二螺1,2,4-三氧杂环戊烷抗疟药的制作方法

专利名称：二螺1,2,4-三氧杂环戊烷抗疟药的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗疟疾的组合物和方法。本发明特别涉及包括二螺三氧杂环戊烷类 (dispirotrioxolanes)的药物组合物及其使用和制备方法。
背景技术：
疟疾是急性和通常为慢性的传染病，由红细胞中原生动物寄生虫的存在所致。疟 疾由疟原虫属(Plasmodium)单细胞寄生虫所致，其通过雌性蚊子的叮咬而在人与人之间 传播。
虽然疟疾曾经在北美和世界上其它温带区域流行，但目前它主要出现在热带和亚 热带国家。每年4亿至6亿人感染该疾病，150万至270万人死于该疾病。通常疟疾由疟原虫属原生动物寄生虫中的四种引起，包括间日疟原虫 (Plasmodium vivax)、恶性疱原虫(Plasmodium falciparum)、三曰疱原虫(Plasmodium malariae)和卵形疟原虫(Plasmodiumovale)。在这四种中，恶性疟原虫最为危险，占所有 疟疾临床病例的一半和由该疾病导致的死亡的90%。疟疾的传播起始于雌性蚊子叮咬已感染疟疾寄生虫的人之时。当受感染的蚊子叮 咬另一个人时，蚊子唾液中的子孢子转移至血液中，然后行进至肝脏。在肝脏中，子孢子快 速分裂，然后进入血流，在血流中侵袭红细胞。在这些血细胞内部，裂殖子快速繁殖，直至它 们导致红细胞破裂，将新一代裂殖子释放入血流中，然后感染其它红细胞。与疟疾相关的症状一般与红细胞破裂有关。红细胞的破坏使废物、毒素和其它碎 片溢出进入血液。这然后导致强烈的发烧，发烧可能使受感染的个体疲惫和卧床不起。与 重复感染和/或恶性疟原虫感染有关的更严重的症状包括贫血、严重头痛、惊厥、谵妄，和 某些情况下的死亡。由于疟疾寄生虫形成耐药性的能力，因此疟疾的治疗一直特别困难。奎宁，一种从 南美金鸡纳树的树皮中提取的抗疟化合物，是现有的最古老和最有效的药物之一。奎宁的 不足是它作用短，并且难以防止疾病复发。而且，奎宁与从头晕至耳聋范围内的副作用有关。氯喹是一种类似于奎宁的合成化学物质。由于它有效、容易制备和一般不具有副 作用，因而它在20世纪40年代被开发出之时成为针对疟疾的药物选择。但是，在过去的几 十年中，世界上许多地区的疟疾寄生虫已对氯喹产生耐药性。甲氟喹是另一种已用于疟疾治疗的奎宁的合成类似物。但疟疾寄生虫也已对甲氟 喹产生耐药性。甲氟喹还与某些患者的不期望的中枢神经副作用，包括幻觉和逼真的梦魇 有关。抗叶酸药通过抑制疟疾寄生虫的繁殖而对其有效。虽然寄生虫也已对抗叶酸药产 生耐药性，但该药物仍然可以有效地与其它类型的抗疟药联合应用。但是，治疗疟疾中使用 联合疗法有不方便和昂贵的缺陷。在疟疾治疗中更近的发展包括使用过氧化物官能团，例如药物青蒿素，它含有独 特的1，2，4_三噁烷杂环药效团。认为青蒿素的抗疟作用是由其与疟疾寄生虫中的游离血红素分子反应，产生导致分子破坏的游离基所致。青蒿素(qinghaosu)，一种天然存在的内过氧化物倍半萜内酯的发现(Meshnick等人，1996 ；Vroman等人，1999 ；Dhingra等人，2000)发起了大量的努力以阐明其作用 的分子机理(Jefford，1997 ;Cumming等人，1997)并鉴定新的抗疟过氧化物(Dong和 Vennerstrom, 2001) ο已制备了许多合成1，2，4-三噁烷、1，2，4，5-四噁烷和其它内过氧化 物。虽然临床上有用的半合成青蒿素衍生物是快速作用和有效的抗疟药物，但它们具 有几个缺点，包括复发、神经毒性(Wesche等人，1994)和代谢不稳定(White，1994)。这些 化合物中的许多在体外相当具有活性，但大部分存在低口服活性的缺陷(White，1994 ；van Agtmael等人，1999)。虽然已制备了许多合成抗疟药1，2，4_三噁烷(Cumming等人，1996 ； Jefford，1997)，但在现有技术中仍然需要鉴定新的过氧化物抗疟药，特别是易于合成、没 有神经毒性和具有改善的药代动力学性质，如改善的稳定性、口服吸收等的抗疟药。发明概述本发明描述了使用二螺1，2，4_三氧杂环戊烷类、其前体药物和类似物治疗疟疾 的方法和组合物。除少数例外以外，本发明优选的三氧杂环戊烷类在环己基环上包含顺 式-8'-苯基取代基。本发明的化合物属于下列三种结构类型之一第一类 第二类 第三类
本发明包括所述化合物的类似物、非手性、非手性非对映异构体、外消旋混合物和 对映体形式。本发明的三氧杂环戊烷类对疟原虫属寄生虫具有极佳的功效和效力。此外，与预 先合成的三氧杂环戊烷类相比，本发明的化合物显示了对疟疾的预防活性，并且在许多情 况中提供了一个剂量有效性。此外，几种三氧杂环戊烷类适合于口服给药。此外，与青蒿素 半合成衍生物相比，本发明的化合物结构简单、容易合成且不昂贵，并且可以单独或与其它 抗疟药结合使用。优选实施方案的详细描述本发明涉及用于预防和治疗疟疾的螺和二螺1，2，4_三氧杂环戊烷类的研发。本 发明基于在三氧杂环戊烷杂环一侧上具有特定取代基的三氧杂环戊烷类为三氧杂环戊烷 环提供代谢和化学稳定性这一令人意外的发现，由此提供了更好的体内活性，尤其是就口 服给药而言。不同于预先已知的三氧杂环戊烷类，本发明的化合物提供了令人意外的良好 的抗疟疾预防性质和在许多情况中对该病的单剂量治愈作用。本文所用的术语“预防有效量”指有效抑制由疟疾寄生虫所致的感染和随后的疾 病、减少其可能性或预防由疟疾寄生虫所致的感染和随后的疾病的本发明的化合物的浓 度。同样地，术语“治疗有效量”指就以下方面而言有效治疗疟疾的化合物的浓度即在标 准小鼠疟疾模型中预防疟疾寄生虫的浓度增加、降低疟疾寄生虫的浓度，和/或“治愈”疟 疾感染，这等同于感染后存活30天。在先申请中，本发明者披露了具有如下结构式的一些新颖的四取代的三氧杂环戊 烷类 其中R1, R2, R3和R4表示给三氧杂环戊烷环提供充分位阻，以得到环化学和代谢稳 定性的环系统、无环系统和官能团的组合。本发明的三氧杂环戊烷化合物是令人意外地铁稳定的并且发现提供令人意外的 良好的抗疟疾活性。该结构的化合物是口服有活性的，并且甚至发现一些有代表性的化合 物使用单剂量治愈疟疾。此外，本发明优选的化合物与预先披露的三氧杂环戊烷化合物相 比具有改善的安全性。在本发明的一个实施方案中，化合物具有如下一般结构，其中所列R基团主要结 构如下。“0Z"(表示"臭氧化物")是在本申请其他部分中为便利起见使用的这些化合 物的内部命名。 在本发明的第二个实施方案中，化合物具有如下结构 在本发明的第三个实施方案中，化合物具有如下结构 迄今为止鉴定的本发明优选化合物包括-顺式-金刚烷-2-螺-3'-8' -[4' -[2' -(4'-吗啉基)乙氧基]苯基]-1 ‘， 2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐(0Z439)；-顺式-金刚烷-2-螺-3'-8' -[4' -[3' -(4'-吗啉基)丙氧基]苯基]-1 ‘， 2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐(0Z461)；-顺式-金刚烷-2-螺-3'-8' -[4' -[3' -(4'-硫吗啉基)丙氧基]苯 基]-1'，2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐(0Z462)；-顺式-金刚烷-2-螺-3'-8' -[4' _[3'-氧化(oxido)_4‘-吗啉 基)丙氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐(0Z466)；-顺式-金刚烷-2-螺-3'-8' -[4' -[3' -[4' _(甲基磺酰基)_1'-哌嗪 基]丙氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷对-甲苯磺酸盐(0Z482)；-顺式-金刚烷-2-螺-3'-8' -[4' _(顺式-氨基环己氧基)苯基]_1 ‘， 2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐(0Z493)；-顺式-金刚烷-2-螺-3'-8' -[4' _(4'-吗啉基)环己基]，2'，4'-三 氧杂螺[4. 5]癸烷甲磺酸盐(0Z499)；-顺式-金刚烷-2-螺-3'-8' -(4'-羟基环己基)_1' ,2' ,4'-三氧杂螺 [4. 5]癸烷(0Z508)；-顺式-金刚烷-2-螺-3'-8' -[[4' -[2' -(4'-吗啉基)乙氧基]苯基] 甲基]-1' ,2’，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷对-甲苯磺酸盐(0Z527)；-顺式-金刚烷-2-螺-3'-8' -[4' _(反式_4'-氨基环己氧基)苯基]_1 ‘， 2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐(0Z537)；-顺式-金刚烷-2-螺-3'-8' -[4' -(3'-氨基-甲基丁氧基)苯基]-1'，2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷对-甲苯磺酸盐(0Z539)；-顺式-金刚烷-2-螺-3'-8' -[4' -[2' _(四氢，4'-氧氮杂萆 -4' (5' H)-基)乙氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷对-甲苯磺酸盐 (0Z543)；和-顺式-金刚烷-2-螺-3'-8' -[4'-[(反式-4'-氨基环己基)甲氧基]苯 基]-1'，2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐(0Z545)。-顺式-金刚烷-2-螺-3'-8' -[4' -[4' -(4'-吗啉基)丁氧基]苯基]-1 ‘， 2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐(0Z555)。-顺式-金刚烷-2-螺-3'-8' -[4' _[4' _[4'-羟基 -甲基乙 基)_1'-哌啶基]丁氧基]苯基]-1' ,2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷对-甲苯磺酸盐 (0Z571)。-顺式_ 金刚烷-2-螺-3' -8' -[4 ‘ -[1 ‘ -(2 ‘-羟基 _2 ‘ _ 甲基丙 基)_4'-哌啶基氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷对-甲苯磺酸盐 (0Z572)。最优选的这些化合物是0Z439，0Z466, 0Z493, 0Z527, 0Z537, 0Z539 和 0Z555，因为
发现它们在一些情况中使用单剂量治愈疟疾。这些螺和二螺1，2，4_三氧杂环戊烷类与青蒿素半合成衍生物相比的值得注意的 特征在于其结构简单性和易于合成。例如，根据Griesbaum等人的方法(1997a ;1997b)如 下文对称二螺环己基三氧杂环戊烷示例的，在必需环烷酮衍生物存在下，通过共臭氧解环 烷酮类的0-甲基肟类容易地合成二螺三氧杂环戊烷类 如果在共臭氧解反应中收率低，则收率可以在0-甲基肟和酮被"翻转"时显著 改善。这种新型方法提供了合成螺和二螺三氧杂环戊烷类独特便利的方法。肟醚路线相对 于烯烃方法的优点包括方便的原料合成(肟醚相对四取代的烯烃)、更高的收率和通过对 成对反应底物的正确选择而形成期望的三氧杂环戊烷类的选择性。该三氧杂环戊烷类可以 通过结晶或急骤柱色谱法纯化。它们的结构和纯度可以通过分析HPLCJi^n13C NMR、IR、熔 点和元素分析来证实。认为从肟醚和酮形成三氧杂环戊烷是三步法。其顺序起始于将臭氧亲电加成到肟 双键上，形成第一臭氧化物。第二，通过伴随的相对稳定的亚硝酸甲酯的逐出而部分导致非 常不稳定的第一加合物碎片变成活性羰基氧化物。第三，采用酮使羰基氧化物经历[3+2] 环加成，得到第二臭氧化物或1，2，4_三氧杂环戊烷。仍待确定这是分步还是协同的重组过 程。 大多数新的二螺三氧杂环戊烷类均含有螺金刚烷，并且可以通过在必需的环烷酮 衍生物的存在下将金刚烷酮0-甲基肟共臭氧解而合成。优选的用于共臭氧解反应的反应 溶剂为烃溶剂，如戊烷或环己烷；更大极性的溶剂趋于降低反应的收率。当酮不易溶于戊烷 或环己烷时，可以使用混合溶剂(戊烷/二氯甲烷)或单独使用二氯甲烷。几种因素决定 肟醚与酮的比率。在一些反应中，为了避免二过氧化物(1，2，4，5_四噁烷)形成，防止自二 酮形成二臭氧化物，以及促进与易溶于戊烷的酮反应，使用过量的酮(2 1)。最普遍地，在 发现合成阶段，特别 是在酮不易溶于戊烷、昂贵或难以在反应后处理中除去的情况下，可以 使用1 1的酮和肟醚的比率。在大规模三氧杂环戊烷合成中，可以使用1.5倍过量的肟 醚，以实现酮到期望产物三氧杂环戊烷的更高转化，而不导致纯化问题。本发明的二螺三氧杂环戊烷组合物一般可以用于预防和治疗疟疾。将本发明三氧 杂环戊烷组合物与药学可接受的载体一起给予。通常任意药学可接受的载体可以用于该目 的，条件是该载体不会明显干扰本发明三氧杂环戊烷化合物的稳定性和生物利用度。本发明的三氧杂环戊烷可以有效的药学可接受的形式给予温血动物，包括人和其 它动物受试者，例如以局部、灌洗、口服、栓剂、肠胃外或可输注的剂型，以局部、含服、舌下 或鼻喷雾，或者以任何其他有效递送药物的方式给予。优选将给药途径设计成最佳地将活 性剂递送和/或定位于靶细胞。除了活性化合物，即三氧杂环戊烷类以外，本发明的药物组合物还可以含有适宜 的赋形剂和助剂，它们利于将活性化合物加工成可以药用的制剂。口服剂型包括片剂、胶囊 剂和颗粒剂。可以直肠给药的制剂包括栓剂。其它剂型包括用于肠胃外或口服给药的适宜 的溶液，以及可以含服或舌下给药的组合物。本发明的药物制剂以本领域中其本身已知的方式制备。例如，该药物制剂可以通 过常规混合、制粒、制糖衣丸、溶解、冻干方法制备。所使用的方法将最终取决于所用的活性 成分的物理性质。具体而言，适宜的赋形剂为填充剂，如糖，例如乳糖，或蔗糖、甘露糖醇或山梨糖 醇，纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘合剂如淀粉、糊剂，使用例 如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维 素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮。如果需要，可以加入崩解剂，如上述的淀粉 和羧甲基淀粉、交联聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，如藻酸钠。助剂为流动调节剂 和润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇。 口服剂型可以具有适宜的包衣提供，如果需要，该包衣可以耐胃液。为此目的可以使用浓的糖溶液，它可以任选地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯 烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。为了生产耐胃液 的包衣，可以将适宜的纤维素制品如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯 二甲酸酯、染料和色素的溶液加入片剂包衣中，以鉴别或为了表征不同化合物剂量的组合。其它可以口服使用的药物制剂包括由明胶制备的推入契合的胶囊和由明胶和增 塑剂如甘油或山梨糖醇制备的软的密封胶囊。该推入契合的胶囊可以含有颗粒形式的活性 化合物，其可以混有填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和任选 的稳定剂。在软胶囊中，优选将活性化合物溶解或悬浮在适宜的液体如脂肪油、液体石蜡或 液体聚乙二醇中。此外可以加入稳定剂。例如，可以直肠使用的可能的药物制剂包括由活性化合物与栓剂基质的组合组成的栓剂。例如，适宜的栓剂基质为天然或合成的甘油三酯、链烷烃、聚乙二醇或高级链烷醇。此外，可以使用由活性化合物和基质的组合组成的明胶直 肠胶囊。例如，可能的基质材料包括液体甘油三酯、聚乙二醇或链烷烃。用于肠胃外给药的适宜的配方包括可溶于水或可分散于水的形式的活性化合物 的水溶液。此外，可以以适宜的油注射悬浮液给予活性化合物的悬浮液。适宜的亲脂性溶剂 或载体包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯。含水注射悬 浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，例如包括羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖。 这些组合物还可以包含助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。还可以将它们灭菌，例如 通过截留细菌的滤器过滤，或者通过将灭菌剂加入组合物中。它们还可以制成可以在给药 前溶解或悬浮在无菌水、盐水或其它注射介质中的无菌固体组合物的形式。除了与常规载体一起给药之外，还可以通过本领域技术人员已知的多种专用递送 药物技术如便携式输液泵给予活性成分。本发明的三氧杂环戊烷组合物与药学可接受的载体一起以足以预防疟疾感染和/ 或治疗活跃感染的量给药。本发明的三氧杂环戊烷化合物即使在高剂量下也具有极低的毒 性和低度副作用。该三氧杂环戊烷组合物的剂量范围将随多种因素，如是用于预防还是治 疗活跃感染、给药途径、给药方案等而改变。一般而言，三氧杂环戊烷的治疗剂量的范围可 以为约0. l-1000mg/kg/天，优选为约l-100mg/kg/天。前述剂量可以作为单剂量给予或者 可以分成多个剂量给予。就单剂量给药而言，可能的剂量范围在约0. 5-5. Omg/kg。然而，该 剂量范围可以扩展至更高。可以将三氧杂环戊烷组合物每日给予一次至几次。对于疟疾预防而言，例如典型 的给药方案(非单剂量治愈)可以是2. 0-1000mg/kg/周，从接触疟疾之前1-2周开始，直 至接触后1-2周。本发明的螺和二螺三氧杂环戊烷类可以以任何药学有效的盐形式给药。这种盐在 本领域中是众所周知的，包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、 苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、 半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫 代硫酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯 酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸 盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。优选的盐为增加三氧杂环戊烷 化合物的生物利用度这样的盐。这将取决于多种因素，包括三氧杂环戊烷的化学结构、掺入 其中的载体和给药途径等。一般而言，优选给予本发明的化合物和其它抗疟药作为联合疗法的组成部分以预 防耐药性。这种联合疗法在治疗疟疾中的有益性是本领域众所周知的。与抗疟药的联合疗 法是同时应用两种或多种杀血吸虫药，它们在寄生虫中具有独立的作用模式和不同生化靶 标。联合疗法的概念基于两种或多种药物的协同作用或累加潜能，以改善治疗效力，还可延 缓对联合用药中各成分发生耐药性。目前抗疟药联合用药的实例包括青蒿素与氯喹和甲氟 喹的联合用药和基于奎宁的与四环素和克林霉素的联合用药。预计将本发明的三氧杂环戊 烷类与各种其它抗疟药联合给予，包括但不限于蒿甲醚、氯喹、甲氟喹、哌喹和咯萘啶。已发现本发明的螺和二螺三氧杂环戊烷类有效治疗血吸虫病。血吸虫病在热带和亚热带地区的社会经济学和公共健康重要性方面位居第二，列在疟疾之后。该疾病是74个 发展中国家的地方病，感染了超过2亿的农村农业和城市近郊地区的人。世界上估计5亿 至6亿的人有患此疾病的危险。人血吸虫病的主要形式由五种水生扁虫或被称为裂体吸虫的血吸虫所致。这些物 种之一是曼氏血吸虫(Schistosoma mansoni)，它已在非洲、东部地中海、加勒比海和南美 的53个国家报道。该寄生虫通过接触受侵染的地表水而进入身体，主要是在从事农业和渔 业的人中。该寄生虫一般在尾蚴期或幼虫期感染宿主。尾蚴一旦处在宿主体内便发育成成 虫或血吸虫。目前对血吸虫病的治疗主要集中在预防，即防止宿主被尾蚴感染。现在，吡喹酮是 最广泛使用的治疗血吸虫病的药物。虽然蒿甲醚表现出预防血吸虫病的活性，但它没有表 现出任何抗成虫曼氏血吸虫的活性。已意外地发现本发明的螺和二螺三氧杂环戊烷类在以上述治疗疟疾寄生虫的剂 量和方式给药时对尾蚴和成虫曼氏血吸虫、日本血吸虫(S. japonicum)具有活性。还认为 本发明的三氧杂环戊烷类将对埃及血吸虫(S. haematobium)具有活性。本发明二螺三氧杂 环戊烷类的优选剂量水平口服在约100-200mg/kg/天。 除三氧杂环戊烷类外，还可以将与载体成分相容的其它药物掺入载体。这种药物 易于由本领域技术人员确定并且包括例如抗生素、其它抗疟药、消炎药等。应理解本发明不仅期望上述三氧杂环戊烷化合物本身的使用，还涵盖代谢成该化 合物的它们的前药及其类似物和生物活性盐形式，以及提供相同药学结果的光学异构体的应用。提供以下实施例以示例而非限制本发明。因此，应理解可以对其进行多种配方改 变，并且递送方法可以改变，它们仍在本发明的构思范围内。实施例1抗疟活性1，2，4-三氧杂环戊烷类体外对恶性疟原虫(P. falciparum)的活性。体外筛选抗 恶性疟原虫的氯喹抗性K 1和氯喹敏感性NF54株系的每种三氧杂环戊烷。1，2，4_三氧杂环戊烷类对体内柏氏鼠疟原虫(P.berghei)的活性。在单剂量体 内筛选中，用溶于或混悬于标准混悬媒介物(SSV)中的三氧杂环戊烷类在感染后1天处理 感染了 P. berghei ANKA株系的匪RI小鼠(5只小鼠的组)。SSV由0. 5% w/v羧甲基纤维 素、0.5% ν/ν苄醇、0.4% v/v Tween 80和0. 9% w/v氯化钠的水溶液组成或由0. 5%羟丙 基甲基纤维素0. 4% v/s Tween 80和0. 5% ν/ν苄醇的水溶液组成。将三氧杂环戊烷类作为单一 ρο 30mg/kg剂量给予。与未处理的对照组相比，根据 感染后3天寄生虫血症减少百分比和存活时间测定抗疟疾活性。将感染后存活至30天视 为在该模型中治愈。还包括抗疟药对照青蒿琥酯(AS)、蒿甲醚(AM)、氯喹(CQ)和甲氟喹(MQ)的对比 数据。^ 1三氧杂环戊烷类体外对恶性疟原虫和体内对柏氏鼠疟原虫的抗疟活性 表1中的数据显示了这些新颖的三氧杂环戊烷类在柏氏鼠疟原虫-感染的小鼠模
型中令人意外的单剂量治愈特性。在这些实验中，在感染后24h 口服给予30mg/kg单剂量的在媒介物SSV中的化合物。与0Z277(描述在本发明者在先的专利中)和所有对照组抗疟药相比，这些新颖的三氧杂环戊烷类治愈了 1/5-5/5的感染小鼠。0Z439, 0Z461, 0Z462, 0Z464, 0Z466, 0Z482, 0Z493, 0Z527, 0Z537 和 0Z555 在所有 5只其接受者中成功地治愈了该疾病。实施例2抗疟疾活性1，2，4_三氧杂环戊烷类体外对恶性疟原虫的活性。体外筛选抗恶性疟原虫的氯喹 抗性Kl和氯喹敏感性NF54株系的每种三氧杂环戊烷。1，2，4_三氧杂环戊烷类体内对柏氏鼠疟原虫的活性。在单剂量体内筛选中， 用溶于或混悬于标准混悬媒介物(SSV)中的三氧杂环戊烷类在感染后1天处理感染了 P. berghei ANKA 株系的 NMRI 小鼠(5 只小鼠的组)。SSV 由 0. 5% w/v CMC、0. 5% ν/ν 苄 醇、0.4% v/v Tween 80和0. 9% w/v氯化钠的水溶液组成。将三氧杂环戊烷类作为单一 po 10mg/kg剂量给予。与未处理的对照组相比，根据感染后3天寄生虫血症减少百分比和 存活时间确定抗疟疾活性。将感染后存活至30天视为在该模型中治愈。还包括抗疟药对照青蒿琥酯(AS)、蒿甲醚(AM)、氯喹(CQ)和甲氟喹(MQ)的对比 数据。表 20Z439不同盐形式体外对恶性疟原虫和体内对柏氏鼠疟原虫的抗疟活性 ^t 30Ζ493不同盐形式体外对恶性疟原虫和体内对柏氏鼠疟原虫的抗疟活性 这些表中的数据显示了 0Ζ439和0Ζ493不同盐形式具有良好抗疟活性且该活性不 依赖于盐的形式。实施例3选择的OZ化合物在治疗和预防疟疾感染中的有效性1，2，4_三氧杂环戊烷类体内对柏氏鼠疟原虫的预防活性将化合物以在实施例1 中所述SSV媒介物中口服给予小鼠。将化合物作为单一 100mg/kg 口服剂量在感染前48， 72或96h给予或作为单一 30mg/kg 口服剂量在感染前24h给予。使全部组(η = 5只小鼠 /组)包括未处理的对照组同时感染并且在感染后第3天对每只动物测定寄生虫血症，且与对照动物中的寄生虫血症水平比较。在P. berghei-感染小鼠感染前24或48h给予的选择的三氧杂环戊烷类的预防活 性 在柏氏鼠疟原虫-感染小鼠感染前72或96h给予的选择的三氧杂环戊烷类的预
防活性 正如表2和3中的数据所示，本发明者发现了这些新颖的三氧杂环戊烷类令人 意外的预防能力。与一些更具有活性的在先专利申请中所述的三氧杂环戊烷类(0Z277， 0Z323，0Z401)相比，一些更新的三氧杂环戊烷类具有的预防特性优于那些对照抗疟药，甚 至超过了已知其强力预防特性的药物甲氟喹的预防特性。
血液稳定性研究将化合物在37°C、新鲜采集的大鼠血液中孵育。在选择的时间 点，一式两份对全血等分部分采样，离心并且通过LC-MS测定血浆中的母体化合物。大鼠中的药代动力学研究以10mg/kg剂量以含有羟丙基甲基纤维素、Tween 80、 苄醇和水的混悬液制剂对大鼠(n = 2) 口服给予化合物。在48h内定期采集血样，采集后 即刻离心并且通过LC-MS测定血浆中的母体化合物。与在适宜媒介物中的每种化合物的IV 剂量相比计算每种化合物的口服生物利用度。表6
选择的三氧杂环戊烷类在大鼠中的药代动力学特性
化合物在37 °C下在大鼠在 10mg/kg 下在 10mg/kg 下
血液中的稳定性的体内口服t1/2的口服生物利
(t1/2)(h)用度(％ )
0Z2090. 81. 212
0Z2770. 81. 619
0Z3237. 75. 2100
0Z4015. 75. 380
0Z4295. 55. 373
0Z4391315. 294
0Z4536. 1体内未评价
0Z461> 171471
0Z462> 171. 235
0Z466> 172. 690
0Z482> 179. 6100
0Z493> 177. 751
0Z527515.66
0Z537> 1711.329
表4中的数据显示在环己基环上含有顺式_8 ‘-苯基取代基的三含有顺式-8'-烷基取代基的早期化合物相比在37°C下在大鼠血液中表
氧杂环戊烷类与
改善的稳定性。除发现代谢不稳定的0Z462外，所有测试的顺式-8'-苯基化合物在口服 给药后在大鼠中均比含有顺式-8'-烷基取代基的化合物具有明显更长的半衰期和相应 更高的口服生物利用度。

-ch2-x-弱碱性官能团
顺式-8'-烷基取代基
弱碱性官能团
顺式-8'-苯基取代基实施例4化合物制备的优选方法下面描述本发明化合物的优选合成方法。在一些情况中，涉及了本发明者在先的 0Z化合物，其主题披露在一篇或多篇美国专利US6486199，6825230和6906205和专利申请 顺序号US11/121，451中，特别将这些文献披露的内容全部引入参考。
19
顺式-金刚烷-2-螺-3 ‘ -8 ‘ -[4 ‘ -(4 ‘-哌啶基氧基)苯基]-1 ‘， 2' ,4'-三氧杂螺[4. 5]癸烷甲磺酸盐(0Z429)。在 rt 下向 0Z288 (1. 426g，4mmol)， l-Boc-4-羟基哌啶(0. 966g，4. 8mmol)和三苯膦(2. 10g,8mmol)在 THF(50ml)中的溶液 中滴加DIPAD(1. 618g,8mmol)。将该反应混合物在rt下搅拌72h，并浓缩。使残余物从含 有三乙胺(404mg)的乙醇(30ml)中结晶，得到Boc-保护的三氧杂环戊烷中间体。向含甲 磺酸溶液的THF(1.5M，12ml)中加入上述中间体。将该混合物在rt下搅拌24h，此后用乙 醚(100ml)稀释。通过过滤收集得到的沉淀，用乙醚(100ml)和EtOAc (50ml)洗涤，并干 燥，得到三氧杂环戊烷 0Z429(0. 79g，37% )，为白色固体。mp 148-150°C ；1H NMR(500MHz, CDC13) 6 1. 61-2. 29 (m, 26H)，2. 44-2. 53 (m, 1H)，2. 81 (s，3H)，3. 21-3. 45 (m, 4H)，4. 58 (s, 1H)，6. 81(d，J = 8. 8Hz，2H)，7. 12(d，J = 8. 8Hz，2H)，8. 65 (brs，1H)，8. 86 (brs，1H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDC13) 8 26. 48,26. 68,26. 89,31. 59,34. 71,34. 81,36. 41,36. 80,39. 33， 39. 96,42. 06,67. 72，108. 36，111. 40，115. 88，127. 94，139. 50，154. 66。对 C28H41N07S 的分析 计算值C，62. 78 ；H，7. 71 ；N，2. 61。测定值C，62. 94 ；H, 7. 63 ；N，2. 75。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -[2' -(4'-吗啉基)乙氧基]苯基]-1 ‘， 2'，4'-三氧杂螺[4. 5]癸烷甲磺酸盐(0Z439)。向0Z288 (1. 0g，2. 81mmol)在干燥的 乙腈(50ml)中的溶液中加入NaOH粉(0. 45g，11. 23mmol)和四丁基硫酸氢铵(0. 19g， 0. 562mmol)。将该混合物在25 °C下搅拌30min，此后加入N_(2_氯乙基)吗啉盐酸盐 (1.05g，5.62mmOl)。添加后，将其在60°C下搅拌过夜。过滤出无机固体，用CH2C12洗涤。 除去溶剂后，将残余物溶于EtOAc (50ml)。用水和盐水洗涤有机层，并用MgS04干燥。除去 溶剂得到游离碱，为无色固体。在0°C下向上述游离碱在CH2Cl2(10ml)中的溶液中滴加甲 磺酸(0. 216g，2. 25mmol)的乙醚(10ml)溶液。过滤得到的固体，用乙醚(25ml)洗涤，在 40°C下真空干燥，得到三氧杂环戊烷0Z439(1.09g，78% )，为无色固体。mp 152-154°C ；1H 匪R(500MHz，CDCI3) 6 1. 61-2. ll(m，22H)，2. 46-2. 56 (m, 1H) ,2. 81(s，3H)，3. 09(brs,2H)， 3. 52-3. 56 (m, 2H)，3. 61-3. 68 (m, 2H)，3. 97-4. 19 (m, 4H)，4. 45-4. 50 (m, 2H)，6. 84 (d, J = 8. 8Hz,2H) ,7. 14(d, J = 8. 8Hz,2H) ,11. 74(brs, 1H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDC13) 8 26. 43, 26. 83，31. 54，34. 63，34. 75，36. 36，36. 75，39. 37，41. 98，52. 85，56. 74，62. 81，63. 79， 108. 28，111. 38，114. 43，127. 94，139. 96，155. 34。对 C29H43N08S 的分析计算值C，61. 57 ；H, 7. 66 ；N，2. 48。测定值C，61. 80 ；H，7. 48 ；N，2. 48。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -(2'-氨基,1' _ 二甲基乙氧基) 苯基]-1' ,2’，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐(0Z453)。步骤1.在0°C下，在N2气 氛中将偶氮二甲酸二异丙酯(0. 36ml, 1. 83mmol)滴加到0Z450 (0. 31g，0. 72mmol)，邻苯二 甲酰亚胺(0. 22g，1. 49mmol)和三苯膦(0. 48g，1. 83mmol)在THF(12ml)中的混合物中。将 得到的混合物在rt下搅拌2天，然后用5% NaHC03水溶液(10ml)淬灭。通过过滤收集 固体，用水、THF和乙醚洗涤，得到邻苯二甲酰亚氨基中间体(0. 30g，75% )，为无色固体。 mp 162-163 °C . NMR(500MHz, CDC13) 8 1. 31 (s, 6H), 1. 60-2. 08 (m, 22H), 2. 46-2. 56 (m, 1H)，3. 94(s，2H)，6. 92(d，J = 8. 5Hz,2H) ,7. 06 (d, J = 8. 5Hz，2H)，7. 70-7. 76 (m，2H)， 7. 85-7. 91(m，2H)。步骤2.将上述邻苯二甲酰亚氨基中间体(0. 21g,0. 38mmol)和一水合 胼(1.0ml)在氯仿(20ml)和甲醇(3ml)中的混合物在50°C下加热24h。将该反应混合物 冷却至rt，过滤以除去固体副产物，并浓缩。将残余物溶于CH2C12 (30ml)，用水和盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤，并浓缩。将残余物溶于CH2C12 (5ml)，然后加入甲磺酸(40mg，0. 42mmol) 的乙醚(20ml)溶液。通过过滤收集沉淀，得到三氧杂环戊烷0Z453(0. 15g，75% )，为 无色固体。mp 146-148 °C ；1H NMR(500MHz, DMS0_d6) 8 1. 25(s，6H)，1. 47-1. 62 (m, 2H)， 1. 63-1. 99 (m, 20H)，2. 31 (s，3H)，2. 47-2. 67 (m, 1H)，3. 04 (q, J = 5. 8Hz,2H)，6. 97 (d, J = 8. 3Hz,2H) ,7. 17 (d, J = 8. 3Hz,2H) ,7. 94(brs,3H) ； 13C 匪R(125. 7MHz，DMS0_d6) 8 23. 95, 25. 98,26. 39,31. 33,34. 26,34. 43,35. 96,36. 25,39. 94,40. 12,41. 03,48. 07,77. 24， 108. 27，110. 73，123. 90，127. 37，141. 70，151. 84。对 C27H41N07S 的分析计算值:C，61. 92 ；H, 7. 89 ；N，2. 67。测定值C，62. 14 ；H，7. 98 ；N，2. 81。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -[2' -(4'-硫吗啉基)乙氧基]苯 基]-1' ,2’，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐(0Z460)。步骤1.向硫吗啉(2.0g， 19. 4mmol)和2-溴乙醇(2. 9g，23. 3mmol)在乙腈(50ml)中的溶液中加入K2C03粉(13. 4g， 96.9mmol)。在将该反应混合物回流过夜后，过滤，并浓缩。将残余物溶于水(50ml)，并 用Et0Ac(2X25ml)萃取。在过滤水层后，真空除去水。将残余物溶于1，2-二氯乙烷 (50ml)，此后加入亚硫酰氯(5ml)。在将该反应混合物回流3h后，过滤得到的沉淀，用乙醚 (3X 25ml)洗涤，并在50°C下干燥，得到4-(2-氯乙基)硫吗啉盐酸盐(2. 2g，87%),为无色 固体。屮匪R(500MHz，DMS0-d6) 8 2. 78-2. 86 (m，2H)，3. 16-3. 30(m，4H)，3. 49(t, J = 6. 8Hz, 2H), 3. 70-3. 78(m，2H)，4. 08 (t, J = 7. lHz，2H)，11. 8(brs, 1H)。步骤 2.向 0Z288 (0. 50g, 1. 40mmol)在干燥的乙腈(50ml)中的溶液中加入NaOH粉(0. 225g, 5. 61mmol)和四丁基 硫酸氢铵(0. 10g，0. 28mmol)。在将该反应混合物在rt下搅拌30min后，加入4-(2-氯乙 基)硫吗啉盐酸盐(0. 25g，1. 26mmol)。将该混合物在60°C下搅拌过夜，此后过滤出无机 固体，并用Et0Ac(2X25ml)洗涤。真空除去溶剂后，将残余物溶于EtOAc (50ml)，并用水 和盐水洗涤，用MgS04干燥。真空除去溶剂，得到0Z460游离碱(0.60g，88% )，为无色固 体。在0°C下向0Z460游离碱(0. 60g, 1. 23mmol)在EtOAc(lOml)中的溶液中滴加甲磺酸 (0. 14g,1.4mmol)的乙醚(10ml)溶液。过滤得到的固体，用乙醚(25ml)洗涤，并在40°C 下在真空中干燥，得到三氧杂环戊烷0Z460(0. 56g，78% )，为无色固体。mp 155-157°C ；
NMR (500MHz, CDC13) 8 1. 61-2. 08 (m，22H)，2. 46-2. 55 (m, 1H)，2. 70 (d, J = 14. 6Hz，2H)， 2.81(s，3H)，3. 12-3. 24(m,2H) ,3. 44 (t, J = 13. 3Hz，2H)，3. 52-3. 60 (m，2H)，3. 95 (d，J = 12. 2Hz，2H)，4. 42-4. 49(m，2H)，6. 83 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 14 (d, J = 8. 8Hz，2H)，11. 42 (s, 1H) ；13CNMR(125. 7MHz, CDC13) 8 24. 98,26. 44,26. 84,31. 55,34. 63,34. 76,36. 37,36. 75， 39. 39,41. 98,54. 76,57. 13,62. 58，108. 28，111. 40，114. 42，127. 96，139. 99，155. 33。 对 C29H43N07S2 的分析计算值C，59. 87 ；H, 7. 45 ；N，2. 41。测定值:C，60. 03 ；H, 7. 59 ；N，2. 32。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -[3' -(4'-吗啉基)丙氧基]苯基]-1 ‘， 2' ,4'-三氧杂螺[4. 5]癸烷甲磺酸盐(0Z461)。步骤1.向吗啉(1. 0g，11. 47mmol) 和1-氯-3-碘丙烷(2. 35g，11.5mm0l)在干燥的THF(30ml)中的溶液中加入活化的锌 粉(0. 75g，11. 47mmol)。将该混合物在rt下搅拌过夜后，过滤，用EtOAc (20ml)洗涤，并 浓缩。将残余物溶于EtOAc (50ml)，用10%NaHC03水溶液(10ml)，水(2X10ml)洗涤， 用皿8504干燥，并浓缩。将残余物溶于乙醚(20ml)，此后在0°C下滴加1M含醚的HC1溶液 (11.5ml,11.5mmol)0过滤得到的沉淀，用乙醚(2X 10ml)洗涤，并干燥，得到4-(3-氯丙 基)吗啉盐酸盐(0. 70g，31% )，为无色固体。NMR(500MHz, DMS0_d6) 8 2. 17-2. 28 (m,2H)，3. 01-3. 09 (m, 2H)，3. 15-3. 19 (m, 2H)，3. 39-3. 42 (m, 2H)，3. 76 (t, J = 6. 4Hz,2H)， 3. 81-3. 86(m，2H)，3. 92-3. 96 (m, 2H)，11. 46 (brs, 1H)。步骤 2.向 0Z288 (0. 50g, 1. 40mmol) 在干燥的乙腈(50ml)中的溶液中加入NaOH粉(0. 225g，5. 61mmol)和四丁基硫酸氢铵 (0. lg，0. 28mmol)。将该反应混合物在rt下搅拌30min后，加入4_(3_氯丙基)吗啉盐 酸盐(0. 25g，1. 26mmol)。将该混合物在60°C下搅拌过夜，此后过滤出无机固体，并用 Et0Ac(2X25ml)洗涤。真空除去溶剂后，将残余物溶于EtOAc (50ml)。用水、盐水洗涤 有机层，用18304干燥，并浓缩。在将残余物溶于EtOAc (20ml)后，在0°C下滴加甲磺酸 (0. 14g, 1. 40mmol)的乙醚(10ml)溶液。过滤得到的沉淀，用乙醚(25ml)洗涤，在40°C 下、在真空中干燥，得到三氧杂环戊烷0Z461(0.475g，58% )，为无色固体。mp 158-160°C ；
NMR(500MHz, CDC13) 8 1. 61-2. 07 (m，22H)，2. 32-2. 40 (m，2H)，2. 44-2. 55 (m, 1H)，2. 79 (s, 3H)，2. 88-2. 98 (m, 2H)，3. 22-3. 31 (m, 2H)，3. 57 (d, J = 12. 2Hz,2H)，3. 97-4. 18 (m, 6H)， 6. 79 (d, J = 8. 8Hz,2H),7. 11 (d, J = 8. 8Hz,2H), 11. 39 (brs, 1H) ； 13C NMR (125. 7MHz, CDC13) 8 23. 63,26. 41,26. 80,31. 54,34. 63,34. 73,36. 34,36. 72,39. 37,41. 93,52. 23， 55. 81,63. 69,64. 51，108. 29，111. 32，114. 20，127. 71，139. 10，156. 40。对 C3。H45N08S 的分析 计算值C，62. 15 ；H，7. 82 ；N，2. 42。测定值C，62. 05 ；H, 7. 63 ；N，2. 51。
顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -[3' _(4'-硫吗啉基)丙氧基]苯 基]-1'，2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐(0Z462)。步骤1.向硫吗啉(l.Og， 9. 7mmol)和1-氯-3-碘丙烷(1. 98g，9. 7mmol)在干燥的THF(30ml)中的溶液中加入活化 的锌粉(0. 64g，9. 7g原子)。将该混合物在rt下搅拌过夜后，过滤，用EtOAc (20ml)洗涤， 并浓缩。将残余物溶于EtOAc (50ml)，用10%NaHC03水溶液(10ml)，水(2X10ml)洗涤， 用皿8504干燥，并浓缩。将残余物溶于乙醚(20ml)，此后在0°C下滴加1M含醚的HC1溶液 (9. 7ml,9. 7mmol)0过滤得到的沉淀，用乙醚(2X 10ml)洗涤，并干燥，得到4-(3-氯丙基) 硫吗啉盐酸盐(0. 40g, 19% )，为无色固体。NMR(500MHz, DMS0_d6) 8 2. 20-2. 25 (m, 2H)，
2.78-2. 81 (m, 2H)，3. 09-3. 27 (m, 6H)，3. 68-3. 71 (m, 2H) ,3. 74 (t, J = 6. 4Hz,2H), 11. 20 (br s，lH)。步骤2.向0Z288(0. 38g，1.07mmol)在干燥的乙腈(50ml)中的溶液中加入NaOH 粉(0. 09g,2. 13mmol)和四丁基硫酸氢铵(0. 07g,0. 21mmol)。在将该混合物在rt下搅拌 30min后，加入4-(3-氯丙基)硫吗啉盐酸盐(0. 23g，1. 07mmol)。将该混合物在60°C下搅 拌过夜，此后过滤出无机固体，并用Et0Ac(2X25ml)洗涤。真空出去溶剂后，将残余物溶于 EtOAc (50ml)。用水、盐水洗涤无机层，用MgS04干燥，并浓缩，得到0Z462游离碱(0. 433g， 81%)，为无色固体。在0°C下向上述游离碱(0.41g，0. 82mmol)在EtOAc(lOml)中的溶液中 滴加甲磺酸(0. 08g，0. 82mmol)的乙醚(10ml)溶液。过滤得到的沉淀，用乙醚(25ml)洗涤， 在40°C下真空干燥，得到三氧杂环戊烷0Z462(0.42g，86% )，为无色固体。mp 156_158°C ；
NMR (500MHz, CDC13) 8 1. 64—2. 08 (m，22H)，2. 32—2. 41 (m，2H)，2. 46—2. 54(m，lH)，2. 70 (d, J = 14. 7Hz，2H)，2. 80(s，3H)，2. 96-3. 07 (m，2H)，3. 24-3. 34(m，2H)，3. 45-3. 54(m，2H)，
3.87 (d, J = 11. 8Hz，2H)，4. 06 (t, J = 5. 4Hz，2H)，6. 79 (d, J =8. 8Hz，2H)，7. 12 (d, J =8. 3Hz,2H) ,11. 19 (brs, 1H) ；13C NMR (125. 7MHz, CDC13) 8 23. 66,24. 86,26. 44,26. 84, 31. 57，34. 66，34. 76，36. 37，36. 75，39. 42，41. 97，54. 35，56. 23，64. 61，108. 32，111. 36， 114. 22，127. 74，139. 14，156. 40。对 C30H45N07S2 的分析计算值C，60. 48 ；H，7. 61 ；N, 2. 35。 测定值:C,60. 60 ；H，7. 54 ；N，2. 17。
顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' _[2' _(1'-氧化_4'-硫吗啉基)乙氧基] 苯基]-1'，2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐(0Z464)。步骤1.向乙醇胺(0.54g， 8. 82mmol)的水(20ml)溶液中加入二乙烯基亚砜(1. Og, 9. 8mmol)。在将该反应混合物回流
0.5h后，浓缩该混合物，并在50°C下干燥，得到4-(2_羟基乙基)硫吗啉1-氧化物(1.50g， 94% )，为无色液体。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 2. 65 (t, J = 5. 4Ηζ，2Η)，2· 75-3. 02(m，6H)， 3. 05-3. 31(m,3H),3. 66 (t, J = 5·4Ηζ，2Η)。步骤 2·在 0°C 下向 0Z288 (0. 50g, 1. 4mmol), 4- (2-羟基乙基)硫吗啉1-氧化物(0. 34g，2. Immo 1)，三苯膦(0. 55g，2. Immo 1)和三 乙胺(0. 29ml, 2. Immo 1)在干燥的 THF(50ml)中的溶液中滴加 DIAD(0. 43g，2. Immo 1)的 THF(IOml)溶液。在rt下搅拌过夜后，真空出去溶剂。将残余物溶于EtOAc (50ml)，用 水(3 X 50ml)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。通过色谱法纯化残余物(硅胶， 50% EtOH的 EtOAc)，得到0Z464游离碱(0. 51g，73% )，为无色固体。在0°C下向0Z464游离碱(0. 51g,
1.Ommol)的EtOAc(IOml)溶液中滴加甲磺酸(0. 14g, 1. 4mmol)的乙醚(IOml)溶液。过滤 得到的沉淀，用乙醚(25ml)洗涤，并在40°C下真空干燥，得到三氧杂环戊烷0Z464(0.51g， 85%)，为无色固体。mp 139-141°0；^ 匪 R (500MHz，DMS0-d6) δ 1. 45-1. 98 (m，22H)，2. 37 (s， 3H)，2. 53-2. 64 (m, 1H)，3. 08-3. 26 (m, 4H)，3. 41-3. 92 (m, 6H)，4. 36 (brs，2H)，6. 95 (J = 8. 8Hz,2H) ,7. 17 (J = 8. 3Hz,2H), 10. 06 (s, 1Η) ；13C NMR(125. 7MHz, DMS0-d6) δ 26. 00, 26. 41，31. 47，34. 26，34. 44，35. 97，36. 27，39. 90，40. 90，42. 09，42. 46，55. 80，62. 12， 108. 29，110. 72，114. 89，127. 72，139. 13，155. 99。对 C29H43NO8S2 的分析计算值C，58. 27 ；H,
7.25 ；N, 2. 34。测定值C，58. 46 ；H, 7. 14 ；N, 2. 36。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' _[3' _(1'-氧化_4'-吗啉基)丙氧基] 苯基]-Γ，2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐(0Z466)。步骤1.向3-氨基-1-丙 醇(1. 33g，17. 64mmol)的水(30ml)溶液中加入二乙烯基亚砜(2. Og, 19. 6mmol)。将该反应 混合物回流0. 5h后，浓缩，并在50°C下、在真空中干燥，得到4-(3_羟基丙基)硫吗啉1-氧 化物(3. 0g，96% )，为无色液体。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 71-1. 85 (m，2H)，2. 65 (t，J = 6. 4Hz，2H)，2. 75-2. 99(m，6H)，3. 01-3. 27(m，2H)，3. 73(t，J = 5. 9Hz，2H)，4. 22 (brs, 1H)。 步骤2.在0°C下向02288(0.5(^，1.4讓01)，4-(3-羟基丙基)硫吗啉1_氧化物(0. 50g， 2.8mmol)，三苯膦(0. 74g,2. 8mmol)和三乙胺(0. 4ml，2. 8mmol)在干燥的 THF(50ml)中 的溶液中滴加DIAD(0. 57g，2.8mmol)的THF(IOml)溶液。在rt下搅拌过夜后，真空出去 溶剂。将残余物溶于EtOAc (50ml)，并用水(3X 50ml)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。通过 色谱法纯化残余物(硅胶，50% EtOH的EtOAc)，得到0Z466游离碱(0. 47g,65% )，为无 色固体。在0°C下向0Z466游离碱(0. 47g，0. 91mmol)在EtOAc(IOml)中的溶液中滴加甲 磺酸(0.09g，0.91mmol)的乙醚(IOml)溶液。过滤得到的沉淀，用乙醚(25ml)洗涤，在 40°C下真空干燥，得到三氧杂环戊烷0Z466(0. 50g，90% )，为无色固体。mp 156-158°C ；1H NMR (500MHz, DMS0_d6) δ 1. 45-1. 98(m,22H) ,2. 12-2. 21(m,2H) ,2. 39 (s，3H)，2. 51-2. 61 (m， 1H), 3. 04-3. 85 (m, 10H), 4. 02 (t, J = 6. 1Hz，2H)，6. 87 (d，J = 8. 8Hz，2H)，7. 13 (d，J =
8.8Hz，2H)，9. 78 (brs, 1H) ； 13C NMR(125. 7MHz, DMS0_d6) δ 23. 50,26. 01,26. 42,31. 49， 34. 29,34. 45,35. 98,36. 28,40. 89,42. 13,54. 50,64. 91，108. 32，110. 73，114. 63，127. 65， 138. 48，156. 68。对 C30H45NO8S2 的分析计算值C，58. 89 ；H, 7. 41 ；N, 2. 29。测定值=C, 57. 47 ； H, 6. 94 ；N, 2. 23。
顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -[3' -[4' _(甲基磺酰基)_1'-哌嗪 基]丙氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷对-甲苯磺酸盐(0Z482)。步骤
1.在0°C下向1-(3-氯丙基)哌嗪二盐酸盐(2.0g，8. 18mmol)在CH2Cl2(50ml)中的混悬液 中滴加三乙胺(11. 4ml，81. 8mmol)，然后滴加甲磺酰氯(0. 8ml, 9. 81mmol)的 CH2Cl2 (IOml) 溶液。将该反应混合物在rt下搅拌过夜，并用水淬灭。用水(3X25ml)洗涤有机层，用 MgSO4干燥，并过滤。真空出去溶剂后，将残余物溶于乙醚(50ml)，并在0°C下滴加含醚的 HCl (6. 0ml，IM在乙醚中，6. Ommol)。过滤得到的沉淀，用乙醚(3X10ml)洗涤，并在40°C 下干燥，得到1-(3-氯丙基)-4-(甲磺酰基)哌嗪盐酸盐(1.35g,60% )0 1H NMR(500MHz, DMS0-d6) δ 2. 18-2. 26 (m, 2Η)，3. 00 (s, 3Η)，3. 04-3. 18 (m, 2H)，3. 18-3. 23 (m, 2H) ,3. 32 (t, J =12. 2Hz，2H)，3. 55-3. 58(m，2H)，3. 67-3. 69(m，2H)，3. 76(t，J = 6. 4Hz,2H), 11. 6(brs, 1H)。步骤2.向0Z288(0. 50g，1.4mmol)在干燥的乙腈(50ml)中的溶液中加入NaOH粉 (0. 225g，5. 61mmol)和四丁基铵硫酸氢盐(0. 095g,0. 28mmol)。将该反应混合物在rt下搅 拌30min后，加入1-(3-氯丙基)-4-(甲磺酰基)哌嗪盐酸盐(0. 39g，1. 4mmol)。将该反应混 合物在60°C下搅拌过夜，冷却至rt。过滤出无机固体，用EtOAc (2 X 25ml)洗涤。真空除去溶 剂后，将残余物溶于EtOAc (50ml)。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。通 过色谱法纯化残余物(硅胶，50% EtOH的EtOAc)，得到游离碱(0. 17g，22%),为无色固体。 在0°C下向上述游离碱(0. 17g，0. 30mmol)在EtOAc(IOml)中的溶液中滴加对-甲苯磺酸一 水合物(0.060g，0. 30mmol)的乙醚(IOml)溶液。过滤得到的沉淀，用乙醚(25ml)洗涤，并 在40°C下真空干燥，得到三氧杂环戊烷0Z482 (0. 20g, 88%),为无色固体。mp 148_150°C ；咕 NMR(500MHz, DMS0_d6) δ 1. 48-1. 59 (m, 2H)，1. 62-1. 96 (m，20H)，2. 06-2. 15(m，2H)，2. 29 (s, 3H)，2. 51-2. 59 (m, 1H)，3. 02 (s,3H)，3. 05-3. 21 (m, 4H)，3. 26-3. 36 (m, 2H)，3. 59-3. 78 (m, 4H),4. 01 (t，J = 5. 8Ηζ，2Η)，6· 86(d, J = 8. 8Hz，2H)，7· 12(d, J = 7. 8Hz，2H)，7· 13(d, J = 8. 3Hz，2H)，7. 49(d，J = 7. 8Hz，2H)，9. 51(br s, 1H) ；13C 匪R (125. 7MHz，DMS0_d6) δ 20. 95， 23. 69,25. 98,26. 39,31. 48,34. 26,34. 43,35. 27,35. 96,36. 25,40. 86,42. 70,50. 77， 53. 32,64. 82，108. 30,110. 72,114. 59，125. 66，127. 65，128. 27，137. 89，138. 49，145. 72， 156. 64。对 C 37H 52N 209S2 的分析计算值:C，60. 63 ；H, 7. 15 ；N, 3. 82。测定值:C，60. 50 ；H, 7. 31 ；Ν，3· 40。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -[2' -[4' _(甲基磺酰基)_1'-哌嗪 基]乙氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐(0Ζ485)。步骤1.在 0°C下向N-(2-羟基乙基)哌嗪(2. 00g，15. 36mmol)在1，2_ 二氯乙烷(50ml)中的溶液中 滴加亚硫酰氯(5ml)在1，2_ 二氯乙烷(5ml)中的溶液。添加后，将该反应混合物回流4h， 并冷却至rt。真空除去溶剂后，将残余物与乙醚(50ml) —起研磨。过滤得到的沉淀，用乙 醚(3X 25ml)洗涤，并在50°C下干燥，得到N-(2-氯乙基)哌嗪二盐酸盐(3. 20g，95%)，为 无色固体。步骤2.在0°C下向N-(2-氯乙基)哌嗪二盐酸盐(1.00g，4. 54mmol)和三乙胺 (6. 3ml,45. 5mmol)在1，2_ 二氯乙烷(25ml)中的溶液中滴加甲磺酰氯(1.04g,9. 08mmol) 在1，2-二氯乙烷(IOml)中的溶液。将该反应混合物在rt下搅拌过夜后，用水(25ml)淬 灭。用水(3X25ml)洗涤有机层，用MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到1_(2-氯乙基)-4-(甲 磺酰基)哌嗪(0. 87g,85% )，为粘性油状物。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 2. 63-2. 65 (m，4H)，
2.77-2. 8 (m, 5H)，3· 27 (t，J = 4· 9Ηζ,4Η)，3· 59 (t，J = 6· 8Ηζ,2Η)。步骤 3.向 0Ζ288 (0· 50g,1.40mmol)在干燥的乙腈(50ml)中的溶液中加入NaOH粉(0. 17g，4. 21mmol)和四丁基 硫酸氢铵(0. 10g，0. 28mmol)。将该反应混合物在rt下搅拌30min后，加入1_(2_氯乙 基)-4_(甲磺酰基)哌嗪(0.48g，2. 1 Ommol)在乙腈(5ml)中的溶液。将该反应混合物在 60°C下搅拌过夜和冷却至rt后，过滤出无机固体，并用Et0Ac(2X25ml)洗涤。浓缩滤液 后，将残余物溶于EtOAc (50ml)。用水和盐水洗涤有机层，并用MgSO4干燥。除去溶剂后， 通过色谱法纯化残余物(硅胶，50% EtOH的EtOAc)，得到游离碱(0. 49g，64% ),为无色固 体。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 62-2. 04 (m, 22H), 2. 46-2. 54 (m, 1H), 2. 69 (t, J = 4. 9Hz, 4H)，2· 77(s，3H)，2· 84 (t, J = 5. 4Hz，2H)，3· 26 (t, J = 4. 9Hz，4H)，4· 07 (t, J = 5. 4Hz, 2H)，6.82(d，J = 8.8Hz，2H)，7. 11 (d, J = 8.3Hz，2H)。在 0°C 下向上述游离碱(0. 49g， 0. 9mmol)在EtOAc(IOml)中的溶液中滴加甲磺酸(0. 08g，0. 81mmol)的乙醚(IOml)溶 液。过滤得到的沉淀，用乙醚(3X10ml)洗涤，并在40°C下真空干燥，得到三氧杂环戊烷 0Z485(0. 52g，90% )，为无色固体。mp 140-142°0；^ 匪R(500MHz，DMS0_d6) δ 1. 48-1. 59 (m， 2H)，1. 61-1. 96(m，20H)，2· 37(s，3H)，2· 52-2. 62 (m, 1Η)，3· 02(s，3H)，3· 11-3. 34(m，4H)，
3.57-3. 79 (m, 6H), 4. 33 (brs, 2Η), 6. 95 (d, J = 7. 8Hz，2Η)，7. 17 (d，J = 7·8Ηζ，2Η)， 9. 95(brs, 1Η) ； 13C NMR(125. 7MHz, DMS0-d6) δ 25. 99, 26. 40, 31. 47, 34. 26, 34. 44, 35. 26, 35. 97,36. 26,39. 94,40. 89,42. 52,51. 21,54. 73,62. 24，108. 30，110. 74，114. 89，127. 74， 139. 14，155. 99。对 C30H46N2O9S2 ·0· 3Η20 的分析计算值C，56. 05 ；H, 7. 21 ；N, 4. 36。测定值 C, 55. 48 ；H, 7. 25 ；N, 4. 04。 顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' _(顺式-氨基环己氧基)苯基]_1 ‘， 2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐(0Z493)。步骤1.在0°C下、在N2气氛中将偶氮 二 甲酸二异丙酯(0. 69ml, 3. 51mmol)滴加到 0Z288 (1. 00g，2. 81mmol)，N-(反式-4-羟基 环己基)邻苯二甲酰亚胺(0. 85g,3. 47mmol)和三苯膦(0. 92g,3. 51mmol)在 THF(50ml) 中的混合物中。将得到的混合物在rt下搅拌24h。除去溶剂后，通过从EtOH结晶纯化 粗产物，得到期望的苯酚醚(0.95g，58% )，为无色固体。mp 145-146°C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 51-2. 08 (m, 26H)，2. 16-2. 25 (m, 2H)，2. 44-2. 54 (m, 1H)，2. 66-2. 78 (m, 2H)，
4.15-4. 24 (m, 1H)，4. 53-4. 58 (m, 1H)，6. 90-6. 96 (m, 2H)，7. 09-7. 15 (m, 2H)，7. 67-7. 73 (m, 2H), 7. 79-7. 86(m，2H) ；13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 23. 95,26. 50,26. 89,29. 27,31. 65， 34. 77,34. 81,36. 41,36. 82,42. 10,50. 17,69. 55，108. 48, 111. 34，116. 26，123. 03，127. 61， 132. 07，133. 79，138. 40，155. 60，168. 33。步骤 2.将上述苯酚醚(1. 45g,2. 49mmol)和一 水合胼(2ml)在氯仿(40ml)和甲醇(6ml)中的混合物在50°C下加热24h。将该反应混合 物冷却至r t后，过滤以除去固体副产物，用水(2X20ml)和盐水(20ml)洗涤滤液，并用 MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物溶于CH2Cl2 (5ml)，然后加入甲磺酸(0. 23g，2. 4mmol) 的乙酸乙酯(20ml)溶液。通过过滤收集沉淀，得到三氧杂环戊烷0Z493(1. llg，81% )， 为无色固体。mp 158-159°C ；1H 匪R(500MHz，DMS0-d6) δ 1. 48-1. 96 (m，30H)，2. 32 (s，3H)，
2.51-2. 60 (m, 1H), 3. 04-3. 17 (m, 1Η), 4. 52 (s, 1Η), 6. 86 (d,J = 8. 3Ηζ,2Η) ,7. 12 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)，7· 78(brs，3H) ； 13C NMR(125. 7MHz, DMS0_d6) δ 24. 93,25. 98,26. 39,27. 14， 31. 46,34. 28,34. 43,35. 95,36. 25,40. 88,48. 51,69. 73，108. 30，110. 71,116. 11，127. 72， 138. 32，155. 31。对 C29H43NO7S 的分析计算值C，63. 36 ；Η，7· 88 ；Ν，2· 55。测定值C，64. 26 ； H, 7. 88 ；N, 2. 26。
顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -(4'-氧代环己基)_1' ,2' ,4'-三氧杂螺[4. 5]癸烷(0Z495)。根据一般方法用臭氧处理0-甲基2-金刚烷酮肟(2. OOg, 11. 2mmol)和 4,4' -二环己酮(4. 34g，22. 4mmol)在环己烷(150ml)和CH2Cl2 (75ml)中的溶液。除去溶剂 后，通过从Et0H/H20(10 3)中结晶纯化粗产物，得到三氧杂环戊烷0Z495(2. 50g，63% )， 为无色固体。mp 90-91 0C ；1H 匪 R (500MHz，CDCl3) δ 1.05-2. 11 (m，28H)，2. 21-2. 49 (m， 4H) ； 13C NMR (125. 7MHz, CDCl3) δ 26. 47，26. 87，27. 28，29. 87，34. 39，34. 79，36. 39，36. 79， 40. 42，40. 84，41. 02，108. 68，111. 34,212. 17。对 C22H32O4 的分析计算值:C，73. 30 ；Η，8· 95。 测定值:C,73. 80 ；H, 8. 92。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -(5'-氨基戊氧基)苯基]_Γ，2'， 4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐(0Ζ498)。步骤1.将邻苯二甲酸酐(1. 48g，IOmrnol) 和5-氨基-1-戊醇(1. 03g，IOmrnol)在甲苯(20ml)中的混合物回流加热过夜。真空除去 溶剂，通过色谱法纯化残余物，得到N-(5-羟基戊基)邻苯二甲酰亚胺(2. 00g，88%)，为 无色油状物。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 37-1. 48 (m，2H)，1. 56-1. 67 (m，2H)，1. 67-1. 79 (m， 2H) ,3. 64 (t, J = 6. 5Hz，2H)，3. 70(t，J = 7. 5Hz，2H)，7. 66-7. 76 (m，2H)，7. 80-7. 99 (m， 2H)。步骤2.在0°C下、在N2气氛中将偶氮二甲酸二异丙酯(0.69ml，3. 51mmol)滴加到 0Z288 (0. 5(^，1.4_01)，^(5-羟基戊基)邻苯二甲酰亚胺(0. 65g，2. 79mmol)，三苯膦 (0. 92g,3. 51mmol)和三乙胺(0. 5ml, 3. 51mmol) ^ THF(50ml)中的混合物中。将得到的混 合物在rt下搅拌24h。除去溶剂后，通过从EtOH中结晶纯化粗产物，得到期望的苯酚醚 (0. 35g,44% )，为无色固体。mp 115_116°C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1· 46-2. 08 (m，28Η)， 2.43-2. 53(m，lH)，3. 71(t，J = 7. 0Hz，2H)，3. 92 (t，J = 6. 5Hz，2H)，6. 79 (d, J = 9.0Hz， 2H) ,7. 09 (d, J = 9. 0Hz，2H)，7. 67-7. 75(m，2H)，7. 80-7. 99(m，2H) ； 13C NMR (125. 7MHz, CDCl3) δ 23. 42,26. 49,26. 89,28. 33,28. 85,31. 65,34. 76,34. 81,36. 41,36. 81,37. 85， 42. 05,67. 55，108. 46，111. 34，114. 34，123. 18，127. 56，132. 15，133. 86，138. 20，157. 34， 168.43。步骤3.将上述苯酚醚(0. 30g,0. 53mmol)和一水合胼(Iml)在氯仿(30ml)和甲 醇(3ml)中的混合物在50°C下加热24h。将该反应混合物冷却至rt并且过滤以除去固体副 产物后，用水(2X10ml)和盐水(IOml)洗涤滤液，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物溶 于CH2Cl2 (5ml)，并加入甲磺酸(0. 05g,0. 52mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液。通过过滤收集 沉淀，得到三氧杂环戊烷0Z498(0. 19g，68% )，为无色固体。mpl55_156°C ；屯NMR(500MHz, DMS0-d6) δ 1. 38-1. 98 (m, 28H)，2. 30 (br s，3H)，2. 50-2. 59 (m, 1H)，2. 76-2. 85 (m, 2H)， 3. 92 (t，J = 6. 3Hz,2H) ,6. 83 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 11 (d, = 8. 3Hz,2H) ,7. 63(brs,3H) ； 13C NMR(125. 7MHz, DMS0_d6) δ 22. 72,25. 98,26. 39,26. 90,28. 35,31. 49,34. 28,34. 44,35. 96， 36. 25,38. 97,40. 86,67. 22，108. 32，110. 71，114. 44，127. 58，138. 04，157. 08。对 C28H43NO7S 的分析计算值:C,62. 54 ；H, 8. 06 ；N, 2. 60。测定值=C, 62. 55 ；H, 7. 93 ；N, 2. 76。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -(4'-吗啉基)环己基]，2'，4'-三 氧杂螺[4. 5]癸烷甲磺酸盐(0Z499)。向 0Z495 (0. 23g，0. 64mmol)在 CH2Cl2 (IOml)禾口 ClCH2CH2Cl (IOml)中的溶液中加入吗啉(1.0ml，mmOl)和乙酸(2. 5ml)。将得到的混合物在 rt下搅拌2h，此后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0. 22g，1. 03mmol)。将该反应混合物搅拌过 夜，然后用IM NaOH水溶液(2ml)淬灭。分离有机层，用水(IOml)和盐水(IOml)洗涤，用 MgSO4干燥，并浓缩。将残余物溶于CH2Cl2 (5ml)，并加入甲磺酸(0. 06g，0. 63mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液。通过过滤收集沉淀，得到三氧杂环戊烷0Z499(0. llg，32%)，为无色固体。mp 150-152°0；^ 匪R(500MHz，CDCl3) δ 1. 02-1. 51 (m, 6H), 1. 61-2. 08 (m, 26H), 2. 82 (s, 3Η)，2. 83-2. 94(m，2H)，2. 99-3. 09(m，1Η)，3. 49(d，J = 11. 2Hz，2Η)，4. 00 (dd，J = 13.2， 2. 9Ηζ，2Η)，4· 23 (t, J = 12. 0Ηζ，2Η)，11. 05(brs, 1Η) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 21. 87， 26. 15,26. 49,26. 87,27. 98,33. 41,33. 99,34. 78,36. 40,36. 51,36. 80,39. 58,48. 99，
63.82，66. 51，108. 59，111. 34。对 C27H45NO7S 的分析计算值C，61. 45 ；Η，8· 60 ；N, 2. 65。测 定值:C,61. 53 ；H, 8. 44 ；N, 2. 57。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -[3' -[(2'-羟基-甲基丙基)氨 基]丙氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧杂螺[4. 5]癸烷对-甲苯磺酸盐(0Z505)。在Ar下 将 1，2-环氧-2-甲基丙烧(lml，llmmol)和 0Z401 游离碱(620mg, 1. 5mmol)在乙醇(IOml) 中的溶液在rt下搅拌2天，然后蒸发至干。将残余物溶于DCM (30ml)，用水(5X30ml)洗 涤，用MgSO4干燥，并蒸发至干。将粗产物溶于DCM(IOml)，用冰-水浴冷却，用对-甲苯磺 酸-水合物(250mg，1. 3mmol)的乙醚(30ml)溶液处理。通过过滤收集得到的沉淀，用乙 醚洗涤，并风干，得到三氧杂环戊烷0Z505(660mg，67% )，为淡黄色固体。mp 160-162°C ^H NMR (500MHz, DMS0_d6) δ 1· 20 (s，6Η)，1· 45-1. 61 (m，2Η)，1· 62-1. 98 (m，20Η)，2· 04-2. 13 (m, 2H)，2. 29 (s，3H)，2. 50-2. 63 (m, 1H)，2. 89-2. 95 (m, 2H)，3. 02-3. 12 (m, 2H)，4. 02 (t，J = 5·9Ηζ，2Η)，5· 17 (s, 1H) ,6. 85 (d, J = 8·8Ηζ，2Η)，7· 11 (d, J = 8·3Ηζ，2Η)，7· 13 (d, J = 9· 3Ηζ，2Η)，7· 48(d，J = 7· 8Ηζ，2Η)，8· 20(brs，2H) ；13C 匪R(125. 7MHz，DMS0_d6) δ 20. 95, 25. 13,25. 99,26. 39,27. 54,31. 49,34. 27,34. 44,35. 96,36. 26,40. 86,45. 95,57. 15，
64.98,67. 25，108. 31,110. 72,114. 54，125. 66，127. 64，128. 21,137. 75，138. 41,145. 93， 156. 67。对 C36H51NO8S 的分析计算值:C，65. 73 ；H, 7. 81 ；N, 2. 13。测定值=C, 65. 60 ；H, 7. 63 ； N, 2. 30。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -(4'-羟基环己基)_1' ,2' ,4'-三氧杂螺 [4. 5]癸烷(0Z508)。在0°C下、在5min期限内将含有3滴1. OM NaOH水溶液的NaBH4(42mg， 1. lmmol)的乙醇(IOml)溶液加入到 0Z495 (0. 36g，1. Ommol)在 THF(5ml)中的溶液中。 将该反应体系在rt下搅拌lh，此后用EtOAc(IOml)淬灭。除去溶剂后，将残余物溶于 EtOAc (50ml)，用饱和 NaHCOyjC溶液(10ml)，水(IOml)和盐水(IOml)洗涤。用 MgSO4 干燥 有机层，过滤，并浓缩，得到三氧杂环戊烷0Z508(0.30g，83%，10 1的两种非对映体混合 物)，为无色固体。πιρΠδ-ΗΟτνΗ 匪R(500MHz，CDCl3) δ 0. 98-2. 05 (m，33Η)，3. 48-3. 55 (m, 1H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 26. 48,26. 88,27. 21,28. 15,34. 52,34. 79,35. 77,36. 38， 36. 81，41. 18，41. 35，71. 08，108. 94，111. 18。对 C22H34O4 的分析计算值C，72. 89 ；H, 9. 45。 测定值C，73. 02 ；H, 9. 22。顺式-金刚烷-2-螺-3‘ -8' -[4 ‘ -[2 ‘ -(4 ‘-羟基 _1 ‘-哌啶 基)乙氧基]苯基]-1 ‘ ,2’，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷(0Z513)。将顺式-金刚 烷-2-螺-3' -8' -[4' -(2'-溴乙氧基)苯基]-1'，2'，4'-三氧杂螺[4. 5]癸烷 (0. 50g，1.08mmol)，4-羟基哌啶(0. 25g,2. 5mmol)和 K2CO3 (2. Og)在干燥的乙腈(80ml)中 的混合物在60°C下加热2天。将该反应混合物冷却至rt并过滤除去固体物质后，浓缩滤 液。用水(50ml)洗涤残余物，并真空干燥，得到三氧杂环戊烷0Z513(0.46g，88% )，为无 色固体。mp 89-90 "C ；1H NMR(500MHz, CDCl3)。δ 1. 59-2. 09 (m, 27H)，2. 25-2. 35 (m, 2H)，2. 44-2. 56 (m, 1H) ,2. 79 (t, J = 6. 1Hz，2H)，2. 81-2. 89 (m, 2H)，3. 65-3. 77 (m, 1H) ,4. 07 (t, J =5. 8Ηζ，2Η)，6· 83 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)，7· 11 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η) ；13C NMR (125. 7MHz, CDCl3) δ 26. 49,26. 89,31. 65,34. 47,34. 75,34. 81,36. 41,36. 82,42. 06,51. 52,57. 10,66. 08， 108. 44，111. 37，114. 46，127. 61，138. 49，157. 10。对 C29H41NO5 的分析计算值C，72. 02 ；H, 8. 54 ；N, 2. 90。测定值:C, 69. 37 ；H, 8. 06 ；N, 2. 58。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[[4' -[2' -(4'-吗啉基)乙氧基]苯基] 甲基]-1' ,2' ,4'-三氧杂螺[4. 5]癸烷对-甲苯磺酸盐(0Z527)。将0Z514(780mg，
1.81mmol)，Na0H(504mg, 12. 6mmol)和 Bu4NHSO4 (150mg, 0. 42mmol)在 MeCN(65ml)中的混 合物在rt下搅拌30min，此后加入^(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1. 18g，6. 3mmol)。将得到 的溶液在60°C下搅拌16h，用冰-水(75ml)淬灭，用DCM (6 X 30ml)萃取。合并DCM层，用 10% EtOH水溶液(2X30ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。使残余物从MeOH中结晶， 得到期望的游离碱(510mg，58% )，为无色针晶。mp 105-106°C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) ο δ 1. 17-1. 26(m，2H)，1. 45-1. 98(m，21H)，2. 44(d，J = 6. 8Hz，2H)，2. 58 (t，J = 4. 4Hz, 4H) ,2. 79 (t, J = 5. 9Hz,2H) ,3. 73 (t, J = 4. 6Hz,4H) ,4. 09 (d, J = 5. 8Hz,2H)6. 82 (d, J = 8. 3Hz,2H) ,7. 03 (d, J = 8.3Hz，2H) ；13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 26. 5,26. 9,29. 9, 34. 2,34. 775,34. 782,36. 4,36. 8,38. 3,41. 9,54. 1,57. 7,65. 7,66. 9，109. 0，111. 2，114. 3， 125. 9，130. 0，133. 2，156. 9。将上述游离碱(310mg，0. 64mmol)和对-甲苯磺酸一水合物 (123mg,0. 64mmol)在DCM(IOml)和乙醚(IOml)中的混合物在rt下搅拌过夜。通过过滤 收集沉淀，用乙醚(IOml)洗涤，并真空干燥，得到三氧杂环戊烷0Z527(350mg，83% )，为 无色固体。mp 146-1470C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 16-1. 31 (m，2H)，1. 42-2. 06 (m，21H)，
2.38 (s，3H)，2. 46 (d, J =6. 8Hz,2H)，3. 02-3. 16 (m, 2H)，3. 52-3. 62 (m, 2H)，3. 70 (d, J = 12. 2Hz，2H)，3. 92-4. 03 (m, 2H), 4. 10 (t, J = 12. OHz, 2H) ,4. 39-4. 49 (m, 2H), 6. 75 (d, J = 8. 3Hz,2H) ,7. 04 (d, J = 8. 3Hz,2H),7. 21 (d, J = 7. 8Hz,2H) ,7. 79 (d, J = 8·3Ηζ，2Η)， 11. 73(brs, 1Η) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 21. 35,26. 46,26. 85,29. 80,34. 11,34. 77， 36. 36,36. 78,38. 20,41. 88,53. 04,56. 97,62. 89,63. 85，108. 90，111. 24，114. 21，125. 88， 128. 93，130. 25，134. 50，140. 38，141. 78，155. 21。对 C36H49NO8S 的分析计算值:C，65. 93 ；H, 7. 53 ；N, 2. 14。测定值:C,65. 76 ；H, 7. 38 ；N, 2. 13。
顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -[3' -(4'-甲酰基-哌嗪基)丙氧 基]苯基]-1'，2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐(0Z534)。在rt下向顺式-金 刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -(3'-溴丙氧基)苯基]-1'，2'，4'-三氧杂螺[4. 5]癸 烷(0. 60g, 1. 26mmol)和碳酸钾(2. OOg)在乙腈(50ml)中的搅拌混合物中加入1_哌嗪甲 醛(0. 29g，2. 52mmol)。将该反应混合物在60°C下搅拌48h，冷却至rt。过滤出无机固体， 用EtOAc (2X 25ml)洗涤。将合并的滤液真空蒸发至干。将残余物溶于EtOAc (50ml)，用 水(3X25ml)洗涤，用MgSO4干燥，并过滤。除去溶剂，得到期望的游离碱，为无色固体。在 0°C下向上述游离碱的EtOAc(IOml)溶液中滴加甲磺酸(0. 12g, 1. 26mmol)的乙醚(IOml) 溶液。过滤得到的沉淀，用乙醚(3X10ml)洗涤，在40°C下真空干燥，得到三氧杂环戊烷 0Z534(0. 65g，85%)，为无色固体。πιρΙδθ-ΙδδτνΗ 匪R(500MHz，DMS0_d6)。δ 1. 45-1. 59 (m， 2H)，1. 61-1. 96 (m, 20H)，2. 08-2. 17 (m, 2H)，2. 34 (s,3H)，2. 48-2. 60 (m, 1H)，2. 91-3. 09 (m, 3H) ,3. 24-3. 33(m，2H)，3. 34-3. 44 (m, 1H)，3. 51-3. 64(m，2H)，3. 96 (d, J = 14. 1Hz, 1H)，4. 02 (t, J = 6. 1Ηζ，2Η)，4. 28(d，J = 12. 2Hz, 1H) ,6. 86 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 14 (d，J =8. 8Hz, 2H), 8. 08 (s, 1H), 9. 70 (brs, 1H) ；13C NMR (125. 7MHz，DMS0_d6) δ 23. 63，26. 00， 26. 40,31. 48,34. 27,34. 44,35. 97,36. 13,36. 27,39. 93,40. 87,41. 64,50. 68，51. 51， 53. 63，64. 86，108. 31，110. 72，114. 60，127. 65，138. 48，156. 67，161. 30。对 C31H46N2O8S 的分 析计算值C，61. 36 ；Η，7· 64 ；Ν，4· 62。测定值C，59. 91 ；H, 7. 43 ；N, 3. 76。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' _[3'-[(反式_4'-羟基环己基)氨基]丙氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷对-甲苯磺酸盐(0Z 535)。在rt下 向顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -(3'-溴丙氧基)苯基]-1'，2'，4'-三氧杂 螺[4.5]癸烷(0. 60g, 1. 26mmol)和碳酸钾(2. OOg)在乙腈(50ml)中的搅拌混合物中加 入反式-4-氨基环己醇(0. 29g，2. 52mmol)。将该反应混合物在60°C下搅拌48h，并冷却至 rt。过滤出无机固体，用Et0Ac(2X25ml)洗涤。将合并的滤液真空蒸发至干。将残余物 溶于EtOAc (50ml)，用水(3X25ml)洗涤，用MgSO4干燥，并过滤。除去溶剂，得到期望的游 离碱，为无色固体。在0°C下向上述游离碱的EtOAc(IOml)溶液中滴加对-甲苯磺酸一水 合物(0. 24g，1. 26mmol)的乙醚(IOml)溶液。过滤得到的沉淀，用乙醚(3X10ml)洗涤， 在40°C下真空干燥，得到三氧杂环戊烷0Z535(0. 79g，92% )，为无色固体。mp 138-140°C ； 1H NMR (500MHz, DMS0_d6)。δ 1. 11-1. 23(m，2H)，1. 24-1. 38(m，2H)，1. 45-1. 59(m，2H)， 1. 61-1. 96 (m, 27H)，2. 29 (s,3H)，2. 47-2. 60 (m, 1H)，2. 91-3. 12 (m, 3H)，4. 01 (brs, 2H)， 4. 70 (br s, 1H) ,6. 85 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)，7· 12 (d, J = 6. 8Ηζ，2Η)，7· 13 (d, J = 6. 8Hz，2H)， 7. 49 (d, J = 7. 8Ηζ, 2H), 8. 32 (brs, 2H) ； 13C 匪R(125. 7MHz，DMS0_d6) δ 20. 99，25. 93，26. 03， 26. 44，26. 87,31. 53,33. 06,34. 31,34. 47,36. 00,36. 29,40. 91,41. 84,55. 48,64. 70， 67. 82，108. 34，110. 75,114. 58，125. 68，127. 66，128. 37，138.13，138.40，145. 48，156. 73。 对 C38H53NO8S 的分析计算值C，66. 74 ；H, 7. 81 ；N, 2. 05。测定值=C, 66. 67 ；H, 7. 92 ；N, 2. 07。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' _(反式_4'-氨基环己氧基)苯基]_1 ‘， 2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐(0Z537)。步骤1.向顺式_4_氨基环己醇盐酸 盐(1.0g,6. 6mmol)和三乙胺(2ml)在CH2Cl2(25ml)中的搅拌溶液中加入B0C20(1. 44g， 6.6mmol)。将得到的混合物在rt下搅拌3h。除去溶剂后，用水(30ml)洗涤残余物，并 真空干燥，得到顺式-4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(0.80g，56% )，为无色固体。mp 85-86 "C ；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 30-1. 74 (m，8H)，1. 45 (s，9H)，3. 48-3. 60 (m，1H)， 3. 86-3. 94(m，lH)，4. 46-4. 60(m，lH)。步骤2.在0°C下、在N2气氛中将偶氮二甲酸二异 丙酯(0. 32ml, 1. 68mmol)滴加到0Z288 (0. 5g，1. 4mmol)，顺式-4-羟基环己基氨基甲酸叔 丁酯(0. 3g, 1. 4mmol)和三苯膦(0. 44g, 1. 68mmol) ^ THF(50ml)中的混合物中。将得到 的混合物在rt下搅拌24h。除去溶剂后，通过从EtOH结晶纯化粗产物，得到期望的苯酚 醚(0. 60g，77 % )，为无色固体。mp 150-151 °C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 18-1. 30 (m, 2H)，1. 45 (s，9H)，1. 48-2. 16 (m, 30H)，2. 43-2. 54 (m, 1H)，3. 45-3. 58 (m, 1H)，4. 07-4. 17 (m, 1H), 4. 34-4. 48 (m, 1H) ,6. 80 (d, J = 9. OHz, 2H) ,7. 09 (d, J = 9. OHz, 2H) ；13CWR(125. 7MHz, CDCl3) δ 26. 47,26. 87,28. 40,30. 27,30. 86,31. 62,34. 74,34. 79,36. 39,36. 79,42. 05， 48. 76,75. 07，108. 44，111. 36，115. 90，127. 64，138. 54，155. 94，162. 77。步骤 3.将上述 苯酚醚(0. 50g，0. 90mmol)和1. 5M MsOH的THF(6ml)的混合物在rt下搅拌6h。过滤出 得到的沉淀，用乙醚(30ml)洗涤，并真空干燥，得到三氧杂环戊烷0Z537(0.48g，96% )，为无色固体。mpl67-168°C ；1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ 1. 35-1. 59 (m，6H)，1. 61-1. 96 (m， 22H)，2. 02-2. 15 (m, 2H) ,2. 31 (s, 3H)，2. 47-2. 60 (m, 1H)，3. 01-3. 15 (m, 1H)，4. 17-4. 27 (m, 1H) ,6. 86 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7· 10 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 78(brs,3H) ；13C NMR(125. 7MHz, DMS0-d6) δ 25. 99,26. 40,28. 16,29. 31,31. 49,34. 29,34. 45,35. 96,36. 27,40. 88,48. 57， 73. 81，108. 34，110. 73，115. 85，127. 70，138. 27，155. 60。对 C 29H43N07S 的分析计算值C，
63.36 ；Η，7· 88 ；N, 2. 55。测定值C，63. 76 ；H, 7. 78 ；N, 2. 31。
顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -(3'-氨基-甲基丁氧基)苯 基]-Γ，2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷对-甲苯磺酸盐(0Z539)。步骤1.在_5°C下 向 H2SO4 溶液(60ml，98 %，1. IOmol)中滴加 MeCN(25ml，0. 48mol)，然后滴加 3-甲基-1， 3- 丁二醇(48ml，0. 40mol)。将得到的溶液在0°C下搅拌lh，然后倾倒在冰(300ml)上，并 用乙醚(2X50ml)洗涤。用15M NaOH水溶液(150ml)将水层碱化至pH = 12，并用乙醚 (3X 150ml)萃取。合并乙醚层，用饱和NaCl (2X 50ml)洗涤，用K2CO3干燥，并蒸发至干，得 到2，4，4-三甲基-5，6-二氢-1，3 (4H)-噁嗪(46. 5g，91. 4% )，为无色油状物(不稳定)。 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 18 (s，6Η)，1· 69 (t，J = 5. 9Hz,2H), 1. 86(s,3H) ,4. 11 (t，J = 5·9Ηζ，2Η) ； 13C NMR(125. 7MHz，CDC13) δ 21. 0，29· 7，33· 1，47· 2，61· 0，154. 8。步骤 2·在 rt 下将 2，4，4-三甲基-5，6-二氢-1，3 (4Η)-噁嗪(46. Og, 0. 362mol)滴加到 6M NaOH(150ml) 水溶液中。将得到的混合物在80°C下搅拌20h，然后冷却至rt，用DCM(3X100ml)萃取。 合并DCM层，用盐水(3X100ml)洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发，得到3-氨基-3-甲基-1-丁 醇(11.0g，29% )，为棕色油状物。[注意，用DCM(5X 100ml)萃取盐水溶液以回收3-氨 基-3-甲基-1- 丁 醇(10. 0g，27 % )]。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 20(s，6H)，1. 59 (t, J =5. 6Hz, 2H), 2. 81 (brs, 3H), 3. 83 (t, J = 5·6Ηζ，2Η) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 30. 9, 42. 6，50. 6，60. 2。步骤 3.在 0°C 下向 3-氨基-3-甲基-1-丁醇(7. 20g，70mmo 1)和 Et3N(8ml)在 DCM(40ml)中的溶液滴加 Boc2O(15. 2g，70mmol)的 DCM(20ml)溶液。将得 到的混合物在rt下搅拌2天，用水(3X20ml)萃取，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速 色谱法纯化残余物(硅胶，0-50% EtOAc的己烷)，得到3-(叔-丁氧羰基氨基)-3-甲 基-1-丁醇(2. 20g, 15% )，为无色油状物。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1· 32 (s，6Η)，1· 43 (s， 9H), 1. 87 (t, J = 6. 3Hz, 2Η), 2. 33 (brs, 1Η), 3. 76 (t, J = 6. 3Ηζ,2Η) ,4. 98 (brs, 1Η) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 27. 7, 28. 4,43. 2, 51. 8, 59. 3, 78. 9 (br), 155. 0 (br) 步骤 4·在 0°C 下向 0Z288 (890mg, 2. 50mmol)，三苯膦(986mg, 3. 75mmol)，3-(叔-丁氧羰基氨基)-3-甲 基-1-丁醇(761mg，3. 75mmol)和 Et3N(0. 83ml，6. OOmmol)在 DCM(30ml)中的溶液中滴加 在DCM(IOml)中的偶氮二甲酸二异丙酯(0. 80ml, 3. 75mmol)。将得到的混合物搅拌过夜，然 后用水(3X20ml)洗涤，并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，0-9%乙醚的己烷)， 得到苯酚醚(0. 77g,57% )，为白色半固体。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 35(s，6H)，1. 43 (s, 9H)，1· 66-2. 04(m，22H)，2· 11 (t，J = 6. 1Hz，2H)，2· 46-2. 51 (m，1H)，4· 04 (t，J = 6. IHz, 2Η) ,4. 88 (brs, 1Η) ,6. 82 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)，7. 11 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η) ； 13C NMR(125. 7ΜΗζ, CDCl3) δ 26. 4，26. 8,27. 5 (br)，28. 4,31. 6,34. 6，34. 7,36. 3,36. 7,39. 2 (br)，41. 9,51. 7,
64.6，78. 5 (br)，108. 3，111. 2，114. 2，127. 5，138. 3，154. 4 (b r)，157.0。步骤 5.将上述苯 酚醚(410mg，0. 757mmol)和对-甲苯磺酸一水合物(3. 10g, 15mmol)在THF(IOml)中的混 合物在rt下搅拌9h，然后冷却至5°C，并用0. 5M NaOH水溶液碱化至pH = 12。真空除去THF后，用DCM (3 X 30ml)萃取该水混悬液。合并DCM层，用水(2X20ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发得到期望的游离碱。将该游离碱(350mg，纯度80%，0.637mmol)和对-甲苯 磺酸一水合物(123mg，0. 637mmol)在乙醚(20ml)中的混合物在rt下搅拌lh。通过过 滤收集沉淀，用乙醚洗涤，并真空干燥，得到三氧杂环戊烷0Z539 (340mg, 73 % )，为白色粉 末。mp 152-153°C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 38 (s，6H)，1. 61-2. 03 (m，22H)，2. 07 (t，J =
6.1Ηζ，2Η)，2· 32(s，3H)，2· 41-2. 50 (m, 1H)，3· 98 (t, J = 6. 1Ηζ，2Η)，6· 73 (d, J = 8. 8Hz, 2H)，7. 01 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 11 (d, J = 7. 8Hz，2H)，7. 74 (d, J = 7. 8Hz，2H)，7. 86(brs, 3H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 21. 32,25. 76,26. 50,26. 89,31. 64,34. 74,34. 81,36. 41， 36. 82,38. 75,42. 02,54. 25,63. 60，108. 40，111. 33，114. 39，125. 98，127. 51，128. 96， 138. 51，140. 45，141. 51，156. 71。对 C34H47NO7S 的分析计算值C，66. 53 ；Η，7· 72 ；N, 2. 28。 测定值C，66. 73 ;Η，7.90 ;Ν，2.02。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8 ‘ -[4 ‘ -[2 ‘-(四 氢-1'，4'-氧氮杂革-4' (5' H)-基)乙氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧杂螺 [4.5]癸烷对-甲苯磺酸盐(0Ζ543)。将顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -(2'-溴 乙氧基)苯基]-1' ,2' ,4'-三氧杂螺[4. 5]癸烷(0. 50g，1.08mmOl)，高吗啉盐酸盐 (0. 25g，1. 82mmol)和 K2CO3 (2. OOg, 14. 5mmol)在干燥的乙腈(80ml)中的混合物在 60°CT 加热24h。将该反应混合物冷却至rt后，过滤除去固体物质，浓缩滤液。用水(50ml)洗 涤残余物，并真空干燥。将粗产物(0.50g)溶于CH2Cl2 (5ml)，然后加入对-甲苯磺酸一水 合物(0. 20g，1. lmmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液。通过过滤收集沉淀，得到三氧杂环戊烷 0Z543(0. 51g,72% )，为无色固体。mpl40_141°C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1.54-2· 16 (m, 23H)，2. 37 (s，3H)，2. 46-2. 54 (m, 1H)，2. 56-2. 69 (m, 1H)，3. 16-3. 26 (m, 1H)，3. 32-3. 42 (m, 1H)，3. 59-3. 68 (m, 2H)，3. 72-4. 08 (m, 6H)，4. 37-4. 44 (m, 2H)，6. 76 (d，J = 8. OHz，2H)，
7.11 (d, J = 8. 0Hz，2H)，7. 18 (d, J = 7. 5Hz，2H)，7. 77 (d，J = 7. 5Hz，2H)，11. 31 (br，s, 1H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 21. 35,25. 35,26. 48,26. 88,31. 59,34. 68,34. 80,36. 41， 36. 79,42. 04,53. 89,56. 68,58. 02,63. 02,63. 27,67. 28，108. 32，111. 44，114. 42，125. 90， 127. 93，128. 89，139. 93，140. 25，141. 93，155.40。 顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4'-[(反式-4'-氨基环己基)甲氧基]苯 基]-1'，2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐(0Z545)。步骤1.向反式_4_氨基环己 烷羧酸甲酯盐酸盐(1.0g，5. 17mmol)和三乙胺(2ml)在CH2Cl2(30ml)中的搅拌溶液中加入 Boc20(1. 20g，5. 50mmol)。将得到的混合物在rt下搅拌过夜。除去溶剂后，用水(30ml)洗 涤残余物，并真空干燥，得到反式_4-(叔-丁氧羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(1. IOg,83%), 为无色固体。mp 80-810C ；1H 匪R(500MHz，CDCl3) δ 1. 05-1. 16 (m，2H)，1. 46-1. 58 (m，2H)， 1. 44(s，9H)，1. 97-2. 11 (m，4H)，2· 18-2. 27 (m, 1Η)，3· 41 (brs, 1Η)，3· 66(s，3H)，4· 38 (brs, 1Η) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 27. 79,28. 39,32. 53,42. 35,48. 95,51. 63,79. 22，155. 13， 175.86。步骤2.向反式-4-(叔-丁氧羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(1.00g,3. 89mmol)在乙 醚(40ml)和THF(8ml)中的溶液中滴加含2M硼氢化锂的THF(1. 95ml，3. 89mmol)，然后滴加 含IM三乙基硼氢化锂的THF(0. 40ml, 0. 39mmol)。将得到的混合物在rt下搅拌24h，然后 用乙醚(30ml)稀释。用2M NaOH水溶液(2 X 5ml)，水(2 X 5ml)和盐水(5ml)洗涤该混合 物，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到反式-(4-羟基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯，为无色 固体(0. 89g，99% )。mp 124_125°C。1H NMR(500MHz，CDCl3) δ 1· 00-1. 15 (m，2H)，1· 44 (s，9H)，1· 50-1. 64 (m, 2H)，1. 79-1. 86 (m, 2H)，2. 02-2. 08 (m, 2H)，3. 39 (brs, 1H)，3. 46 (d, J =
6.0Hz, 2H) ,4. 39(brs, 1H) ；13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 28. 18，28. 40，32. 89，39. 58，49. 84， 68. 06，79. 07，155. 20。步骤3.在0°C下、在Ar气氛中将偶氮二甲酸二异丙酯(0.69ml，
3.24mmol)滴加到OZ288 (1. 00g，2. SOmmol)，反式-(4-羟基甲基)环己基氨基甲酸叔丁 酯 (0. 64g,2. 80mmol)和三苯膦(0. 85g,3. 24mmol) ^ THF(50ml)中的混合物中。将得到的混 合物在rt下搅拌24h。除去溶剂后，通过从EtOH中结晶纯化粗产物，得到期望的BOC衍生 物(0. 52g，33% )，为无色固体。mp 157-158°0；^ 匪R(500MHz，CDCl3) δ 1. 07-1. 20 (m，2H)，
1.44 (s，9H)，1. 64-2. 10 (m, 29H)，2. 44-2. 54 (m, 1H)，3. 42 (brs, 1H)，3. 72 (d, J = 6. OHz, 2H), 4. 39 (brs, 1H) ,6. 80 (d, J = 9. OHz, 2H) ,7. 10 (d, J = 9. OHz, 2H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 26. 46,26. 87，28. 42，28. 54,31. 65,32. 90,34. 74，34. 79,36. 38，36. 79，36. 93， 42. 04,49. 79,72. 78,79. 11，108. 45，111. 36，114. 26，127. 58，138. 22，155. 20，157. 43。步 骤 4.将 BOC 衍生物(0. 40g，0. 71mmol)和 MsOH(含 1. 5M 的 THF，12ml, 180mol)的混合物 在rt下搅拌4h。过滤出得到的沉淀，用乙醚(30ml)洗涤，并真空干燥，得到三氧杂环戊烷 0Z545(0. 32g,81% )，为无色固体。mp 168_169°C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 11-1. 27 (m, 2H)，1. 45-1. 59 (m, 2H)，1. 64-2. 25 (m, 27H)，2. 44-2. 54 (m, 1H)，2. 80 (s,3H)，3. 04-3. 16 (m, 1H), 3. 73 (d, J = 6. 0Hz, 2H) ,6. 79 (d, J = 9. OHz, 2H) ,7. 10 (d, J = 9. OHz, 2H) ,7. 61 (brs, 3H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 26. 48,26. 88,27. 65,30. 20,31. 65,34. 74,34. 80,36. 40， 36. 80,42. 04,72. 24，108. 44，111. 36，114. 29，127. 62，138. 39，157. 30。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -[2' _[4' _(乙氧羰基)-Γ -哌嗪 基]乙氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷对-甲苯磺酸盐(0Z547)。将 顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -(2'-溴乙氧基)苯基]-1'，2'，4'-三氧杂 螺[4. 5]癸烷(0. 50g, 1. 08mmol)，1-哌嗪-甲酸乙酯(0. 40g, mmol)和 K2CO3(2g)在干燥 的乙腈(80ml)中的混合物在60°C下加热24h。将该反应混合物冷却至rt，过滤以除去 固体，并浓缩。通过从Et0H/H20(l 1)中结晶纯化残余物，得到纯的游离碱，为无色固 体(0.40g)。将该游离碱溶于乙醚(IOml)后，加入对-甲苯磺酸一水合物(0. 15g)的乙 酸乙酯(30ml)溶液。通过过滤收集沉淀，得到三氧杂环戊烷0Z547，为无色固体(0. 42g， 52% )。πιρΙδΑ-Ιδδτ;1!! NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 27(t, J = 7. 5Ηζ，3Η)，1. 56-2. 10 (m, 22Η)，
2.37 (s，3H)，2. 46-2. 56 (m, 1H)，2. 84-3. 02 (m, 2H)，3. 44-3. 64 (m, 4H)，3. 66-3. 84 (m, 2H)，
4.10-4. 34 (m, 4H)，4. 38-4. 48 (m, 2H)，6. 75 (d，J =8. 5Hz，2H)，7· 11 (d，J = 8. 5Hz，2Η)，
7.19(d, J = 8. 0Ηζ，2Η)，7· 76(d, J = 8. 0Hz，2H)，11. 77 (brs, 1H) ；13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 14. 54,21. 36,26. 46,26. 85,31. 58,34. 66,34. 79,36. 39,36. 77,40. 72,42. 01,52. 78， 56. 68,62. 33,62. 85，108. 32, 111. 43,114. 38，125. 84，127. 94，128. 95，139. 97，140. 41， 141. 69,154. 63，155. 26。对 C38H52N2O9S 的分析计算值:C，64. 02 ；H, 7. 35 ；N, 3. 93。测定值 C, 63. 93 ；H, 7. 15 ；N, 3. 62。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -[3 ‘ _(四氢，4'-氧氮杂革 -4' (5' H)-基)丙氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷对-甲苯磺酸盐 (0Z549)。在rt下向顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' _[4' _(3'-溴丙氧基)苯基]-1'， 2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷(0. 60g, 1. 26mmol)和碳酸钾(2. Og)在乙腈(50ml)中的 搅拌混合物中加入高吗啉盐酸盐(0. 345g，2. 52mmol)。将该反应混合物在60°C下搅拌48h后，过滤出无机固体，并用EtOAc(2X25ml)洗涤。将合并的滤液真空蒸发至干。将残余物溶于EtOAc (50ml)，用水(3X25ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。在0°C下向粗产物的 EtOAc溶液(IOml)中滴加对-甲苯磺酸一水合物(0. 23g，1. 25mmol)的乙醚(IOml)溶液。 过滤得到的固体，用乙醚(3X10ml)洗涤，并在40°C下真空干燥，得到三氧杂环戊烷0Z549， 为无色固体(0. 68g，82% )。mp 158_160°C。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 65-2. 05 (m, 25Η), 2. 28-2. 32 (m, 2Η)，2. 35 (s, 3Η)，2. 47-2. 52 (m, 3Η)，3. 32-3. 35 (m, 3H)，3. 82 (t, J = 5. 9Hz, 2H)，3· 97 (t, J = 5. 4Ηζ，4Η)，6· 75 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7· 10 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7· 17 (d, J =7. 8Hz，2H)，7. 77(d，J = 8. 3Hz, 2H), 10. 81 (brs, 1H) ；13C 匪R(125. 7MHz，CDCl3) δ 21. 28， 24. 48,25. 11,26. 40,26. 79,31. 56,34. 63,34. 72,36. 32,36. 71,41. 93,53. 14,55. 63， 57. 33,63. 22,64. 56,67. 28，108. 31，111. 34，114. 16，125. 79，127. 67，128. 83，138. 97， 140. 13,142. 01，156. 43。对 C37H51NO8S 的分析计算值C，66. 34 ；H, 7. 67 ；Ν，2· 09。测定值 C，66. 57 ；H，7. 69 ；N, 1. 98。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -[4' -(4'-吗啉基)丁氧基]苯基]-1 ‘， 2' ,4'-三氧杂螺[4. 5]癸烷甲磺酸盐(0Ζ555)。步骤1.在0°C下向0Ζ288 (3. 00g， 8. 42mmol),4-溴-1- 丁 醇(1. 94g, 12. 64mmol)，三苯膦(3. 32g, 12. 64mmol)和三乙胺 (1. 76ml, 12. 64mmol)在干燥的 THF(75ml)中的溶液中滴加 DIAD (2. 56，12. 64mmol)的 THF (25ml)溶液。在rt下搅拌过夜后，真空除去溶剂。将残余物溶于EtOAc (IOOml)，用水 (3X50ml)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。使残余物从EtOH(75ml)中结晶，得到顺式-金刚 烷-2-螺-3' -8' -[4' -(4'-溴丁氧基)苯基]-Γ，2'，4'-三氧杂螺[4. 5]癸 烧，为无色固体(3. 60g,87% ) ο 1H 匪R(500MHz，CDCl3) δ 1· 66-2. 09 (m，26Η)，2· 47-2. 51 (m， 1Η)，3· 48 (t, J = 6. 4Ηζ，2Η)，3· 96 (t, J = 6. 4Hz，2Η)，6. 81 (d，J = 8. 3Ηζ，2Η)，7· 11 (d, J =8.3Hz，2Η)。步骤2.在rt下向顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -(4'-溴丁氧 基)苯基]-1' ,2' ,4'-三氧杂螺[4.5]癸烷(0.6g，1.22mmOl)和碳酸钾(2.0g)在乙腈 (50ml)中的搅拌混合物中加入吗啉(0. 533g，6. 12mmol)。将该反应混合物在60°C下搅拌 48h后，过滤出无机固体，用Et0Ac(2X25ml)洗涤。将合并的滤液真空蒸发至干。将残余物 溶于EtOAc (50ml)，用水(3 X 25ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到游离碱。在0°C 下向含上述粗产物的EtOAc(IOml)中滴加甲磺酸(0. 12g, 1. 22mmol)的乙醚(IOml)溶液。 过滤得到的固体，用乙醚(3X10ml)洗涤，并在40°C下真空干燥，得到三氧杂环戊烷0Z555， 为无色固体(0. 55g，76% )。mp 146_148°C。1H 匪R(500MHz，CDCl3) δ 1· 64-2. 08 (m，26H)，
2.44-2. 52 (m, 1H)，2. 78 (s,3H)，2. 83-2. 92 (m, 2H)，3. 12-3. 16 (m, 2H)，3. 48-3. 54 (m, 2H)，
3.94-4. 01(m，4H)，4. 11 (t，J = 12. 2Ηζ，2Η)，6· 77 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)，7· 09 (d, J = 8. 8Hz, 2H) ,11. 30 (br s, 1H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 20. 62,26. 25,26. 38,26. 78,31. 55， 34. 63，34. 71，36. 30，36. 70，39. 38，41. 91，51. 90，57. 55，63. 65，66. 63，108. 31，111. 31， 114. 19，127. 64，138. 69，156. 75。对 C31H47NO8S 的分析计算值C，62. 71 ；Η，7· 98 ；Ν，2· 36。测 定值:C,62. 69 ；H, 7. 80 ；N, 2. 15。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' _(顺式-氨基环己氧基)苯基]_1 ‘， 2'，4'-三氧杂螺[4. 5]癸烷盐酸盐(0Z556)。将0Z493游离碱(0. 40g，0. 88mmol)溶于 乙酸乙酯(20ml)后，加入IM HCl含醚溶液(0. 60g，0. 60mmol)。通过过滤收集沉淀，得到 三氧杂环戊烷 0Z556，为无色固体(0.28g，97%)。mp 138-139°0；^ NMR(500MHz, DMS0-d6)δ 1. 47-1. 97 (m, 30Η)，2. 46-2. 60 (m, 1Η)，3. 04-3. 17 (m, 1H)，4. 49-4. 56 (m, 1H)，6. 86 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 12 (d, J = 8. OHz, 2H), 7. 93 (brs, 3H) ； 13C 匪R(125. 7MHz，DMS0-d6) δ 24. 97, 26. 00,26. 41,27. 16,31. 50,34. 30,34. 45,35. 97,36. 28,40. 91,48. 46,69. 75，108. 34， 110. 74，116. 13，127. 79，138. 33，155. 33。对 C28H4tlClNO4 的分析计算值C，68. 62 ；Η，8· 23 ；N, 2. 86。测定值:C,68. 40 ；H, 8. 19 ；N, 2. 74。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' _(顺式-氨基环己氧基)苯基]_1 ‘， 2'，4'-三氧杂螺 [4. 5]癸烷马来酸氢盐(0Z557)。将0Z493游离碱(0. 40g，0. 88mmol) 溶于乙酸乙酯(20ml)后加入马来酸(0. 10g，0.86mmol)的乙酸乙酯(IOml)溶液。通过 过滤收集沉淀，得到三氧杂环戊烷0Z557，为无色固体(0.26g，53% )。mp 146-147 °C ； 1H NMR (500MHz, DMS0_d6) δ 1. 46-1. 98 (m，30Η)，2. 46-2. 60 (m, 1H)，3· 06-3. 17 (m, 1Η)， 4. 49-4. 55 (m, 1Η)，6. 02(s，2H)，6. 86 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η)，7. 12 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η)，7. 78 (br s，3H) ； 13C NMR(125. 7MHz, DMS0_d6) δ 24. 97,26. 00,26. 41,27. 16,31. 50,34. 31,34. 45， 35. 98,36. 27,40. 91,48. 53,69. 69，108. 34，110. 74, 116. 11, 127. 77，136. 18，138. 34， 155. 33，167. 35。对 C32H43NO8 的分析计算值C，67. 47 ；H, 7. 61 ；N, 2. 46。测定值=C, 67. 25 ；
H,7. 53 ；N, 2. 56。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -[2' -(4'-吗啉基)乙氧基]苯基]-1 ‘， 2' ,4'-三氧杂螺[4. 5]癸烷对-甲苯磺酸盐(0Z558)。在0°C下向0Z439游离碱(0.60g，
I.28mmol) ^ EtOAc (20ml)中的溶液中滴加对-甲苯磺酸一水合物(0. 22g, 1. 15mmol)的 乙醚(IOml)溶液。过滤得到的固体，用乙醚(3X10ml)洗涤，在40°C下真空干燥，得到 三氧杂环戊烧 0Z558，为无色固体(0.66g，81% )。mp 149_151°C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 65-2. 05 (m, 22H)，2. 37 (s,3H)，2. 47-2. 52 (m, 1H)，3. 04-3. 12 (m, 2H)，3. 52-3. 58 (m, 2H)，3. 64-3. 7(m，2H)，3. 94-4. 00(m 2H)，4. 04-4. 12 (m 2H) ,4. 40 (t, J = 3. 7Hz，2H)，
6.74 (d, J = 8. 3Hz,2H)，7. 1 (d，J = 8. 3Hz,2H)，7. 18 (d, J = 7. 8Hz,2H)，7. 77 (d, J = 7. 8Hz, 2H)，11. 60 (brs, 1H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 21. 29,26. 38,26. 78,31. 52,34. 59， 34. 71,36. 31,36. 69,41. 91,52. 82,56. 67,62. 69,63. 73，108. 25，111. 34，114. 33，125. 76， 127. 79，128. 88，139. 71，140. 25，141. 93，155. 31。对 C35H47NO8S 的分析计算值:C，65. 50 ；H,
7.38 ；N, 2. 18。测定值:C, 65. 72 ；H, 7. 42 ；N, 2. 13。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -[2' -(4'-吗啉基)乙氧基]苯基]-1 ‘， 2' ,4'-三氧杂螺[4. 5]癸烷马来酸氢盐(0Z559)。在0°C下向0Z439游离碱(0.60g， 1. 28mmol)在 Et0Ac(20ml)中的溶液中滴加马来酸(0. 15g，1. 28mmol)的 Et0Ac(20ml)溶 液。过滤得到的固体，用EtOAc洗涤(3X 10ml)，并在40°C下真空干燥，得到三氧杂环戊烷 0Z559，为无色固体(0. 60g,80% )。mp 155_157°C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 69-2. 08 (m, 22H)，2. 48-2. 53 (m, 1H)，2. 90-3. 60 (br s,4H) ,3. 48 (t, J = 4. 2Hz,2H)，3. 96-4. 04 (m, 4H)， 4. 36 (t, J = 4. 2Hz，2H)，6. 29 (s，2H)，6. 8 (d，J = 8. 8Hz，2H)，7. 14 (d, J = 8. 3Hz，2H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 26. 39,26. 78,31. 51,34. 59,34. 72,36. 32,36. 70,41. 92,52. 45， 56. 30,62. 57,63. 89，108. 26，111. 36，114. 29，127. 91，135. 50，139. 88，155. 35，169. 38。对 C32H43NO9 的分析计算值C，65. 62 ；H, 7. 40 ；N, 2. 39。测定值C，65. 38 ；H, 7. 28 ；N, 2. 32。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -[2' -(4'-吗啉基)乙氧基]苯基]-1 ‘， 2'，4'-三氧杂螺[4. 5]癸烷盐酸盐(0Z560)。在0°C下向0Z439游离碱(0. 80g, 1. 71mmol)在EtOAc (50ml)中的溶液中滴加IM含醚的HCl (1. 2ml，1. 19mmol)的乙醚(IOml)溶液。过 滤得到的固体，用EtOAc (3X IOml)洗涤，并在40°C下真空干燥，得到三氧杂环戊烷0Z560， 为无色固体(0. 59g,69% )。mp 150_152°C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1· 64-2. 05 (m，22Η)， 2. 48-2. 53 (m, 1H)，3. 11-3. 2 (m, 2H)，3. 44-3. 68 (m, 4H)，3. 92-4. 06 (m, 2H)，4. 20-4. 34 (m, 2H), 4. 52-4. 60 (m, 2H), 6. 83 (d, J = 8. 24Hz,2H) ,7. 13 (d, J = 8. 24Hz,2H),13. 31 (br s, 1H) ；13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 26. 36,26. 75,31. 48,34. 56,34. 69,36. 28,36. 67,41. 90， 52. 56，56. 60，62. 60，63. 62，108. 23，111. 32，114. 36，127. 85，139. 83，155. 25。对 C 28H40C 1 NO5 的分析计算值C，66. 45 ；H, 7. 97 ；N, 2. 77。测定值=C, 66. 64 ；H, 7. 74 ；N, 2. 59。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8 ‘ -[4 ‘ -[2 ‘ -(4 ‘-吗啉基)乙氧基]苯 基]-Γ，2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷羟乙基磺酸盐(0Z561)。在0°C下向羟乙磺酸 (80%,0. 22g, 1. 71mmol)在乙醚(IOml)中的溶液中滴加 0Z439 游离碱(0. 80g, 1. 71mmol) 在Et0Ac(25ml)中的溶液。在混合物搅拌过夜后，过滤得到的固体，用EtOAc (3 X IOml) 洗涤，并在40°C下真空干燥，得到三氧杂环戊烷0Z561，为无色固体(0. 15g，15% )。mp 112-115 °C ；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 65-2. 05 (m，22H)，2. 48-2. 53 (m，1H)，3. 06-3. 18 (m， 5H)，3. 52-3. 58 (m, 2H)，3. 62-3. 72 (m, 2H)，3. 98-4. 12 (m, 6H)，4. 44-4. 52 (m, 2H)，6. 84 (d, J =8. 3Ηζ，2Η)，7· 14(d, J = 8. 3Hz，2H)，11. 30(brs, 1H) ；13C NMR(125. 7MHz,CDCl3) δ 26. 41， 26. 81，31. 53，34. 61，34. 75，36. 34，36. 73，41. 96，52. 95，53. 09，56. 82，58. 31，62. 68， 63. 79，108. 27，111. 39，114. 37，127. 98，140. 02，155. 26。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -[2' -(4'-吗啉基)乙氧基]苯基]-1 ‘， 2' ,4'-三氧杂螺[4. 5]癸烷富马酸氢盐(0Z562)。在0°C下向0Z439游离碱(0.60g，
1.28mmol) ^ EtOAc (25ml)中的溶液中滴加富马酸(0. 15g, 1. 28mmol)的 Et0H(2ml)的溶 液。在rt下搅拌0. 5h后，真空除去溶剂。将残余物与EtOAc (50ml) —起研磨。过滤得到的 固体，用EtOAc (3 X IOml)洗涤，在40°C下真空干燥，得到三氧杂环戊烷0Z562，为无色固体 (0.65g，87%)。mp 148-150°0；^ 匪R(500MHz，DMS0-d6) δ 1. 48-1. 6 (m，2H)，1. 64-1. 98 (m， 20H)，2. 48-2. 58(m，5H)，2. 71 (t，J = 5. lHz,2H) ,3. 59 (brs, 4H), 4. 05 (t, J = 5.1Hz， 2H)，6. 62 (brs, 2H) ,6. 83 (d, J = 7. 7Hz，2H)，7. 09 (d, J = 7. 7Hz，2H) ；13C NMR(125. 7MHz, DMS0-d6) δ 26. 01,26. 41,31. 45,34. 29,34. 42,35. 95,36. 31,41. 01,53. 69,57. 13,65. 28， 66. 21，108. 18，110. 64，114. 42，127. 50，134. 18，138. 07，156. 83，166. 21。对 C 32H43N09 的分 析计算值C，65. 62 ；Η，7· 40 ；Ν，2· 39。测定值C，65. 89 ；H, 7. 12 ；Ν，2· 36。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8 ‘ -[4 ‘ -[2 ‘ -(4 ‘-吗啉基)乙氧基]苯 基]-Γ ,2' ,4'-三氧杂螺[4.5]癸烷磷酸二氢盐(0Ζ563)。在0°C下向正磷酸(85%， 0. 125g，1. 28mmol)在干燥的苯(25ml)中的溶液中滴加0Z439游离碱(0. 60g, 1. 28mmol) 在干燥的苯(25ml)中的溶液。将该混合物在0°C下搅拌过夜后，过滤得到的固体，用苯 (3X IOml)洗涤，并在40°C下真空干燥，得到三氧杂环戊烷0Z563，为无色固体(0. 55g， 76% )。mp 142-144°C ；1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ 1. 50-1. 60 (m, 2H)，1. 64-1. 96 (m, 20H)，
2.51-2. 58 (m, 1H)，2. 62-2. 68 (br s，4H)，2· 86 (t, J = 5. 1Hz, 2H) ,3. 65 (t, J = 4. OHz, 4H)， 4. 11 (t, J = 5. 5Hz, 2H), 6. 84 (d, J = 8. 1Ηζ,2Η) ,6. 98 (brs, 3H), 7. 10 (d, J = 8. 4Hz,2H) ； 13C NMR(125. 7MHz, DMS0_d6) δ 26. 00,26. 41,31. 43,34. 28,34. 42,35. 95,36. 31,41. 04,53. 30， 56. 73,64. 73,65. 65，108. 13，110. 63，114. 44，127. 49，138. 21，156. 63。
顺式-金刚烷-2-螺-3' -8 ‘ -[4 ‘ -[2 ‘ -(4 ‘-吗啉基)乙氧基]苯 基]-1 ‘ ,2' ,4'-三氧杂螺[4. 5]癸烷L-酒石酸氢盐(0Z568)。将0Z439游离碱(0. 93g，
1.98mmol)溶于乙酸乙酯(20ml)后，加入酒石酸(0. 30g, 2. Ommol)的乙醇(20ml)溶 液。除去溶剂后，使残余物从EtOH结晶，得到三氧杂环戊烷OZ 568，为无色固体(l.OOg， 81 % )。mpl45-146 "C ；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1· 46-1. 58 (m，2H)，1· 62-1. 96 (m，20H)，
2.46-2. 60 (m, 5H)，2. 68-2. 78 (m, 2H)，3. 54-3. 64 (m, 4H)，4. 02-4. 08 (m , 2H)，4. 28 (s,2H)，
6.85(d, J = 8. 0Hz, 2H) ,7. 11 (d，J = 8. 0Hz，2H) ；13C 匪R(125. 7MHz，CDCl3) δ 26. 00，26. 42， 31. 51，34. 30，34. 46，35. 97，36. 28，40. 89，53. 69，57. 12，65. 21，66. 18，72. 27，108. 34， 110. 73，114. 56，127. 64，138. 19，156. 88，173. 39。C32H45NO11 对的分析计算值C，62. 02 ；H,
7.32 ；N, 2. 26。测定值C，61. 88 ；H, 7. 34 ；N, 2. 17。顺式-金刚烷-2-螺-3'-8' -[4' _[4' _[4'-羟基 -甲基乙 基)_1'-哌啶基]丁氧基]苯基]-1' ,2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷对-甲苯磺酸盐 (0Z571)。在rt下向顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' _[4' _(4'-溴丁氧基)苯基]， 2'，4'-三氧杂螺[4. 5]癸烷(0. 70g, 1. 43mmol)和碳酸钾(2. Og)在乙腈(50ml)中的搅 拌混合物中加入2-(4-哌啶基)-2-丙醇(0. 41g，2. 86mmol)。将该反应混合物在60°C下搅 拌48h后，过滤出无机固体，并用Et0Ac(2X25ml)洗涤。将合并的滤液真空蒸发至干。将 残余物溶于EtOAc (50ml)，用水(3X25ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。在0°C下向 上述粗产物的EtOAc溶液(20ml)中滴加对-甲苯磺酸一水合物(0. 22g，1. 14mmol)的乙醚 (IOml)溶液。过滤得到的固体，用乙醚(3X 10ml)洗涤，在40°C下真空干燥，得到三氧杂环 戊烧 0Z571，为无色固体(0.79g，76%)。mpl52_154°C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. ll(s, 6H)，1. 62-2. 06 (m, 30H)，2. 30 (s, 3H)，2. 46-2. 54 (m, 1H)，2. 62-2. 70 (m, 2H)，2. 74-2. 86 (m, 1H)，2. 96-3. 04 (m, 2H)，3. 52-3. 60 (m, 2H)，3. 83 (t，J = 5. 9Hz,2H)，6. 75 (d, J = 8. 8Hz,2H)， 7. 09 (d, J = 8. 3Hz,2H)，7. 12 (d, J = 7. 8Hz,2H)，7. 74 (d, J = 7. 8Hz,2H) ,9. 81 (brs, 1H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 20. 95,21. 20,24. 14,26. 33,26. 38,26. 65,26. 77,31. 56,34. 62， 34. 70,36. 30,36. 69,41. 89,44. 54，53. 19,57. 00,66. 69,71. 12，108. 32, 111. 29,114. 21， 125. 76，127. 56，128. 72，138. 48，139. 91，142. 49，156. 86。对 C41H59NO8S 的分析计算值C， 67. 83 ；H, 8. 19 ；N, 1. 93。测定值C，67. 60 ；H, 7. 96 ；N, 1. 77。顺式-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -[I' -(2'-羟基-甲基丙基)_4'-哌 啶基氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷对-甲苯磺酸盐(0Z572)。步骤 1.向4-羟基哌啶(1. 0g，IOmrnol)在Et0H(15ml)中的溶液中加入异丁烯氧化物(1.5ml， 16.7mmol)。将得到的混合物在r t下搅拌24h，并浓缩，得到4-羟基-1-(2-羟基-2-甲 基丙基)哌啶(1. 70g,99 % ) ο 1H NMR (500MHz, CDC13) δ 1. 15 (s, 6H), 1. 54-1. 64 (m, 2H), 1. 83-1. 92 (m, 2Η)，2· 31 (s，2Η)，2. 40-2. 48 (m, 2Η)，2. 81-2. 90 (m, 2Η)，3. 65-3. 76 (m, 1H)。步 骤2.在0°C下、在N2气氛中向偶氮二甲酸二异丙酯(1.20g，5.9mmOl)中滴加0Z288 (1. 0g， 2.81mmol)，4-羟基-l-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶(1.0g,5. 8mmol)和三苯膦(1. 55g, 5.9mmol)在THF(50ml)中的混合物。将得到的混合物在rt下搅拌24h。除去溶剂后，通 过从Et0H/H20(l 1)结晶纯化残余物，得到纯的游离碱，为无色固体(0.50g)。在将该 游离碱溶于乙醚(IOml)后，加入对-甲苯磺酸一水合物(0. 19g)的乙醚(IOml)溶液。通 过过滤收集沉淀，得到三氧杂环戊烷0Z572，为无色固体(0. 58g，30% )。mp 152_153°C。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 45(s，6H)，1. 66-2. 16(m，24H)，2· 36(s，3H)，2· 46-2. 54 (m, 1H)， 2. 56-2. 67 (m, 2H)，3. 04-3. 10 (m, 2H)，3. 17-3. 28 (m, 2H)，3. 65-3. 73 (m, 2H)，4. 61-4. 65 (m, 1H) ,6. 80 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η)，7· 13 (d，J = 8. 5Ηζ，2Η)，7· 19 (d, J = 8. 0Ηζ，2Η)，7· 78 (d, J = 8. 0Hz,2H) ,9. 75(brs, 1H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 21. 34，26. 44，26. 80，26. 84，29. 26， 31. 57,34. 66,34. 77,36. 37,36. 76,42. 00,51. 05,65. 96,68. 08,68. 65，108. 30，111. 43， 115. 57，125. 91，128. 04，128. 85，139. 60，140. 26，141. 69，154. 45。对 C38H53NO8S 的分析计算 值:C, 66. 74 ；H, 7. 81 ；N, 2. 05。测定值C，66. 49 ；H, 7. 69 ；N, 1. 88。 顺试-金刚烷-2-螺-3' -8' -[4' _[4'-[(反式_4'-羟基环己基)氨基] 丁氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐(02575)。在汁下向顺式-金 刚烷-2-螺-3' -8' -[4' -(4'-溴丁氧基)苯基]-1'，2'，4'-三氧杂螺[4. 5]癸 烷(0. 60g，1. 22mmol)和碳酸钾(2. Og)在乙腈(50ml)中的搅拌混合物中加入反式_4_氨 基环己醇(0. 21g，1. 84mmol)。将该反应混合物在60°C下搅拌48h后，过滤出无机固体，用 EtOAc (2 X 25ml)洗涤。将合并的滤液真空蒸发至干。将残余物溶于E tOAc (50ml)，用水 (3 X 25ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。在0°C下向上述粗产物的EtOAc溶液(20ml) 中滴加甲磺酸(0. 12g，l. 22mmol)的乙醚(IOml)溶液。过滤得到的固体，用乙醚(3X IOml) 洗涤，在40°C下真空干燥，得到三氧杂环戊烷0Z575，为无色固体(0.60g，79% )。mp 152-154 °C ；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 24-1. 36 (m，2H)，1. 60-2. 06 (m，30H)，2. 15-2. 17 (m， 2H)，2. 45-2. 50 (m, 1H)，2. 72 (s, 3H)，2. 78-2. 88 (m, 1H)，2. 92-3. 02 (m 3H)，3. 56-3. 64 (m, 1H), 3. 91 (t, J = 5. 9Ηζ，2Η)，6· 77 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)，7· 08 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)，8· 44 (brs, 2H) ；13C NMR (125. 7MHz, CDCl3) δ 23. 07，26. 43，26. 75，26. 83，31. 60，32. 92，34. 67，34. 76， 36. 35,36. 76,39. 64,41. 94,44. 88,56. 05,66. 92,68. 56，108. 36，111. 32，114. 25，127. 63， 138. 55，156. 95。对 C33H51NO8S 的分析计算值=C, 63. 74 ；H, 8. 27 ；N, 2. 25。测定值=C, 63. 60 ； H, 8. 06 ；N, 2. 15。实施例5胚胎毒性数据在大鼠完整胚胎培养物(WEC)模型中测试几种1，2，4_三氧杂环戊烷类化合物 (OZ) (Longo等人，2006)并且虽然未观察到较新的OZ化合物的不良反应水平(NOAELs)明 显高于0Z277但是发现所述化合物按照与双氢青蒿素和青蒿素相同的方式影响发育。胚胎 红细胞(RBCs)是导致胚胎组织贫血和随后缺氧的初级靶标。胚胎RBCs的NOAEL就双氢青 蒿素而言是0. 01 μ g/mL,就青蒿素而言是0. 1 μ g/mL,并且就0Z277而言是0. 2 μ g/mL,而就 较新的OZ化合物而言明显较高(就0Z439而言是5 μ g/mL,就0Z493而言是1 μ g/mL)。Longo, Μ. ；Zanoncelli, S. ；Manera, D. ；Brughera, Μ. ；Colombo, P. ；Lansen J.； Mazue, G. ； Gomes, Μ. ；Taylor W.R.J· ；Olliaro, P. Effects of the Antimalarial Drug Dihydroartemisinin(DHA)on Rat Embryos In Vitro. Repro. Tox. 2006,21,83-93。应理解本发明的螺和二螺1，2，4-三氧杂环戊烷组合物可以包含上述式范围内的 三氧杂环戊烷类化合物或这些化合物的前体药物或类似物或D或L型外消旋混合物。本发 明还用以包括所述化合物的所有生物活性盐形式。此外，可以对本文表示的组合物和范围 进行小的剂量和配方变型且仍然属于本发明的范围和构思。尽管已经参照具体组成、有效性理论等描述了本发明，但是本领域技术人员显而易见，本发明并不限于这种示例性实施方案或机理，且可以在不脱离如待批权利要求定 的本发明范围或构思的情况下进行变型。期望所有这种显而易见的变型和改变都包括在如 待批权利要求定义的本发明范围内。除非上下文中有特别相反的指示，否则权利要求意指 以有效满足所指定目标的任意顺序覆盖请求保护的要素和步骤。
权利要求
二螺1，2，4-三氧杂环戊烷，选自OZ429，OZ439，OZ453，OZ460，OZ461，OZ462，OZ464，OZ466，OZ482，OZ485，OZ493，OZ495，OZ498，OZ499，OZ505，OZ508，OZ513，OZ527，OZ534，OZ535，OZ537，OZ539，OZ543，OZ545，OZ547，OZ549，OZ555，OZ571，OZ572，OZ575，其药学可接受的盐及其前体药物和类似物。
2.权利要求1的二螺1，2，4-三氧杂环戊烷，选自0Z439,0Z461, 0Z462, 0Z466, 0Z482, 0Z493, 0Z499, 0Z527, 0Z537, 0Z539, 0Z543, 0Z545, 0Z555, 0Z571 和 0Z572。
3.权利要求1的二螺1，2，4_三氧杂环戊烷，还包括药学可接受的载体。
4.降低疟疾发病率或治疗疟疾的方法，包括给予在药学可接受的载体中的降低疟疾 发病率或疟疾治疗有效量的二螺1，2，4_三氧杂环戊烷，所述三氧杂环戊烷选自0Z429， 0Z439, 0Z453, 0Z460, 0Z461, 0Z462, 0Z464, 0Z466, 0Z482, 0Z485, 0Z493, 0Z495, 0Z498, 0Z499, 0Z505, 0Z508, 0Z513, 0Z527, OZ 534，0Z535, OZ 537，0Z539, 0Z543, 0Z545, 0Z547, 0Z549，0Z555, 0Z571，0Z571，0Z575，其药学可接受的盐，其前体药物和类似物以及它们的组合。
5.权利要求4的方法，其中将所述三氧杂环戊烷作为单剂量给药。
6.权利要求5的方法，其中在接触疟疾之前或之后给予所述三氧杂环戊烷。
7.权利要求5的方法，其中给予约0.5-5. Omg/kg剂量范围的三氧杂环戊烷。
8.权利要求4的方法，其中将所述三氧杂环戊烷以约0.l-1000mg/kg/天的剂量范围给 予一次以上。
9.权利要求7的方法，其中给予约l-100mg/kg/天的剂量范围的三氧杂环戊烷。
10.权利要求4的方法，其中所述盐选自乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨 酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷 酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐 (异硫代硫酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果 胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫 氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。
11.权利要求7的方法，其中将所述三氧杂环戊烷与作为联合疗法组成部分的另一种 抗疟药一起给药。
12.权利要求7的方法，其中口服给予所述三氧杂环戊烷。
13.用于预防和治疗疟疾的组合物的制备方法，包括混合预防疟疾或治疗疟疾有效 量的二螺1，2，4_三氧杂环戊烷、其前体药物及其光学异构体与药学可接受的载体，所述三 氧杂环戊烷选自 0Z429, 0Z439, 0Z453, 0Z460, 0Z461, 0Z462, 0Z464, 0Z466, 0Z482, 0Z485, 0Z493, 0Z495, 0Z498, 0Z499, 0Z505, 0Z508, OZ 513，0Z527, 0Z534, 0Z535, 0Z537, 0Z539, OZ 543，0Z545, 0Z547, 0Z549, 0Z555, 0Z571, 0Z572, 0Z575，药学可接受的盐，其前体药物和类 似物以及它们的组合。
14.降低血吸虫病发病率或治疗血吸虫病的方法，包括给予在药学可接受载体中的预防 或治疗血吸虫病有效量的二螺1，2，4_三氧杂环戊烷，所述三氧杂环戊烷选自0Z429，0Z439, 0Z453, 0Z460, 0Z461, 0Z462, 0Z464, 0Z466, 0Z482, 0Z485, 0Z493, 0Z495, 0Z498, 0Z499, 0Z505, 0Z508, 0Z513, 0Z527, OZ 534，OZ 535，0Z537, 0Z539, 0Z543, 0Z545, 0Z547, 0Z549, OZ 555，OZ 571，0Z572, 0Z575，其药学可接受的盐，其前体药物和类似物以及它们的组合。
全文摘要
描述了使用螺或二螺1，2，4-三氧杂环戊烷治疗疟疾、血吸虫病和癌症的手段和方法。优选的1，2，4-三氧杂环戊烷类包括在三氧杂环戊烷基团的一侧的螺金刚烷基和在三氧杂环戊烷基团另一侧的螺环己基。与青蒿素半合成衍生物相比，本发明的化合物结构简单、易于合成、无毒，并且有效抗疟疾寄生虫。本发明的化合物令人意外地提供了疟疾的单剂量治愈和对疟疾的预防活性。这些化合物还对血吸虫病和癌症具有活性。
文档编号A61K31/5377GK101842377SQ200880114154
公开日2010年9月22日 申请日期2008年10月29日 优先权日2007年10月31日
发明者D·J·克里克, H·马蒂勒, J·L·韦纳斯特罗姆, J·乔列特, K·斯里拉加万, L·周, S·A·查曼, S·威特林, W·N·查曼, X·王, Y·董 申请人:疟疾药物投资公司