专利名称：氟化二氢丁苯那嗪醚成像剂和探针的制作方法
氟化二氢丁苯那嗪醚成像剂和探针
背景技术：
本发明涉及与二氢丁苯那嗪有关的氟化醚化合物以及用于制备这些氟化醚化合 物的中间体。自从 1957 年(Pletscher, A. (1957), Release of 5-hydroxytryptamine by benzoquinolizine derivatives with sedative action(通过具有镇静作用的苯并喹嗪 衍生物释放5-羟色胺)，Science 126,507)的首次报道以来，广泛研究了丁苯那嗪及结 构上相关的化合物，多种丁苯那嗪(TBZ)化合物及丁苯那嗪衍生物已显示有希望用于治疗 影响人健康的多种疾病。例如，已确定二氢丁苯那嗪作为用于治疗精神分裂症和其他精神 病的药物(例如参见WO 2007017654A1)，且丁苯那嗪已显示有希望作为治疗亨廷顿病的 药物(Neurology (2006)，66 (3)，366-372)。虽然用于丁苯那嗪及其衍生物的生物学研究 的大多数制剂用外消旋物进行，在至少一种情况中，分别测试的各对映异构体表现出的生 物学活性具有高度差异(参见Ko印pe，R. A.等人(1999) Assessment of extrastriatal vesicular monoamine transporter binding site density using stereoisomers ofEllQdihydrotetrabenazine (使用[11C] 二氢丁苯那嗪的立体异构体评价外纹状体囊 泡单胺转运体结合部位密度)，J Cereb Blood Flow Metab 19,1376-1384)。更近来，结合氟-18原子的9-去甲基(士)_ 二氢丁苯那嗪的衍生物已显示可用作 PET成像剂，Nuclear Medicine and Biology 33 (2006) 685—694。还参见Nuclear Medicine and Biology 34 (2007)239-246 ；和 Nuclear Medicine and Biology 34(2007)233-237。本发明提供了一类新的氟化二氢丁苯那嗪衍生物和氟化二氢丁苯那嗪类似物，且 公开了有效的合成方案，该合成方案可用于制备富对映异构体或外消旋形式的此类氟化醚 化合物。本发明提供的氟化醚化合物可用作PET成像剂、用于PET成像剂研究的探针以及 治疗剂。此外，本发明提供了新型合成中间体组合物，所述组合物可用于制备本二氢丁苯那 嗪衍生物和二氢丁苯那嗪类似物的一种或两种对映异构体。发明简述在一个实施方案中，本发明提供了具有结构I的氟化醚化合物
权利要求
具有结构I的氟化醚化合物其中R1为C2 C10氟化脂族基团；R2为C1 C10脂族基团或C3 C10脂环族基团；R3为氢或C1 C10脂族基团；且R4为氢或C1 C10脂族基团。FPA00001174760800011.tif
2.权利要求1的氟化醚化合物，所述化合物富对映异构体。
3.权利要求1或2的氟化醚化合物，所述化合物包含至少95摩尔％的在环的12-位具 有R构型的对映异构体。
4.权利要求1-3中任一项的的氟化醚化合物，所述化合物包含至少95摩尔％的在环的 3-位具有R构型的对映异构体。
5.权利要求1-4中任一项的氟化醚化合物，其中在环的2-位的-O-R1基团相对于在环 的3-位的基团R2具有反式构型。
6.权利要求1的氟化醚化合物，所述化合物包含非对映异构体的混合物。
7.富对映异构体的氟化醚化合物，所述化合物包含具有结构II的主组分对映异构体
8.权利要求7的富对映异构体的氟化醚化合物，所述化合物包含至少80摩尔％的具有 结构II的对映异构体。
9.权利要求7的富对映异构体的氟化醚化合物，所述化合物包含至少95摩尔％的具有 结构II的对映异构体。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R1选自C2-6氟烷基、Cp6氟烷氧基((V6烷 基)-、C2-6氟卤烷基和Ch6氟烷基羰基((V6烷基)-;R2选自CV6烷基和C3-8环烷基；且R3和R4各自独立选自Cp6烷基和Cp6烷氧基。
11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R1为C2-Cltl氟化脂族基团；R2为异丁基；且 R3和R4为甲氧基。
12.权利要求7-9中任一项的化合物，所述化合物具有结构IV
13.权利要求7-9中任一项的化合物，所述化合物具有结构
14.权利要求1-13中任一项的化合物，所述化合物包含氟-18原子。
15.权利要求1-14中任一项的化合物的盐。
16.一种药物制剂，所述药物制剂包含权利要求1-15中任一项的化合物和药学上可接 受的赋形剂。
17.用作药物的权利要求1-15中任一项的化合物。
18.一种在受试者中检测VMAT-2的方法，所述方法包括(i)给予所述受试者权利要求14的氟-18标记的化合物或其盐； ( )通过体内PET成像检测所述氟-18标记的化合物的摄取。
19.一种在受试者优选人中用于VMAT-2相关疾病体内诊断或成像的方法，所述方法包 括给予权利要求14的氟-18标记的化合物或其盐并通过体内PET成像技术检测所述化合 物的摄取。
20.权利要求19的化合物，其中VMAT-2相关疾病为糖尿病。
21.用于权利要求18-20中任一项的方法的权利要求14的化合物或其盐。
22.具有结构VI的亲氟化合物
23.权利要求22的亲氟化合物，其中R1为C2-C2tl脂族基团、脂环族基团或芳族基团，所 述基团包含至少一个对与亲核氟离子反应敏感的官能团。
24.权利要求22或23的亲氟化合物，所述化合物富对映异构体。
25.权利要求22-24中任一项的亲氟化合物，所述化合物包含至少95摩尔％的在环的 12-位具有R构型的对映异构体。
26.权利要求22-25中任一项的亲氟化合物，所述化合物包含至少95摩尔％的在环的 3-位具有R构型的对映异构体。
27.权利要求22-26中任一项的亲氟化合物，其中在环的2-位的基团-O-R1相对于在 环的3-位的基团R2具有反式构型。
28.权利要求22-27中任一项的亲氟化合物，其中R1包含至少一个芳族磺酸酯基团。
29.权利要求22-27中任一项的亲氟化合物，其中R1包含至少一个脂族磺酸酯基团。
30.富对映异构体的亲氟化合物，所述化合物包含具有结构VII的主组分对映异构体
31.权利要求30的富对映异构体的亲氟化合物，所述化合物包含至少80摩尔％的具有 结构VII的对映异构体。
32.权利要求30的富对映异构体的亲氟化合物，所述化合物包含至少95摩尔％的具有 结构VII的对映异构体。
33.权利要求30的富对映异构体的亲氟化合物，其中R1为C2-C2tl脂族基团、脂环族基 团或芳族基团，所述基团包含至少一个对与亲核氟离子反应敏感的官能团。
全文摘要
本发明提供了新型的与二氢丁苯那嗪有关的氟化醚化合物以及用于制备这些氟化醚化合物的中间体。所述氟化醚化合物以外消旋和富对映异构体两种形式提供并可包含氟-18和氟19中的一种或两种。所述氟化醚化合物表现出对涉及尤其人糖尿病的一种生物标记VMAT-2具有高度亲合性。含氟-18基团的氟化醚化合物可用作靶向VMAT-2生物标记的PET成像剂。非放射性标记的氟化醚化合物可用作发现PET成像剂的探针。
文档编号A61K101/02GK101998956SQ200880123651
公开日2011年3月30日 申请日期2008年10月23日 优先权日2007年10月25日
发明者B·F·约翰逊, K·K·D·阿马拉辛赫, M·J·里谢尔, S·R·迪恩 申请人:通用电气公司