专利名称：一种制备阿托伐他汀钙吸附物和其相关的溶剂化物的方法
技术领域：
本发明涉及化学药剂技术领域，特别涉及一种制备非晶型阿托 伐他汀钙吸附物和其相关的溶剂化物的方法。
背景技术：
阿托伐他汀钙是一种合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，它用来治 疗高血脂症和高胆固醇症。在现有技术中，公开了四种阿托伐他汀 钙的不同晶型。W097/03958公开了阿托伐他汀钙的晶型III。 W097/03959公开了阿托伐他汀钙的晶型I、 II和IV。与结晶型态相 比，非晶型的阿托伐他汀钙有众多优点，它具有可变的溶解特性， 和在一些情况下的可变的生物可利用性。在某些情况下，某些生物 可利用性特征比其它一些更为优选。基于此原因，需要能够制备非 晶型阿托伐他汀钙的方法。
W097/03960公开了一种制备非晶型阿托伐他汀钙的方法。该方 法不仅复杂而且是从确定的晶型I制备非晶型阿托伐他汀钙。
W02001/028999中公开了制备非晶型阿托伐他汀钙的方法。该 方法使用低级垸链醇或其混合物作为溶剂重结晶获得非晶型阿托伐 他汀钙。该方法的缺点是收率低，过滤后剩下的滤液中含有阿托伐 他汀钙，不利于工业生产中对溶剂回收利用的要求，增加了生产成 本。
4特别是用这种方法制备的非晶型阿托伐他汀钙存在一些固有缺 陷，如吸潮，易被氧化，在空气中不稳定。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足而提供一种制备非晶型 阿托伐他汀钙吸附物和其相关的溶剂化物的方法。
本发明提供了阿托伐他汀钙吸附物或其相关的溶剂化物的制备 方法，将阿托伐他汀钙或者其中的一个水合物、溶剂化物、酯、内 酯和异构体衍生物，在至少一个有机溶剂中形成溶液，其含水量小 于5%，溶液中加入吸附材料，充分搅拌形成混悬液，吸附材料包括 纤维素及其衍生物、多元醇、糖类及其衍生物、麦芽糖类、环糊精、
淀粉、聚葡萄糖或者他们的组合物，然后挥干有机溶剂。
其中所述的吸附材料为微晶纤维素、乳糖和甘露醇。所得的 阿托伐他汀钙吸附物包括以无定形的形式均匀分散的药物活性成 分，以及一些可以因需要而存在的溶剂化物。药用活性成分的比例 范围为l: 0.1~10，尤其是范围l: 1~1: 2。
有机溶剂含水量不超过10%，有机溶剂选自l-4个碳原子的醇 类、醚类和脂肪酮，以及他们的混合物。有机溶剂选自丙酮、乙 醇、甲醇、甲乙酮的任意一种。
本发明有益效果为发明从形成非晶型的原理出发，发现制备 非晶型阿托伐他汀钙吸附物和其相关的溶剂化物的方法，可以完全 克服原制备方法所得阿托伐他汀钙存在的缺陷。得到的非晶型阿托 伐他汀钙吸附物和其相关的溶剂化物在空气中稳定，不易吸潮，可以在常温下长时间保存。
图1是本发明非晶型阿托伐他汀钙吸附物x射线粉末衍射图谱。
具体实施例方式
以下所述实施例详细的说明了本发明，并不是把本发明的保护范 围限制在以下实施例。 实施例l
阿托伐他汀钙在丙酮内溶解(0. 15克/毫升)，加上0. 15克/毫 升微晶纤维素(celpherescp-100)形成混悬液。然后，真空25 。C 下搅拌挥干容器(旋转蒸发器或非对称移动烘干机)。最后，混合物 在35'C下短的时间内挥干有机溶剂残留。理论吸附量50%，实际吸 附量49.6%。产物即是非晶型阿托伐他汀钙吸附物。
实施例2
阿托伐他汀钙在丙酮内溶解(0. 15克/毫升)，加上0. 15克/毫 升甘露醇(mannogern )形成混悬液。然后，真空25 。C下搅拌挥 干容器(旋转蒸发器或非对称移动烘干机)。最后，混合物在35'C下 短的时间内挥干有机溶剂残留。理论吸附量50%，实际吸附量 49.85%。产物即是非晶型阿托伐他汀钙吸附物。
实施例3
阿托伐他汀钙在丙酮内溶解(0. 15克/毫升)，加上0. 15克/毫 升乳糖(1&"叩^53 无水)形成混悬液。然后，真空25 'C下搅拌 挥干容器(旋转蒸发器或非对称移动烘干机)。最后，混合物在35'C下短的时间内挥干有机溶剂残留。理论吸附量50%，实际吸附量 51. 18%。产物即是非晶型阿托伐他汀钙吸附物。 实施例4
阿托伐他汀钙在乙醇内溶解(0. 15克/毫升)，加上0.225克/毫 升乳糖(阿托伐他汀钙与吸附物比例2:3)形成混悬液。然后，真 空25 。C下搅拌挥干容器(旋转蒸发器或非对称移动烘干机)。最后， 混合物在35'C下短的时间内挥干有机溶剂残留。理论吸附量40%， 实际吸附量40.3%。产物即是非晶型阿托伐他汀钙吸附物。
以上所述仅是本发明的较佳实施方式，故凡依本发明专利申请 范围所述的构造、特征及原理所做的等效变化或修饰，均包括于本 发明专利申请范围内。
权利要求
1、一种制备阿托伐他汀钙吸附物和其相关的溶剂化物的方法，其特征在于包括阿托伐他汀钙或者其中的一个水合物、溶剂化物、酯、内酯和异构体衍生物，在至少一个有机溶剂中形成溶液，其含水量小于5％，溶液中加入吸附材料，充分搅拌形成混悬液，吸附材料包括纤维素及其衍生物、多元醇、糖类及其衍生物、麦芽糖类、环糊精、淀粉、聚葡萄糖或者它们的组合物，然后挥干有机溶剂。
2、 根据权利要求1所述的一种制备阿托伐他汀钙吸附物和 其相关的溶剂化物的方法，其特征在于吸附材料为微晶纤维素、 乳糖和甘露醇。
3、 根据权利要求1所述的一种制备阿托伐他汀钙吸附物和 其相关的溶剂化物的方法，其特征在于阿托伐他汀钙吸附物包括 以无定形的形式均匀分散的药物活性成分，以及一些可以因需要而 存在的溶剂化物。
4、 根据权利要求1所述的一种制备阿托伐他汀钙吸附物和其 相关的溶剂化物的方法，其特征在于:药用活性成分的比例范围为1:0.1~10。
5、 根据权利要求1所述的一种制备阿托伐他汀钙吸附物和其相关的溶剂化物的方法，其特征在于:药用活性成分的比例范围为1: 1~1: 2。
6、 根据权利要求1所述的一种制备阿托伐他汀钙吸附物和其相关的溶剂化物的方法，其特征在于有机溶剂含水量小于10%， 有机溶剂为l-4个碳原子的醇类、醚类或脂肪酮，以及它们的混合 物。
7、 根据权利要求6所述的一种制备阿托伐他汀钙吸附物和其相关的溶剂化物的方法，其特征在于有机溶剂为丙酮、乙醇、 甲醇、甲乙酮的任意一种。
全文摘要
本发明涉及一种制备阿托伐他汀钙吸附物和其相关的溶剂化物的方法，起始于将药用活性成分与有机溶剂以溶液形式分散并在溶液中加入吸附材料，充分搅拌形成混悬液，吸附材料由纤维素及其衍生物、多元醇、糖类及其衍生物、麦芽糖类、环糊精、淀粉、聚葡萄糖或者它们的组合物，然后将溶剂挥干，此方法制得的阿托伐他汀钙吸附物和其相关的溶剂化物，可应用于制剂的配方组成。
文档编号A61K47/40GK101683333SQ20081019880
公开日2010年3月31日 申请日期2008年9月27日 优先权日2008年9月27日
发明者波 邹 申请人:广东东阳光药业有限公司