专利名称：：含有依碳酸氯替泼诺的眼用无菌混悬液及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有依碳酸氯替泼诺的眼用无菌混悬液，对依碳酸氯替泼诺和其他成分分别采用不同的灭菌方法制备而成。
背景技术：
：依碳酸氯替泼诺是一种新型皮质激素载体抗炎药物，化学名为ll(3，17-二羟基-3-氧雄甾-1,4-二烯-17^甲酸氯甲酯17-(乙基碳酸酯)，在眼睛局部给予后，迅速穿透角膜进入前房，在进入血液循环后能迅速失活，使之保留了皮质甾类药物较强的局部抗炎作用，却无其他皮质类固醇类药物的全身毒性。依碳酸氯替泼诺能与眼内的糖皮质激素受体结合，故可容易地穿透角膜，其作用强度大于地塞米松1.5倍，局部活性好，具有很高的治疗指数，是既有效又安全的糖皮质激素。用于治疗激素敏感型眼部炎症，治疗和预防眼部细菌感染。眼用皮质类固醇激素用于治疗眼睑、球结膜、角膜和眼前段的炎症，如过敏性结膜炎、浅层点状角膜炎、带状疱疹角膜、虹膜炎、睫状体炎，减轻受感染结膜的红肿和炎性症状，也可用于治疗慢性前葡萄膜炎、角膜化学损伤、辐射和热灼伤和异物刺伤等。含依碳酸氯替泼诺眼用制剂主要的临床应用是治疗眼部表面的炎症，专利公开号为CN1897917A和CN101152191A中均使用了苯扎氯铵作为防腐剂。研究证明，苯扎氯铵作为眼用防腐剂具有一定的眼表损害。将Chang氏结膜细胞系浸入0.1%0.0001%的苯扎氯铵溶液10min后取出置于正常细胞培养环境，不同时间检査细胞结构功能，结果0.1%005%的苯扎氯铵中，细胞立即溶解，0.01%浓度组细胞24小时内全部死亡，并显示了凋亡特征，0.005%,0.001%,0.0005%，0.0001%的苯扎氯铵明显抑制细胞生长，调亡细胞数2472小时内与浓度成正相关。0.01%0.001%浓度组中结构正常的细胞，形态学检查结果细胞本身和细胞核都变小，染色质密集。另有研究认为0.0013%0.0007%的苯扎氯铵体外可以使角膜细胞的活性下降50%，细胞内Ca^浓度上升70X,同时pH值明显下降。取实验动物的结膜和小梁行免疫组化检查，结果苯扎氯铵组本身和以其为抑菌剂的噻吗心胺滴眼液较之无抑菌剂组和控制组显示明显的毒性病理学变化(刘爱明，李伟，王本敏，《眼用制剂中抑菌剂的眼表损害》.《中国医院药学杂志》2002年第22巻第6期，371373页)。其次，眼用无菌混悬液的灭菌工艺对于产品的质量和稳定性至关重要，因为依碳酸氯替泼诺不溶于水，在混悬液中以结晶颗粒形式存在，不能通过0.22pm的除菌滤膜，湿热灭菌能影响其晶型和稳定性，而在上述公开的专利中未提及依碳酸氯替泼诺的灭菌问题。
发明内容本发明含0.5%依碳酸氯替泼诺，选用对眼表毒性小的0.30.8%的三氯叔丁醇作为防腐剂，0.10.3%吐温-80作为表面活性剂，0.10.5%的羟丙甲基纤维素作为助悬剂，0.030.08%依地酸二钠作为金属离子络合剂，甘油和氯化钠作为渗透压调节剂。采用150160°C干热方法对依碳酸氯替泼诺进行灭菌，将羟丙甲基纤维素水溶液以11512rc湿热方法灭菌，其他组分溶于水后以0.22|iun的除菌滤膜过滤除菌。本发明还可包含氨基糖甙类抗生素，优选0.3%妥布霉素。0.3%的妥布霉素在眼科临床上应用广泛，疗效确切，安全性好。氯替泼诺与抗生素合用是为了预防眼部表面可能的细菌感染。妥布霉素对以下眼部感染细菌敏感葡萄球菌，包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(凝固酶阳性葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌)和青霉素耐药菌株；链球菌，包括某些A组P-溶血型链球菌株、非溶血性链球菌株、肺炎双球菌；绿脓杆菌；大肠杆菌；肺炎克雷白氏杆菌；产气肠杆菌；奇异变形杆菌；摩氏摩根菌；多数普通变形菌株；流感嗜血杆菌；埃及嗜血杆菌；结膜炎嗜血杆菌；醋酸钙不动杆菌和奈瑟菌属的某些菌株。制备含有妥布霉素和以上组分的混悬液，将妥布霉素溶于水，以0.22)Lim的除菌滤膜过滤除菌，调节pH值56.5，以0.22nm的除菌滤膜过滤除菌。将制得的混悬液测定沉降体积比和再悬性。沉降体积比测定方法用具塞量筒量取供试品50ml，密塞，用力振摇lmin，记下混悬液的开始高度Ho，静置3小时，记下混悬液的最终高度H，计算沉降体积比二H/Ho。再悬性测定方法将沉降体积比检查项下的样品放置24小时后用力振摇，应均匀分散，无结块现象。试验结果见表1。试验号13为不含妥布霉素的混悬液，试验号46为含妥布霉素的混悬液。表1混悬液沉降体积比和再悬性测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>以上试验说明本发明的沉降体积比均在0.9以上，说明分散性好；放置24小时后的再悬性好，说明制备的混悬液稳定性好。具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步说明，但不应将此理解为本发明上述主题范围近限于以下实施例。凡属于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例一依碳酸氯替泼诺5.0g妥布霉素3.0g甘油25.0g羟丙甲纤维素3.0g三氯叔丁醇5.0g吐温-802.0g依地酸二钠0.5g注射用水适量制成1000ml依碳酸氯替泼诺微粉化处理，150。C干热灭菌；羟丙甲纤维素加水溶涨，12rC灭菌20min，冷却，备用；将妥布霉素、甘油、三氯叔丁醇、吐温一80、依地酸二钠溶于水，以0.22pm的除菌滤膜过滤除菌，加入羟丙甲纤维素加水溶液中，边搅拌边加入依碳酸氯替泼诺微晶，搅匀，调节pH值56。分装。实施例二依碳酸氯替泼诺5.0g妥布霉素3.0g氯化钠8.0g羟丙甲纤维素4.0g三氯叔丁醇3.0g吐温-803.0g依地酸二钠0.6g注射用水适量制成1000ml依碳酸氯替泼诺微粉化处理，16(TC干热灭菌；羟丙甲纤维素加水溶涨，115'C灭菌30min，冷却，备用；将妥布霉素、氯化钠、三氯叔丁醇、吐温一80、依地酸二钠溶于水，以0.22pm的除菌滤膜过滤除菌，加入羟丙甲纤维素加水溶液中，边搅拌边加入依碳酸氯替泼诺微晶，搅匀，调节pH值56。分装。实施例三依碳酸氯替泼诺5.0g甘油13g氯化钠4g羟丙甲纤维素2g三氯叔丁醇0.6g吐温-80l.Og依地酸二钠0.3g注射用水适量制成訓0ml依碳酸氯替泼诺微粉化处理，16(TC干热灭菌；羟丙甲纤维素加水溶涨，12rC灭菌20min，冷却，备用；将甘油、氯化钠、三氯叔丁醇、吐温一80、依地酸二钠溶于水，以0.22pm的除菌滤膜过滤除菌，加入羟丙甲纤维素加水溶液中，边搅拌边加入依碳酸氯替泼诺微晶，搅匀，调节pH值56.5。分装。权利要求1、一种含有依碳酸氯替泼诺的眼用无菌混悬液，对依碳酸氯替泼诺和其他成分分别采用不同的灭菌方法制备而成。2、依照权利要求1所述的眼用无菌混悬液，含有0.5%依碳酸氯替泼诺微晶颗粒。3、依照权利要求1所述的眼用无菌混悬液，其防腐剂为三氯叔丁醇，用量为0.3%0.8%。4、依照权利要求1所述的眼用无菌混悬液，含有0.1。％0.3%吐温-80作为表面活性剂，0.1%0.5%的羟丙甲基纤维素作为助悬齐!]，0.03%0.08%依地酸二钠作为金属离子络合剂，甘油和氯化钠作为渗透压调节剂。5、依照权利要求1所述的眼用无菌混悬液，采用15016(TC干热方法对依碳酸氯替泼诺进行灭菌，将羟丙甲基纤维素水溶液以U512rC湿热方法灭菌，其他组分溶于水后以0.22(am的除菌滤膜过滤除菌。6、依照权利要求l所述的眼用无菌混悬液，本发明除含有上述组分外，还可含有0.3%的妥布霉素。制备含有妥布霉素和上述组分的混悬液时，将妥布霉素水溶液以0.22(^Ti的除菌滤膜过滤除菌，与其他经灭菌的组分混合，调节混悬液pH值56.5。全文摘要本发明是一种含有依碳酸氯替泼诺的眼用无菌混悬液，含有0.5％依碳酸氯替泼诺微晶颗粒，选用0.3％～0.8％三氯叔丁醇作为防腐剂，0.1％～0.3％吐温-80作为表面活性剂，0.1％～0.5％的羟丙甲基纤维素作为助悬剂，0.03％～0.08％依地酸二钠作为金属离子络合剂，甘油和氯化钠作为渗透压调节剂。对依碳酸氯替泼诺和其他成分分别采用不同的灭菌方法制备而成。本发明除含有上述组分外，还可含有0.3％的妥布霉素。文档编号A61K31/56GK101416940SQ20081023820公开日2009年4月29日申请日期2008年12月10日优先权日2008年12月10日发明者晶马申请人:晶马