加入35mL乙醇溶解、过滤，滤液加入245mL水结晶，经过滤后 得结晶物，结晶物再经真空干燥后得2.7g积雪草酸产品，产品经HPLC分析积 雪草酸的质量含量91.4%，收率66.5%。 实施例17
在2 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和盐酸的混合溶液1000 mL，其中乙醇的体积百分比为40%，盐酸的当量浓度为1.5 N;三口烧瓶放入 7(TC的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入10g积雪草苷原料，水解4h;水解 液减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得4.5 g;收 集晾干后的沉淀物加入90mL甲醇溶解、过滤，滤液加入720mL水结晶，经过 滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得3.38积雪草酸产品，产品经HPLC分 析积雪草酸的质量含量92.2%，收率65.6%。 实施例18
在2L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液1000 mL,其中乙醇的体积百分比为50X，硫酸的当量浓度为2N;三口烧瓶放入65°C 的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入12g积雪草苷原料，水解5h;水解液减 压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得5.6 g;收集晾 干后的沉淀物加入168mL乙醇溶解、过滤，滤液加入1512mL水结晶，经过滤 后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得3.6g积雪草酸产品，产品经HPLC分析 积雪草酸的质量含量92.3%，收率59.7%。 实施例19
在2L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和盐酸的混合溶液1000 mL,其中乙醇的体积百分比为60%,盐酸的当量浓度为2N;三口烧瓶放入60°C 的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入14g积雪草苷原料，水解7h;水解液减 压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得6.9 g;收集晾 干后的沉淀物加入276mL甲醇溶解、过滤，滤液加入2760mL水结晶，经过滤 后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得4.2§积雪草酸产品，产品经HPLC分析 积雪草酸的质量含量91.4%，收率59.1%。 实施例20
在2L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液1000 mL，其中乙醇的体积百分比为70°%，硫酸的当量浓度为1.6 N;三口烧瓶放入 55'C的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入16g积雪草苷原料，水解10h;水 解液减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得8.1g;
ii收集晾干后的沉淀物加入405 mL乙醇溶解、过滤，滤液加入4455mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得4.5 g积雪草酸产品，产品经HPLC 分析积雪草酸的质量含量91.0%，收率55.2%。 实施例21
在2 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和盐酸的混合溶液1000 mL，其中乙醇的体积百分比为80%，盐酸的当量浓度为1.2 N;三口烧瓶放入 5(TC的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入18g积雪草苷原料，水解18h;水 解液减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得9.1 g; 收集晾干后的沉淀物加入91 mL甲醇溶解、过滤，滤液加入1092 mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得5.5 g积雪草酸产品，产品经HPLC 分析积雪草酸的质量含量90.1%，收率59.4%。 实施例22
在2L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液1000 mL,其中乙醇的体积百分比为90%,硫酸的当量浓度为0.8 N;三口烧瓶放入 45'C的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入20g积雪草苷原料，水解24h;水 解液减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得10.9g; 收集晾干后的沉淀物加入218mL乙醇溶解、过滤，滤液加入1526mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得5.7 g积雪草酸产品，产品经HPLC 分析积雪草酸的质量含量83.7%，收率51.4%。 实施例23
在2 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液1000 mL，其中乙醇的体积百分比为20%，硫酸的当量浓度为0.6 N;三口烧瓶放入 8(TC的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入8g积雪草苷原料，水解3h;水解 液减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得3.4 g;收 集晾干后的沉淀物加入102mL甲醇溶解、过滤，滤液加入816mL水结晶，经 过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得2.6g积雪草酸产品，产品经HPLC 分析积雪草酸的质量含量92.8%,收率65.0%。 实施例24
在2 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液1000 mL，其中乙醇的体积百分比为40%，硫酸的当量浓度为0.2 N;三口烧瓶放入 7(TC的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入10g积雪草苷原料，水解14h;水 解液减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得4.8g;收集晾干后的沉淀物加入192mL乙醇溶解、过滤，滤液加入1728mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得3.0 g积雪草酸产品，产品经HPLC 分析积雪草酸的质量含量91.2%，收率59.0%。 实施例25
在2 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液1000 mL，其中乙醇的体积百分比为60%，硫酸的当量浓度为0.4 N;三口烧瓶放入 65"C的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入12g积雪草苷原料，水解10h;水 解液减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得5.8 g; 收集晾干后的沉淀物加入290mL甲醇溶解、过滤，滤液加入2900mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得3.3 g积雪草酸产品，产品经HPLC 分析积雪草酸的质量含量92.0%，收率54.6%。 实施例26
在2 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液1000 mL，其中乙醇的体积百分比为80%，硫酸的当量浓度为1N;三口烧瓶放入55。C 的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入16g积雪草苷原料，水解15h;水解液 减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得8.3 g;收集 晾干后的沉淀物加入166mL乙醇溶解、过滤，滤液加入1826mL水结晶，经过 滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得4.8g积雪草酸产品，产品经HPLC分 析积雪草酸的质量含量91.8%，收率59.4%。 实施例27
在2 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液1000 mL，其中乙醇的体积百分比为10%，硫酸的当量浓度为2N;三口烧瓶放入9(TC 的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入5g积雪草苷原料，水解lh;水解液减 压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得1.9 g;收集晾 干后的沉淀物加入76mL甲醇溶解、过滤，滤液加入912mL水结晶，经过滤后 得结晶物，结晶物再经真空干燥后得l.lg积雪草酸产品，产品经HPLC分析积 雪草酸的质量含量87.6%，收率41.6%。
1权利要求
1. 一种积雪草苷酸水解制备积雪草酸的方法，其特征在于，方法的步骤如下1)在有机溶剂I、水和无机酸的混合溶液中加入积雪草苷原料，在45～90℃下水解1～24h；2)水解液减压浓缩除去有机溶剂I，沉淀后过滤，得沉淀物；3)沉淀物晾干后加入有机溶剂II溶解、过滤，滤液加入水结晶，经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得积雪草酸产品。
2. 根据权利要求1所述的一种积雪草苷酸水解制备积雪草酸的方法，其特 征在于步骤l)中的有机溶剂I为甲醇或乙醇。
3. 根据权利要求1所述的一种积雪草苷酸水解制备积雪草酸的方法，其特 征在于步骤l)有机溶剂I、水和无机酸的混合溶液中的有机溶剂I的体积百分比 为10 90% 。
4. 根据权利要求1所述的一种积雪草苷酸水解制备积雪草酸的方法，其特 征在于步骤l)中的无机酸为盐酸或硫酸。
5. 根据权利要求1所述的一种积雪草苷酸水解制备积雪草酸的方法，其特 征在于步骤l)有机溶剂I、水和无机酸的混合溶液中无机酸的浓度为0.1-2.0 N。
6. 根据权利要求1所述的一种积雪草苷酸水解制备积雪草酸的方法，其特 征在于步骤l)中的水解温度为55~80°C。
7. 根据权利要求1所述的一种积雪草苷酸水解制备积雪草酸的方法，其特 征在于步骤l)中的水解时间为2~15h。
8. 根据权利要求1所述的一种积雪草苷酸水解制备积雪草酸的方法，其特 征在于步骤3)中的有机溶剂II为甲醇或乙醇。
9. 根据权利要求1所述的一种积雪草苷酸水解制备积雪草酸的方法，其特 征在于步骤3)中有机溶剂II的用量为10~50mL/g沉淀物。
10. 根据权利要求1所述的一种积雪草苷酸水解制备积雪草酸的方法，其 特征在于步骤3)中水的用量为有机溶剂II体积的6 12倍。
全文摘要
本发明公开了一种积雪草苷酸水解制备积雪草酸的方法。方法的步骤如下1)在有机溶剂I、水和无机酸的混合溶液中加入积雪草苷原料，在45～90℃下水解1～24h；2)水解液减压浓缩除去有机溶剂I，沉淀后过滤，得沉淀物；3)沉淀物晾干后加入有机溶剂II溶解、过滤，滤液加入水结晶，经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得积雪草酸产品。本发明积雪草酸产品收率和纯度高，产品可用作原料药或积雪草酸衍生物的制备；同时该方法工艺过程简单、所需投资少、易于实现工业化。
文档编号A61K36/23GK101429225SQ20081016317
公开日2009年5月13日 申请日期2008年12月18日 优先权日2008年12月18日
发明者吕秀阳, 音 李, 贾广韬 申请人:浙江大学