作为蛋白质激酶抑制剂的二酰氨基噻唑衍生物的制作方法

专利名称：作为蛋白质激酶抑制剂的二酰氨基噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的二酰氨基噻唑衍生物、包括所述二酰氨基噻唑衍生物的组合物、 以及使用所述二酰氨基噻唑衍生物来治疗或预防增生性病症、抗增生性病症、炎症、关节 炎、中枢神经系统病症、心血管疾病、脱发、神经元疾病、缺血性损伤、病毒感染、真菌感染、 或与蛋白激酶活性有关的病症的方法。
背景技术：
蛋白质激酶为一个酶家族，其催化蛋白质的磷酰化，特别是催化蛋白质中的特定 酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的羟基的磷酸化。蛋白质激酶在许多种细胞过程的调节方面 起到关键的作用，所述细胞过程包括新陈代谢、细胞增殖、细胞分化及细胞存活。不受控制 的增殖是癌细胞的标志，且可以以下两种方式之一表现为细胞分裂周期失调使刺激性基 因活动过度或使抑制性基因失活。蛋白质激酶抑制剂、调制剂或调节剂改变激酶的功能， 所述激酶诸如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、分裂素活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原 合酶激酶3 (GSK3 β )、关卡(Chk)(例如，CHK-I、CHK-2等)激酶、AKT激酶、JNK等。蛋白 质激酶抑制剂的实例在WO 02/22610 Al中，以及由Y. Mettey等人在J.Med. Chem.，46 222-236(2003)中描述。细胞周期蛋白依赖性激酶为丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶，其是细胞周期与细胞增 殖背后的驱动力。CDK功能的错误调节在许多重要的实体肿瘤中以高频率发生。个别CDK， 例如⑶K1、⑶K2、⑶K3、⑶K4、⑶K5、⑶K6及⑶K7、⑶K8等，在细胞周期进展中发挥出独特 的作用，并且可被分类为GlS期酶或G2M期酶。CDK2与CDK4是特别令人感兴趣的，因其活 性频繁地在许多种人类癌症中被错误调节。CDK2活性是进展通过细胞周期的Gl期至S期 所需要的，并且CDK2为Gl关卡的关键成份之一。关卡用以保持细胞周期事件的正确顺序 并允许细胞对伤害或对增殖信号作出响应，而癌细胞中正确的关卡控制的丧失有助于肿瘤 发生。CDK2途径在肿瘤抑制剂功能(例如，p52、RB和p27)和致癌基因活化(细胞周期蛋 白E)的水平影响肿瘤发生。许多报告证明，CDK2的共活化剂(细胞周期蛋白E)和抑制剂 (P27) 二者在乳癌、结肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢 癌和其它癌症中分别是超量表达或过低表达。已经证明，它们的表达改变与CDK2活动水平 升高和总体存活差有关。这些观察结果使得CDK2及其调制性途径成为开发癌症疗法的引 人注目的靶标。已经在文献中报告了许多腺苷5’ -三磷酸酯(ATP)竞争性有机小分子以及肽作 为⑶K抑制剂用于可能的癌症疗法。美国专利6，413，974，第1栏第23行-第15栏第 10行提供了关于各种CDK和它们与各种类型的癌症的相互关系的充分描述。黄酮吡啶醇 (Flavopiridol，如下所示)是一种非选择性⑶K抑制剂，其目前正在进行人类临床试验， A. M. Sanderowicz 等人，J. Clin. Oncol. 16 :2986_2999 (1998)。 其它已知的CDK抑制剂包括例如奥罗莫星(J. Vesely等人，Eur. J. Biochem.， 224 771-786(1994))和洛斯可维汀(roscovitine) (1. Mei jer 等人，Eur. J. Biochem. ,243 527-536(1997))。美国专利6，107，305描述了作为CDK抑制剂的某些吡唑并[3，4_b]吡啶 化合物。得自‘305专利的一个说明性化合物为 K. S. Kim 等人，J. Med. Chem.型3905-3927(2002)和 WO 02/10162 公开了作为 CDK 抑制剂的某些氨基噻唑化合物。另一个系列的蛋白质激酶是作为细胞周期进展中的关卡起重要作用的那些。关卡 预防在不适当的时间发生细胞周期进展(诸如响应于DNA损伤)，并在细胞受到抑制时保 持细胞的代谢平衡，并且在有些情况下在对关卡的需求没有得到满足时可以诱导细胞凋亡 (程序性细胞死亡)。关卡控制可以发生在Gl期(在DNA合成之前)和发生在G2期，在进 入有丝分裂之前。有一个系列的关卡监控基因组的完整性，并在感测DNA损伤时，这些“DNA损坏关 卡”在Gl和G2期阻断细胞周期进展，并延缓通过S期的进展。这一行为允许DNA修复过 程在发生基因组复制并随后将此遗传物质分离给新的子细胞之前完全其任务。已被证实 CHKl的失活会转导来自DNA-损坏感觉复合物的信号，以抑制细胞周期蛋白B/Cdc2激酶的 活化(所述活化会促进有丝分裂进入)，以及消除因抗癌剂诱发的DNA损坏或内源性DNA损 坏所诱导的G2抑制，以及会造成优先杀死所形成的关卡缺损细胞。参见，例如，Peng等人， Science,277 1501-1505(1997) ；Sanchez 等人，Science，2II :1497_1501(1997)，Nurse, Cell,91 865-867(1997) ；ffeinert, Science, 277 1450-1451 (1997) ；Walworth 等人， Nature, 363 :368_371 (1993)；和 AI-Khodairy 等人，Molec. Biol. Cell. ,5 147-160 (1994)。
对癌细胞中关卡控制的选择性操纵可以在癌症化疗和放疗方案中提供广泛的 应用，并且另外可以提供要被用作癌细胞破坏的选择性基础的人癌症“基因组不稳定性” 的通用标志。有许多因素使CHKl成为DNA-损坏关卡控制的关键靶标。对于CHKl和功 能相关激酶诸如CDS1/CHK2(最近发现的一种与CHKl协作来调节S期进展的激酶)的 抑制剂的阐明(参见 Zeng 等人，Nature, 395 507-510 (1998) ；Matsuoka, Science, 282 1893-1897(1998))可以提供用于癌症治疗的有价值的新的治疗用实体。另一组激酶是酪氨酸激酶。酪氨酸激酶可以是受体型的(具有细胞外、跨膜和细 胞内结构域)或非受体型的(完全在细胞内)。受体型酪氨酸激酶包括具有多种生物活性 的许多跨膜受体。事实上，已经鉴定了大约20个不同的受体型酪氨酸激酶亚家族。被命 名为HER亚家族的一个酪氨酸激酶亚家族包括EGFR(HERl)，HER2，HER3和HER4。至今为 止，这个受体亚家族的得到鉴定的配体包括上皮生长因子、TGF-α、双调蛋白、HB-EGF, β 细胞素和遗传素(heregulin)。这些受体型酪氨酸激酶的另一个亚家族是胰岛素亚家族， 包括 INS-R，IGF-IR, IR，和 IR-R。PDGF 亚家族包括 PDGF-α 和 β 受体，CSFIR, c_kit 和 FLK-IL· FLK家族包括激酶插入结构域受体(KDR)、胎儿肝脏激酶-I(FLK-I)、胎儿肝脏激 酶-4(FLK-4)以及fms样酪氨酸激酶-l(flt-l)。关于受体型酪氨酸激酶的详细讨论，参见 Plowman 等人，DN&P 7(6) :334_339，1994。据认为至少一种非受体蛋白酪氨酸激酶，即LCK，介导来自细胞表面蛋白(Cd4)与 交联的抗_Cd4抗体的相互作用的信号在T-细胞中的转导。关于非受体酪氨酸激酶的更详 细讨论提供在Bolen，Oncogene，8 =2025-2031 (1993)中。非受体型酪氨酸激酶也包括许多 的亚家族，包括 Src, Frk, Btk, Csk, Abl，Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack,和 LIMK0 这些亚家 族中的每一个都进一步再分成多种受体。例如，Src亚家族是最大的一个亚家族，包括Src， Yes，Fyn，Lyn，Lck，Blk，Hck，FgrjPYrk。Src亚家族的酶已经与肿瘤生成有牵连。关于非 受体类型的酪氨酸激酶的更详细讨论，参见Bolen，Oncogene, 8 =2025-2031 (1993)。除了在细胞周期控制方面的作用之外，蛋白激酶还在血管生成中起到决定性作 用，血管生成是凭借其由已有血管形成新毛细血管的机制。在需要时，血管系统能够生成新 的毛细管网以便保持组织和器官的正常功能。然而，在成年人中，血管生成被充分抑制，仅 在伤口愈合和月经期间子宫内膜的新血管化时发生。另一方面，不希望的血管生成是若干 疾病的标志，诸如视网膜病、银屑病、类风湿性关节炎、年龄相关的黄斑变性、和癌症(实体 瘤)。已经被证明涉及血管生成过程的蛋白激酶包括生长因子受体酪氨酸激酶家族的三个 成员；VEGF-R2(血管内皮细胞生长因子受体2，也称为KDR(激酶插入结构域受体)和FLK 1) ；FGF-R(成纤维细胞生长因子受体)；和TEK(也称为Tie-2)。仅在内皮细胞上表达的VEGF-R2结合有效力的血管生成生长因子VEGF并通过其 细胞内激酶活性的活化来介导后续的信号转导。因此，预期对VEGF-R2的激酶活性的直接 抑制会导致血管生成的减少，即使在外源性VEGF的存在下也是这样(参见Strawn等人， Cancer Res. ,56 :3540_3545 (1996))，如使用VEGF-R2突变型没能介导信号转导所显示的。 Millauer等人，Cancer Res.，巡1615_1620 (1996)。此外，除了介导VEGF的血管生成活性 之外，VEGF-R2似乎在成年人中不起作用。因此，预期VEGF-R2激酶活性的选择性抑制剂几 乎不表现出毒性。类似地，FGFR结合血管生成生长因子aFGF和bFGF并介导后续的细胞内信号转导。最近提出，诸如bFGF的生长因子可以在已经达到某一大小的实体瘤中在诱导血管生 成方面起到关键性作用。Yoshiji 等人，Cancer Research, 57 =3924-3928(1997) 然而， 与VEGF-R2不同，FGF-R在全身的多个不同细胞型中表达，并且可能在成年人的其它正常生 理学过程中起到或不起到重要作用。尽管如此，已经报告了将FGF-R激酶活性的小分子抑 制剂系统给药阻断了小鼠中的由bFGF诱导的血管生成，没有明显的毒性。Mohammad等人， EMBO Journal，！！ 5996-5904(1998)。TEK(也称为Tie-2)是另一种仅在内皮细胞上表达的受体酪氨酸激酶，已经表明 其在血管生成中起作用。所述因子血管生成素-1的结合引起TEK的激酶结构域的自磷酸 化，并且引起信号转导过程，所述信号转导过程似乎是介导内皮细胞与内皮周围支持细胞 的相互作用，从而促进新形成血管的成熟。另一方面，因子血管生成素_2似乎是拮抗血管 生成素-1对TEK的作用并破坏血管生成。Maisonpierre等人，Science，2U 55-60(1997)。激酶JNK属于促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)超家族。JNK在炎症性反应、应激反 应、细胞增殖、细胞凋亡、和肿瘤生成中起到决定性作用。JNK激酶活性可以通过多种刺激 物来活化，所述刺激物包括促炎细胞因子(TNF-α和白细胞介素-1)、淋巴细胞共刺激受体 (⑶28和⑶40)、DNA-损坏性化学品、辐射、和Fas信号转导。得自JNK剃除小鼠的结果表 明，JNK涉及细胞凋亡诱导和T辅助细胞分化。Pim-I是一种小的丝氨酸/苏氨酸激酶。已在淋巴和骨髓恶性肿瘤中检测到 Pim-I的表达水平升高，并且Pim-I在最近被确定为前列腺癌的预后标记物。K. Peltola， "Signaling in Cancer :Pim_l Kinase and itsPartners，，，Annales Universitatis Turkuensis, Sarja-Ser. D Osa-Tom. 616, (2005 年 8 月 30 El )，http//kir jasto. utu. fi/iulkaisupalvelut/annaalit/2004/D616. html。Pim-I 起到细胞存活因子的作用， 并且可阻止恶性细胞的凋亡。K.Petersen Shay等人，Molecular Cancer Research 3 170-181(2005)。极光激酶(Aurora kinase)(极光-A (Aurora-A)、极光-B (Aurora-B) > 极 光-C(Aurora-C))是丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶，其与人类癌症例如结肠癌、乳癌及其它 实体瘤有牵连。极光-A(有时也称为AIK)被认为与调制细胞周期的蛋白质磷酸化事件 有关。具体地，极光-A可以在控制有丝分裂过程中的染色体精确分离方面起作用。细 胞周期的错误调节可以导致细胞增殖和其它异常。在人结肠癌组织中发现极光-A、极 光-B、极光-C 都被超量表达。(参见 Bischoff 等人，EMBO J. ,17 =3052-3065(1998)； Schumacher 等人，J. Cell Biol. 143 1635-1646 (1998) ；Kimura 等人，J. Biol. Chem.，272 13766-13771(1997))。c-Met是一种原癌基因，它们编码肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)的酪氨酸 激酶受体。c-Met蛋白主要在上皮细胞中表达，并且由于其功能，其亦称为肝细胞生长因 子受体或HGFR。在HGF/SF活化c-Met时，c-Met又可以活化多种激酶途径，包括从Ras到 Raf到Mek到促分裂原活化蛋白激酶ERKl到转录因子ETSl的途径。Met信号已经在人癌 症的病因学和恶性进展中有所牵连(参见Birchmeier等人，Nature Reviews Molecular Cell Biology, 4 915-925 (2003) ；Zhang ^A, Journal of Cellular Biochemistry, 88 408-417(2003)；和 Paumelle 等人，Oncogene，21 :2309_2319 (2002))。促分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶2 (MAPKAP K2或MK2)介导多种p38MAPK-依赖性细胞反应。MK2是一种重要的细胞内调制剂，调制在许多急性和慢性炎症性 疾病(例如，类风湿性关节炎和炎症性肠病)中有牵连的细胞因子的产生，所述细胞因子 诸如肿瘤坏死因子α (TNFa)、白细胞介素6(IL-6)和干扰素Y (IFNg)。MK2存在于未受 刺激的细胞的细胞核中，并在刺激时移到细胞质并使马铃薯球蛋白和HSP27磷酸化和活 化。MK2还涉及心衰、脑缺血性损伤、应激耐力的调节和TNF-α的产生(参见Deak等人， ΕΜΒ0. 17 4426-4441 (1998) ；Shi 等人，Biol. Chem. 383 1519-1536 (2002) ；Staklatvala.， Curr. Opin. Pharmacol. 1:372-377 (2004)；和 Shiroto 等人，J. Mol. Cell Cardiol. 38 93-97(2005))。需要有效的蛋白质激酶抑制剂来治疗或预防与异常的细胞增殖有关的疾病状态。 此外，期望激酶抑制剂对目标激酶具有高亲合力，以及具有相对于其它蛋白质激酶的高选 择性。可以容易地合成并且作为细胞增殖的有效力的抑制剂的小分子化合物是例如以下的 那些一种或多种蛋白质激酶(诸如CHKl、CHK2、VEGF(VEGF-R2)、Pim_l、CDKs或CDK/细胞 周期蛋白复合物)的抑制剂，以及受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶二者的抑制剂。

发明内容
在一个方面中，本发明提供式(I)的化合物 及其药学上可接受的盐，溶剂合物，酯，前体药物和立体异构体，其中虚线表示任 选的和另外的键，且其中M 为-C (0) _，-C (S) _，-S (0) _，-S (0) 2_，-NHS (0) 2_，-OC (0)-或-NHC (0)-；Q 为 R1为H，烷基，烯基，炔基，_(亚烷基)m_芳基，_(亚烷基)m-环烷基，_(亚烷基)m-杂芳基，_(亚烷基)m_杂环烷基或_(亚烷基)m_杂环烯基，其中任何芳基，环烷基，杂芳基， 杂环烷基或杂环烯基基团可以任选地在环碳原子或环氮原子上被至多3个取代基取代，所 述取代基可相同或不同且选自卤代，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，羟基烷基，"OR6, _(亚烷 基)m_N (R6) 2，-C (0) OR6，-NHC (0) R6，-C (0) N (R6) 2，-S (0) 2R7，-CN, -OH-，-NO2，-(亚烷基)m-芳 基，-(亚烷基)m_环烷基，-(亚烷基)m_杂芳基，-(亚烷基)m_杂环烷基和_ (亚烷基)m_杂 环烯基；和其中任何芳基或杂芳基取代基基团可以任选地被最多5个取代基取代，所述取 代基可以是相同的或不同的且选自卤代，-0H，烷基，-C(O)OR6, -N(R6)2, -NHC(O)R6, -C(O) N(R6)2, -S (0) 2R7，-CN, -OH, -NO2，和-0-烷基；和其中任何芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基或 杂环烯基基团可以任选地稠合于芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基或杂环烯基基团；R2的每次出现独立地为H，烷基，卤代烷基，羟基烷基，_(亚烷基)m_C(0) N(R6)2, _(亚烷基)m_NHC(O)R6或_(亚烷基)m_N(R6)2，或R2与其所连接的环碳原子合起来 形成羰基基团；R3为H，烷基，卤代烷基，羟基烷基，_(亚烷基)m_C(0)N(R6)2，_(亚烷基) ffl-NHC(O)-R6或_(亚烷基)m_N(R6)2,或R3和R3a与其各自连接的同一碳原子合起来形成羰 基基团或螺环的环烷基或杂环烷基基团；R3a为H，烷基，卤代烷基，羟基烷基，_(亚烷基)m_C(0)N(R6)2，_(亚烷基) m-NHC (0) -R6 或-(亚烷基)m-N (R6) 2 ；R5的每次出现独立地为H，烷基，_(亚烷基)m_芳基，_(亚烷基)m-杂芳基，_(亚 烷基)m_杂环烷基，-(亚烷基)m_N(R6)2,-(亚烷基)m_0H，-(亚烷基)m-NHC (0) R6,羟基烷基， 卤代烷基，-C(O)R6, -C(O)OR6, -C(0)-(亚烷基)m-N(R6)2，_(亚烷基)m_NHC (O)R6，-NHC(O) OR6 或-NHS (0) 2R7 ；R6的每次出现独立地为H，烷基，卤代烷基，环烷基，芳基，杂环烷基或杂芳基；R7的每次出现独立地为H，烷基，芳基，环烷基或卤代烷基；R8为H，烷基，-OH, -0-烷基或卤代烷基；Rltl为H，烷基，卤代烷基，羟基烷基，-(亚烷基)m_C (0) N(R6)2，-(亚烷基)m_NHC (0) R6或_(亚烷基)m_N(R6)2,或者Rki和Rltla与其各自连接的同一碳原子合起来形成羰基基团 或螺环的环烷基或杂环烷基基团；RiciaSH,烷基，卤代烷基，羟基烷基，_(亚烷基)m_C(0)N(R6)2，_(亚烷基) m-NHC (0) -R6 或-(亚烷基)m-N (R6) 2 ；R11的每次出现独立地为H，烷基，卤代烷基，羟基烷基，_(亚烷基)m_C(0) N (R6) 2，-(亚烷基)m_NHC (0) -R6或-(亚烷基)m_N (R6) 2，或R11与其所连接的环碳原子合起来 形成羰基基团；R12的每次出现独立地为H，烷基，_(亚烷基)m_芳基，_(亚烷基)m_杂芳基，_(亚 烷基)m-杂环烷基，-S (0) 2R7,卤代烷基，羟基烷基，-C (0) R6或-C (0) OR6 ；Ar为亚芳基或亚杂芳基，其中所述亚芳基或亚杂芳基通过任何两个其相邻 的环碳原子进行连接，并且其中所述亚芳基或亚杂芳基基团可以任选地被最多4个取 代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的且独立地选自卤代，烷基，烷氧基，芳基 氧基，-NH2, -NH-烷基，-N(烷基)2，-SR6, -S(0)R7，-S(O)2R7, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O) N(R6)2, -NHC(O)R6,卤代烷基，-CN和NO2,使得当Ar为四氢亚萘基，R2和R3各自都不是氢；
W 为-N(R12)2-, -S-, -0-或-C(R5)2-,其中在 W 为-C(R5)2-时，两个 R5 基团和它 们所连接的同一碳原子可以合起来形成螺环的环烷基或杂环烷基基团，其中这种螺环基 团可以任选地被最多4个基团取代，所述基团可以是相同的或不同的且选自卤代，烷基， 烯基，炔基，卤代烷基，羟基烷基，-OR6，_(亚烷基)m_N (R6)2, -C(O)OR6, -NHC(O)R6, -C(O) N (R6)2, -S (0) 2R7，-CN, -OH, -NO2，-(亚烷基)m_ 芳基，-(亚烷基)m_ 环烷基，_ (亚烷基)m_ 杂 芳基，-(亚烷基)m_杂环烷基和_ (亚烷基)m_杂环烯基；Y为H，卤代，烷基或-CN ；在所述任选的和另外的键不存在时，Z为-C(R8)-或-N-；在所述任选的和另外的 键存在时，Z为-C- ·’m的每次出现独立地为0或1 ；η为0-2的整数；禾口ρ 为 0 或 1。在一个方面中，所述式(I)的化合物(“二酰氨基噻唑衍生物”)可用作蛋白质激 酶抑制剂。在另一个方面中，所述二酰氨基噻唑衍生物可用于治疗或预防增殖性病症、抗增 殖病症、炎症、关节炎、中枢神经系统病症、心血管疾病、脱发、神经元疾病、缺血性损伤、病 毒感染、真菌感染、或与蛋白激酶活性有关的病症(各自为“病况”)。在另一个方面中，本发明提供药物组合物，包括有效量的至少一种二酰氨基噻唑 衍生物和药学上可接受的载体。所述组合物可用于治疗或预防患者的病况。在又一个方面中，本发明提供治疗或预防患者的病况的方法，所述方法包括对患 者给予有效量的至少一种二酰氨基噻唑衍生物。在另一个方面中，本发明提供治疗患者的癌症的方法，所述方法包括对患者给予 有效量的至少一种二酰氨基噻唑衍生物。在另一个方面中，本发明提供治疗患者的癌症的方法，所述方法包括对患者给予 至少一种二酰氨基噻唑衍生物和至少一种非二酰氨基噻唑衍生物的另外的抗癌剂，其中的 给药量在一起时对于治疗癌症是有效的。发明详述在一个实施方案中，本发明提供式(I)的二酰氨基噻唑衍生物和或其药学上可接 受的盐、溶剂合物、酯和前体药物。所述二酰氨基噻唑衍生物可用于治疗或预防患者的病 况。定义和缩写如上所用并贯穿本公开，除非另有陈述，以下术语应当被理解具有以下的含义“酰基"是指H-C(O)-，烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各基团如前所述。 对母体部分的结合通过羰基进行的。在一个实施方案中，酰基包含低级烷基。适合的酰基 基团的非限制性实例包括甲酰基，乙酰基和丙酰基。“烷氧基"是指烷基-0-基团，其中的烷基基团如前所述。适合的烷氧基基团的 非限制性实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基和正丁氧基。对母体部分的结合通 过醚氧进行的。“烷氧基羰基"是指烷基-0-C0-基团。适合的烷氧基羰基基团的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。对母体部分的结合通过羰基进行的。“烷基"是指脂肪族烃基团，其可以是直链的或支链的，且在链中包含约1-约20 个碳原子。在一个实施方案中，烷基基团在链中包含约1-约12个碳原子。在另一个实施方 案中，烷基基团在链中包含约1-约6个碳原子。支链是指有一个或多个低级烷基基团(诸 如，甲基，乙基或丙基)连接于直链的烷基链。低级烷基是指在链中具有约1-约6个碳原 子的基团，其可以是直链或支链的。烷基基团可以是未取代的或任选地被一个或多个取代 基取代，所述取代基可以是相同的或不同的，每个取代基独立地选自卤代，烷基，芳基，环烷 基，氰基，羟基，烷氧基，-S-烷基，氨基，-NH (烷基)，-NH (环烷基)，-N (烷基)2，-O-C(O)-烷 基，-O-C (0)-芳基，-O-C (0)-环烷基，羧基和-C (0) 0-烷基。适合的烷基基团的非限制性实 例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊 基，正己基，正庚基和正辛基。在一个实施方案中，烷基基团为"C1-C6烷基基团”，具有1-6 个碳原子。“烷基芳基"是指烷基-亚芳基-基团，其中的烷基和亚芳基如前所述。在一个 实施方案中，烷基芳基包括低级烷基基团。适合的烷基芳基基团的非限制性实例为甲苯基。 对母体部分的结合通过亚芳基基团进行的。“烷基磺酰基"是指烷基-S(O2)-基团。在一个实施方案中，烷基磺酰基基团的 所述烷基部分为低级烷基(即，C1-C6烷基)。对母体部分的结合通过磺酰基部分进行的。“烷硫基"是指烷基-S-基团，其中的烷基基团如前所述。适合的烷硫基基团的 非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。烷硫基基团通过其硫原子结合于母体部分。“烯基"是指包含至少一个碳_碳双键的脂肪族烃基团，其可以是直链或支链的 且在链中包括约2-约15个碳原子。在一个实施方案中，烯基基团在链中具有约2-约12 个碳原子；在另一个实施方案中，烯基基团在链中具有约2-约6个碳原子。支链是指有一 个或多个低级烷基基团(诸如，甲基，乙基或丙基)连接于直链的烯基链。低级烯基是指在 链中具有约2-约6个碳原子，可以是直链或支链的。烯基基团可以是未取代的或任选地被 一个或多个取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的，每个取代基独立地选自卤代， 烷基，芳基，环烷基，氰基，烷氧基和-S (烷基)。适合的烯基基团的非限制性实例包括乙烯 基，丙烯基，正丁烯基，3-甲基丁 -2-烯基，正戊烯基，辛烯基和癸烯基。“亚烷基”是指上述定义的烷基基团，其中烷基基团的一个氢原子已经替换为键。 亚烷基基团的非限制性实例包括-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3) CH2CH2-, -CH(CH3)-和-CH2CH(CH3)CH2-O在一个实施方案中，亚烷基基团具有1_约6个碳 原子。在另一个实施方案中，亚烷基基团是支链的。在另一个实施方案中，亚烷基基团是直 链的。“亚烯基”是指通过从上述定义的烯基基团去掉一个氢所得到的双官能基团。亚烯 基的非限制性实例包括-CH = CH-, -C(CH3) = CH-，和-CH = CHCH2-0“炔基"是指包含至少一个碳_碳三键的脂肪族烃基团，其可以是直链或支链的 且在链中包括约2-约15个碳原子。在一个实施方案中，炔基基团在链中具有约2-约12 个碳原子；而在另一个实施方案中，炔基基团在链中具有约2-约4个碳原子。支链是指有 一个或多个低级烷基基团(诸如，甲基，乙基或丙基)连接于直链的炔基链。低级炔基是指 在链中具有约2-约6个碳原子，所述链可以是直链的或支链的。适合的炔基基团的非限制
17性实例包括乙炔基，丙炔基，2-丁炔基和3-甲基丁炔基。炔基基团可以是未取代的或任选 地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的，每个取代基独立地选自 烷基，芳基和环烷基。“炔基烷基”是指炔基_烷基_基团，其中所述炔基和烷基如前所述。在一个实施 方案中，炔基烷基包含低级炔基和低级烷基基团。对母体部分的结合通过烷基进行的。适 合的炔基烷基基团的非限制性实例包括丙炔基甲基。“芳烷氧基"是指芳烷基-0-基团，其中所述芳烷基基团如前所述。适合的芳烷 基氧基基团的非限制性实例包括苄基氧基和1-或2-萘甲氧基。对母体部分的结合是通过 醚氧进行的。“芳烷氧基羰基"是指芳烷基-O-C(O)-基团。适合的芳烷氧基羰基基团的非限 制性实例为苄基氧基羰基。对母体部分的结合通过羰基进行的。“芳烷基"或“芳基烷基”是指芳基-亚烷基_基团，其中所述芳基和亚烷基如前 所述。在一个实施方案中，芳烷基包括低级亚烷基基团。适合的芳烷基基团的非限制性实 例包括苄基，2-苯乙基和萘基甲基。对母体部分的结合是通过亚烷基基团进行的。“芳烷硫基"是指芳烷基-S-基团，其中所述芳烷基基团如前所述。适合的芳烷 硫基基团的非限制性实例为苄硫基。对母体部分的结合是通过硫进行的。“芳基"是指包括约6-约14个碳原子、优选约6-约10个碳原子的芳香族单环 或多环环系。所述芳基基团可以任选地被一个或多个"环状系统取代基"取代并且是如本 文中定义的，所述"环状系统取代基"可以是相同的或不同的。适合的芳基基团的非限制 性实例包括苯基和萘基。“亚芳基”是指芳基基团，其中连接于一个芳基基团的环碳原子的氢原子被替换为 单键。“芳基氧基"是指芳基-0-基团，其中的芳基基团如前所述。适合的芳基氧基基 团的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。对母体部分的结合是通过醚氧进行的。“芳基氧基羰基"是指芳基-O-C(O)-基团。适合的芳基氧基羰基基团的非限制 性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。对母体部分的结合是通过羰基进行的。“芳基磺酰基"是指芳基-S(O2)-基团。对母体部分的连接是通过磺酰基进行的。“芳硫基"是指芳基-S-基团，其中的芳基基团如前所述。适合的芳硫基基团的 非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。对母体部分的结合是通过硫进行的。“苯并稠合的环烷基”是指稠合于苯环的上述定义的环烷基部分。苯并稠合的环烷 基的非限制性实例是2，3- 二氢化茚基和四氢亚萘基。“苯并稠合的环烯基”是指稠合于苯环的上述定义的环烯基部分。苯并稠合的环烷 基的非限制性实例包括茚基。“苯并稠合的杂环基”是指稠合于苯环的上述定义的杂环基部分。苯并稠合的杂环 基的非限制性实例包括二氢吲哚基和2，3- 二氢苯并呋喃。“苯并稠合的杂芳基”是指稠合于苯环的上述定义的杂芳基部分。苯并稠合的杂芳 基的非限制性实例是吲哚基、喷唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、喷哚基、 苯并咪唑基和苯并噻吩基。“组合物”是指包括指定量的指定成分的产物，以及从指定量的指定成分的组合直接或间接得到的任何产物。“环烷基"是指包括约3-约10个碳原子、优选约5-约10个碳原子的非芳香族 单环或多环环系。在一个实施方案中，环烷基环包含约5-约7个环原子。环烷基基团可以 任选地被“环状系统取代基”取代并且是如上述定义的，所述“环状系统取代基”可以是相同 的或不同的。环烷基基团可以任选地稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环。环烷基基团的环 碳原子可以任选地与氧原子以双键结合，以形成羰基基团并产生环烷酰基基团。适合的单 环环烷基的非限制性实例包括环丙基，环戊基，环己基，环庚基，环戊酰基，环己酰基等。适 合的多环的环烷基的非限制性实例包括十氢化萘基、降冰片基、金刚烷基等。“环烷基烷基”是指通过烷基部分(如上定义)连接于母核的上述定义的环烷基部 分。适合的环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基，金刚烷基甲基等。“环烯基〃是指非芳香族的单环或多环环系，包括3-约10个碳原子且具有至少 一个环内碳-碳双键。在一个实施方案中，环烯基基团具有约5-约10个环碳原子。在另 一个实施方案中，环烯基基团具有约5-约7个环碳原子。环烯基基团可以任选地被一个或 多个相同或不同的“环状系统取代基”取代，并且如上述定义的。适合的单环的环烯基的非 限制性实例包括环戊烯基，环己烯基，环庚-1，3-二烯基等。适合的多环的环烯基的非限制 性实例为降冰片烯基。“环烯基烷基”是指通过烷基部分(如上定义)连接于母核的上述定义的环烯基部 分。适合的环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基，环己烯基甲基等。“有效量"或"治疗有效量"是指在对罹患病况的患者给药时有效产生期望的 治疗、改善、抑制性或预防效果的二酰氨基噻唑衍生物和/或另外的治疗剂、或其组合物的 量。在本发明的组合治疗中，有效量可以是指每个单独的试剂的有效量或者是指所述组合 作为整体的有效量，其中所给药的所有试剂的量在一起时是有效的，但是其中所述组合中 的组分试剂可能并不是分别地以有效量存在。“卤代”是指-F，-Cl，-Br或-I。在一个实施方案中，卤代是指-Cl或-Br。在另 一个实施方案中，卤代是指-F。“卤代烷基"是指上述定义的烷基基团，其中烷基基团的一个或多个氢原子 已经替换为卤素。在一个实施方案中，卤代烷基基团具有1-6个碳原子。在另一个 实施方案中，卤代烷基基团被1-3个F原子取代。卤代烷基基团的非限制性实例包 括-CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl 和 _CC13。“杂芳基"是指芳香族的单环或多环环系，包括约5-约14个环原子，其中1-4个 环原子独立地为0，N或S，其余的环原子是碳原子。在一个实施方案中，杂芳基基团具有 5-10个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基基团是单环的且具有5或6个环原子。杂芳 基基团可以任选地被一个或多个相同或不同的“环状系统取代基”取代，并且如本文中以下 定义的。杂芳基基团通过环碳原子进行连接，且杂芳基的任何氮原子可以任选地被氧化为 相应的N-氧化物。术语“杂芳基”还包括稠合于苯环的上述定义的杂芳基基团。杂芳基的 非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶 酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1，2，4_噻二唑 基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、羟吲哚基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并 [2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并嘧啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并 氮杂吲哚基、1，2，4_三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，诸 如例如，四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。在一个实施方案中，杂芳基基团是未被取代的。在 另一个实施方案中，杂芳基基团是5元的杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基基团是6元 的杂芳基。如本文中使用的，术语“亚杂芳基”是指杂芳基基团，其中连接于杂芳基基团的一 个环原子的氢原子被单键代替。“杂芳基烷基”是指通过烷基部分(如上定义)连接于母核的上述定义的杂芳基部 分。适合的杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基，喹啉基甲基等。“杂环基"是指非芳香族的饱和的单环或多环环系包括3-约10个环原子，其中 的1-4个环原子独立地是0、S或N，其余的环原子是碳原子。在一个实施方案中，杂环基基 团具有约5-约10个环原子。在另一个实施方案中，杂环基基团具有5或6个环原子。在 环系中不能有相邻的氧和/或硫原子。杂环基环中的任何-NH可以以被保护形式存在，诸 如例如，作为-N(BOC)，-N(Cbz)，-N(Tos)基团等；这种被保护的杂环基基团也被认为是本 发明的一部分。术语“杂环基”还包括稠合于芳基(例如，苯)或杂芳基环的上述定义的杂 环基基团。杂环基基团可以任选地被一个或多个相同或不同的“环状系统取代基”取代，并 且如本文中以下定义的。杂环基的氮或硫原子可以任选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧 化物或S，S-二氧化物。单环的杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗 啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4- 二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯 等。杂环基基团的环碳原子可以被官能化为羰基基团。这种杂环基基团的说明性实例为吡 咯烷酮基
在一个实施方案中，杂环基基团是未被取代的。在另一个实施方案中，杂环基基团 是5元的杂环基。在另一个实施方案中，杂环基基团是6元的杂环基。“杂环基烷基”是指通过烷基部分(如上定义)连接于母核的上述定义的杂环基部 分。适合的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基，哌嗪基甲基等。“杂环烯基"是指上述定义的杂环基基团，其中杂环基基团包含3-10个环原子 和至少一个环内的碳-碳双键或碳_氮双键。在一个实施方案中，杂环烯基基团具有5-10 个环原子。在另一个实施方案中，杂环烯基团是单环的且具有5或6个环原子。杂环烯基基 团可以任选地被一个或多个环状系统取代基取代，其中环状系统取代基如上述定义的。杂 环烯基的氮或硫原子可以任选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S- 二氧化物。 杂环烯基基团的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2- 二氢吡啶基、1，4- 二氢吡啶 基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、 2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟取代的二氢呋喃基、7-氧杂双环[2. 2. 1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基 等。杂环烯基基团的环碳原子可以被官能化为羰基基团。这种杂环烯基基团的说明性实例 为
在一个实施方案中，杂环烯基基团是未被取代的。在另一个实施方案中，杂环烯基 基团是5元的杂环烯基。“杂环烯基烷基”是指通过烷基部分(如上定义)连接于母核的上述定义的杂环烯 基部分。需要指出的是，在本发明的包含杂原子的环状系统中，在与N、0或S相邻的碳原子 上不能有羟基基团，以及在与另一个杂原子相邻的碳上不能有N或S基团。因此，例如在以
下环中 不能有-OH直接连接于标记为2和5的碳。还要指出的是，互变异构形式，诸如例如，以下部分 在本发明的某些实施方案中被认为是同等的。“杂芳烷基"是指杂芳基-烷基-基团，其中所述杂芳基和烷基如前所述。在一 个实施方案中，杂芳烷基包含低级烷基基团。适合的芳烷基基团的非限制性实例包括吡唳 基甲基，和喹啉-3-基甲基。对母体部分的结合通过烷基进行的。“羟基烷基"是指上述定义的烷基基团，其中烷基基团的一个或多个氢原子已经 被-OH基团代替。在一个实施方案中，羟基烷基基团具有1-6个碳原子。羟基烷基基团的 非限制性实例包括-CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 和-CH2CH (OH) CH3。“患者”是人或非人类的哺乳动物。在一个实施方案中，患者是人。在另一个实施 方案中，患者是非人类的哺乳动物，包括但不限于猴、狗、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、马、猫或 兔。在另一个实施方案中，患者是伴侣动物，包括但不限于狗、猫、兔、马或雪貂。在一个实 施方案中，患者是狗。在另一个实施方案中，患者是猫。用于化合物的术语“纯化的”、“纯化形式的”或“经过分离和纯化的形式”是指所
述化合物在从合成过程(例如，从反应混合物分离)、或天然来源或其组合分离之后的物理 状态。因此，用于化合物的术语“纯化的”、“纯化形式的”或“经过分离和纯化的形式”是指 所述化合物在从本文中所述的或本领域技术人员公知的一种或多种纯化过程(例如，色谱 法、重结晶等)以可以通过本文中所述的或本领域技术人员公知的标准分析技术来表征的 充分的纯度得到之后物理状态。 “环状系统取代基”是指连接于芳香族或非芳香族环系的取代基基团，所述取代 基例如代替环系上的一个可用氢。环状系统取代基可以是相同或不同的，各自独立地选自 烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，_烷基-芳基，_芳基-烷基，-亚烷基_杂芳基，-亚烯 基-杂芳基，-亚炔基-杂芳基，羟基，羟基烷基，卤代烷基，-0-烷基，-ο-卤代烷基，-亚 烷基-0-烷基，-O-芳基，芳烷氧基，酰基，-C (0)-芳基，卤代，硝基，氰基，羧基，-C (0) 0-烷 基，-C (0) 0-芳基，-C (0) 0-亚烷基(alkelene)-芳基，-S (0)-烷基，-S (0) 2_ 烷基，-S (0)-芳 基，-S (0) 2-芳基，-S (0)-杂芳基，-S (0) 2-杂芳基，-S-烷基，-S-芳基，-S-杂芳基，-S-亚烷 基-芳基，-S-亚烷基-杂芳基，环烷基，杂环基，-O-C (0)-烷基，-O-C (0)-芳基，-O-C (0)-环 烷基，-C( = N-CN) -NH2, -c( = NH)-NH2,-((=朋)-朋(烷基)，Y1Y2N-, Y1Y2N-烷基-， Y1Y2NC (0)-和Y1Y2NSO2-,其中Y1和Y2可以是相同或不同的且各自独立地选自氢，烷基，芳 基，环烷基，和-亚烷基-芳基。“环状系统取代基”还可以是指同时代替环状系统上两个相 邻碳原子上的两个可用氢(每个碳上的一个H)的单个部分。这种部分的实例是亚甲二氧 基、亚乙二氧基，-C(CH3)2-, -0-亚烷基-0-等，其形成诸如例如以下的部分术语“被取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被来自指定组的选择所代替，条 件是没有超过所述指定原子在现有情况下的正常化合价，且所述取代产生稳定的化合物。 取代基和/或变量的组合可被允许，只要这种组合获得稳定的化合物即可。“稳定的化合物” 或“稳定的结构”是指化合物足够稳固，能够经受住从反应混合物分离为有用的纯度，并且 配制为有效的治疗剂。术语“任选地被取代的”是指任选地被所述指定的基团、自由基或部分取代。还需要指出的是，在正文、方案、实施例和表中的具有未得到满足的化合价的任何 碳原子或杂原子被假定具有足够数目的氢原子以满足所述化合价。在化合物中的官能团被描述为“被保护的”时，这是指该基团处于被修饰的形式， 以防止在化合物进行反应时在被保护位置发生不期望的副反应。适合的保护基是本领域技 术人员已知的，以及参考标准教科书诸如例如，T. W. Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis(1991), Wiley, New York。在任何变量(例如，芳基，杂环，R2等)在任何构成或本文所述任何化学结构或化 学式中出现超过一次时，其在每次情况时的定义与其在所有其它情况中的定义是无关的。本发明化合物的前体药物和溶剂合物也被本文考虑在内。关于前体药物的讨论 提供在 T. Higuchi 禾口 N. Stella, Pro-drugs as Novel DeliverySystems (1987)H， the A. C. S. Symposium Series，以及在BioreversibleCarriers in Drug Design, (1987)EdwardB. Roche,编者，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press 中。术语“前 体药物”是指在体内转化以提供二酰氨基噻唑衍生物或该化合物的药学上可接受的盐、水 合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。所述转化可以通过多种机制发生(例如，通 过代谢处理或化学加工)，诸如例如，通过在血液中水解。关于前体药物的使用的讨论由 T. Higuchi 禾口 W. Stella, "Pro-drugsas Novel Delivery Systems,，，the A. C. S. Symposium Series,卷 14,以及在 Bioreversible Carriers in Drug Design,编者 Edward B. Roche, AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987 中i^i"共。例如，如果二酰氨基噻唑衍生物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂 合物包含羧酸官能团，则前体药物可以包括通过用以下的基团代替酸基的氢原子所形成的 酯，所述基团诸如例如(C1-C8)烷基，(C2-C12)烷酰基氧基甲基，具有4到9个碳原子的1-(烷 酰基氧基)乙基，具有5到10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)_乙基，具有3到6个 碳原子的烷氧基羰基氧基甲基，具有4到7个碳原子的1_(烷氧基羰基氧基)乙基，具有5 到8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基，具有3到9个碳原子的N-(烷氧基 羰基)氨基甲基，具有4到10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-巴 豆酸内酯基，Y-丁内酯-4-基，二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(诸如β-二甲氨 基乙基)，氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，N, N-二(Cr2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶 子基、吡咯烷基或4-吗啉基(C2-C3)烷基等。类似地，如果二酰氨基噻唑衍生物包含醇官能团，则可以通过用以下基团代替醇 基团的氢原子来形成前体药物，所述基团诸如例如，(C1-C6)烷酰基氧基甲基，I-GC1-C6)烷 酰基氧基)乙基，1-甲基-i-((crc6)烷酰基氧基)乙基，(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基， N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基，琥珀酰基(succinoyl), (C1-C6)烷酰基，α -氨基(C1-C4) 烷基，芳基酰基和α-氨基酰基，或-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基基团 独立地选自天然存在的L-氨基酸，P(O) (OH)2,-P(O) (O(C1-C6)烷基)2或糖基(从半缩醛式 的碳水化合物除去一个羟基基团得到的自由基)等。如果二酰氨基噻唑衍生物包含胺官能团，则可以通过用以下基团来替换胺基团的 氢来形成前体药物，所述基团诸如例如，R-羰基，RO-羰基，NRR'-羰基，其中R和R’各自 独立地为(C1-Cltl)烷基，(C3-C7)环烷基，苄基，或R-羰基是天然的α-氨基酰基或天然的 α-氨基酰基，-C (OH) C (O)OY1 (其中Y1为H，(C1-C6)烷基或苄基)，-C (0Υ2) Y3 (其中Y2为 (C1-C4)烷基和Y3为(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N， N-(C1-C6)烷基氨基烷基)，-C (Y4) Y5(其中Y4为H或甲基和Y5为单-N-或二 -N，N-(C1-C6) 烷基氨基吗啉子基、哌啶-ι-基或吡咯烷-ι-基)等。本发明的一种或多种化合物可以作为未溶剂化的形式以及作为与药学上可接受 的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式存在，并且意在溶剂化和未溶剂化的形式都被包括在 本发明内。“溶剂合物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合。这种物理 结合涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能够分离，例如 在一个或多个溶剂分子并入到结晶固体的晶格中的情况中。“溶剂合物”包括溶液相溶剂合 物和可分离的溶剂合物。适合的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水 合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂合物。本发明的一种或多种化合物可以任选地被转化为溶剂合物。溶剂合物的制备通常是已知的。因此，例如，M. Caira 等人，J. PharmaceuticalSci. , 93 (3), 601-611 (2004)描 述了在乙酸乙酯中制备以及从水制备抗真菌药氟康唑的溶剂合物。溶剂合物、半溶剂合 物、水合物等的类似制备方法由E. C. van Tonder等人，AAPS PharmSciTech. ,5(1),文章 12(2004)；和 A. L. Bingham 等人，Chem. Commun. ,603-604(2001)描述。典型的非限制性方 法涉及在高于环境温度的温度用期望量的期望的溶剂(有机溶剂或水或其混合物)溶解本 发明化合物，并以足以形成晶体的速率冷却溶液，然后通过标准方法分离晶体。分析技术， 诸如例如，I. R.光谱学，显示作为溶剂合物(或水合物)的晶体中溶剂(或水)的存在。二酰氨基噻唑衍生物可以形成盐，所述盐也在本发明范围内。应该理解，在本文中 描述二酰氨基噻唑衍生物时也包括描述其盐，除非另有说明。如本文中使用的，术语“盐”表 示与无机酸和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱性盐。另外， 在二酰氨基噻唑衍生物同时包含碱性部分(诸如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(诸如 但不限于羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)，其也在如本文中使用的术语“盐”的范围 内。优选药学上可接受的(即，无毒的、生理学可接受的)盐，但是其它盐也是有用的。式 I化合物的盐可以如下形成例如使二酰氨基噻唑衍生物与一定量(诸如一当量)的酸或 碱在诸如盐在其中沉淀的介质中反应或者含水介质中反应并随后进行冷冻干燥。示例性酸加成盐包括醋酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸 盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸 盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、 硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(又称为甲苯磺酸盐)等。另外，通常认为适合于 从碱性药用化合物形成药学有用盐的酸由例如P. Stahl等人，Camille G.(编者)Handb00k of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002)Zurich :ffiley-VCH ； S. Berge 等 人，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1) 1-19 ；P. Gould, International J. ofPharmaceutics (1986) 33 201-217 ；Anderson ^A The Practice of MedicinalChemistry (1996), Academic Press, New York;以及在 The OrangeBook (Food & Drug Administration,Washington,D. C.在其网站上)进行了讨论。这些公开被并入本文 作为参考。示例性碱性盐包括铵盐；碱金属盐，诸如钠、锂、和钾的盐；碱土金属盐，诸如钙和 镁的盐；与有机碱(例如，有机胺)形成的盐，诸如二环己基胺、叔丁基胺的盐；以及与氨基 酸形成的盐，诸如精氨酸、赖氨酸等的盐。包含碱性氮的基团可以用诸如低级烷基卤化物 (例如，甲基、乙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如，二甲基、二乙 基、和二丁基的硫酸盐)、长链卤化物(例如，癸基、十二烷基和硬脂基的氯化物、溴化物和 碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基溴化物和苯乙基溴化物)、和其它的试剂进行季铵化。意在所有这种酸性盐和碱性盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，且对于本 发明的目的而言，所有的酸性盐和碱性盐都被考虑为等价于相应化合物的游离形式。本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下组(1)通过羟基基团的酯化得到的 羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链的烷基(例如，乙酰基、正丙 基、叔丁基、或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳基氧基 烷基(例如，苯氧基甲基)，芳基(例如，任选地被例如卤代，Cy烷基，或Cy烷氧基或氨基 取代的苯基)；(2)磺酸酯，诸如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯和(5)单、二或三磷酸酯。磷酸酯可以 进一步被酯化，例如用C1J醇或其反应性衍生物，或用2，3-二(C6_24)酰基甘油。二酰氨基噻唑衍生物及其盐、溶剂合物、酯和前体药物可以以其互变异构形式存 在(例如，作为酰胺或亚氨醚)。在本文中，所有这种互变异构形式都被考虑为本发明的一 部分。二酰氨基噻唑衍生物可以包含不对称中心或手性中心，并由此以不同的立体异构 形式存在。意在二酰氨基噻唑衍生物的所有立体异构形式及其混合物，包括外消旋混合物， 形成本发明的一部分。另外，本发明包含所有的几何异构体和位置异构体。例如，如果二酰 氨基噻唑衍生物包含双键或稠环，则顺式和反式形式以及混合物形式都被包括在本发明范 围内。可以基于其物理化学差异通过本领域技术人员公知的方法将非对映体混合物分 离为单独的非对映体，诸如例如通过色谱法和/或分级结晶。可以如下分离对映异构体通 过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，诸如手性的醇或Mosher' s酰氯)反应将 对映异构体混合物转化为非对映体混合物，分离非对映体并且将单独的非对映体转化(例 如，水解)为相应的纯的对映异构体。另外，一些二酰氨基噻唑衍生物可以是阻转异构体 (例如，被取代的联芳基)并且被认为是本发明的一部分。对映异构体还可以通过使用手性 的HPLC柱来分离。还有可能的是，二酰氨基噻唑衍生物可以以不同的互变异构形式存在，且所有这 种形式都被包括在本发明范围内。另外，在本发明中包括该化合物的所有的酮-烯醇和亚 胺-烯胺形式。本发明化合物(包括该化合物的盐、溶剂合物、酯和前体药物，以及前体药物的 盐、溶剂合物和酯)的所有的立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)，诸如可以由 于不同取代基上的不对称碳而存在的那些(包括对映体形式(其甚至可以在没有不对称碳 的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体、和非对映形式)，都被考虑在本发明范围内， 位置异构体也是一样(诸如例如，4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如，如果二酰氨基噻唑衍生 物包含双键或稠环，则顺式和反式形式以及混合物形式都被包括在本发明范围内。另外，例 如，在本发明中包括该化合物的所有的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式。)本发明化合物的单独的立体异构体可以例如，基本上不含其它异构体，或者可以 是混合的，例如，作为外消旋物或与所有其它立体异构体或其它选定立体异构体混合。本发 明的手性中心可以具有如IUPAC 1974Recommendations所定义的S或R构型。对于术语 “盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前体药物”等的使用意在同样地适用于本发明化合物的对映异构 体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前体药物的盐、溶剂合 物、酯和前体药物。本发明还包含同位素标记的本发明化合物，其与本文中列举的化合物相同，不同 之处在于一个或多个原子被具有原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或 质量数不同的原子所代替。可以被并入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、 氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为诸如 2H,3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P,32P,35S, 18F,^P 36Cl0某些同位素标记的二酰氨基噻唑衍生物(例如，用3H和14C标记的那些)可用于 化合物和/或底物组织分布试验。氚化(即，3H)和碳_14(即，14C)同位素由于容易制备和可检测性是特别优选的。另外，用较重同位素诸如氘(即，2H)置换可以实现由更大代谢稳 定性所带来的某些治疗利益(例如，延长体内半衰期或降低剂量需要)并因此在一些情况 中可能是优选的。同位素标记的二酰氨基噻唑衍生物通常可以通过与以下方案和/或实施 例中公开的那些相类似的方法来制备，用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试 剂。 所述二酰氨基噻唑衍生物以及二酰氨基噻唑衍生物的盐、溶剂合物、酯、前体药物 和立体异构体的多晶型物意在被包括在本发明范围内。以下使用的下述的缩写，并具有下述的含义Boc为叔丁氧基羰基，dba为二苄叉基丙酮，DMF为N，N- 二甲基甲酰胺，DMSO为二 甲基亚砜，EtOAc为乙酸乙酯，LCMS为液相色谱-质谱，MeOH为甲醇，NMR为核磁共振，PBS 为磷酸盐缓冲盐水，SPA为闪烁亲近测定法，Tf为三氟甲磺酸盐/酯，TFA为三氟乙酸，和 Xantphos为9，9-二甲基-4，5-双(二苯膦)咕吨。式(I)的二酰氨基噻唑衍牛物本发明提供式(I)的二酰氨基噻唑衍生物 及其药学上可接受的盐，溶剂合物，酯，前体药物和立体异构体，其中虚线表示任 选的和另外的键，并且其中R1，R2，R3，R3a, R10, R1Qa，R11，Ar, M，Q，W, Y，Ζ，η和ρ如上述对于式 (I)所定义的。在一个实施方案中，Q是 在另一实施方案中，Q是 在一个实施方案中，M是-C(O) _。在另一实施方案中，M是-C(S)-。在另一实施方案中，M是-OC(O) _。在又一实施方案中，M是-S(O)_。在另一实施方案中，M是-S (0)2_。在又一实施方案中，M是-NHS(0)2_。在进一步的实施方案中，M是-NHC(O)_。在一个实施方案中，R1是-H。在另一实施方案中，R1不是H。在另一实施方案中，R1是H，烷基，杂芳基，芳基，-亚烷基-芳基或杂环烷基。在又一实施方案中，R1是H，烷基，杂芳基，芳基，-亚烷基_芳基或杂环烷基，其中 杂环烷基可以任选地稠合到苯环，且其中任何芳基，杂芳基或杂环烷基可以任选地被至多 三个基团取代，所述基团各自独立地选自杂环烷基，-0-烷基，-0-卤代烷基和-0H。在又一实施方案中，R1是苯基，苄基，5或6元杂芳基，5或6元杂环烷基，环烷基， 苯并稠合的杂芳基或苯并稠合的杂环烷基，其各自可任选地被至多3个基团取代，所述基 团各自独立地选自卤代，烷基、-OH, -NH2,杂芳基，或-0-卤代烷基。在另一实施方案中，R1是H，甲基，乙基， 在一个实施方案中，R1是烷基。在另一实施方案中，R1是烯基。在另一实施方案中，R1是炔基。在一个实施方案中，R1是芳基。在另一实施方案中，R1是苯基。
ΑΧ) ·
在另一实施方案中，R1是-亚烷基
在一个实施方案中，R1是杂芳基。
在另一实施方案中，R1是-亚烷基
在另一实施方案中，R1是吡嗪基。
在另一实施方案中，R1是吡唑基。
在一个实施方案中，R1是

HO(O)C
是杂环烷基。 是杂环烯基。 是-亚烷基-杂环烷基。 是-亚烷基-杂环烯基。 个实施方案中，R1是环烷基。 一实施方案中，R1是-亚烷基_环烷基。 是苯并稠合的环烷基。 是苯并稠合的杂芳基。
在一个实施方案中，R 在一个实施方案中，R 在一个实施方案中，R 在一个实施方案中，R
在一 在另
在一个实施方案中，R 在一个实施方案中，R 在另一实施方案中，R
是苯并稠合的杂环烷基。 在进一步的实施方案中，R1是苯并稠合的杂环烯基。
在一个实施方案中，M是-0-并且R1是芳基，-亚烷基-芳基，环烷基，杂芳基 或杂环烯基，其各自可以任选地被至多3个基团取代，所述基团各自独立地选自商代，烷 基、-OH, -NH2,杂芳基，或-0-卤代烷基。在另一实施方案中，M是-S-并且R1是芳基，-亚烷基-芳基，环烷基，杂芳基 或杂环烯基，其各自可以任选地被至多3个基团取代，所述基团各自独立地选自商代，烷 基、-OH, -NH2,杂芳基，或-0-卤代烷基。在一个实施方案中，M是-C(O)-并且R1是H，甲基，乙基， 在另一个实施方案中，M是-NHC(O)-并且R1是H，甲基，乙基， 在一个实施方案中，R2为H。在另一个实施方案中，R2为烷基。在一个实施方案中，R2为-CH3。在另一个实施方案中，R2为-α-CH3。在另一个实施方案中，R2为-β _CH3。在进一步的实施方案中，R2为-亚烷基-NH2。在一个实施方案中，R2为-NH2。在另一个实施方案中，R2为-a-NH2。在另一个实施方案中，R2为- β -NH2。在进一步的实施方案中，R2为-亚烷基-NH2。在再一个实施方案中，R2为-CH2NH2。在一个实施方案中，R2与其所连接的碳原子形成羰基基团。在一个实施方案中，R3为-H。在另一个实施方案中，R3a为-H。在另一个实施方案中，R3和R3a都是-H。在又一个实施方案中，R3为烷基。在另一个实施方案中，R3为卤代烷基。在再一个实施方案中，R3为羟基烷基。在一个实施方案中，R3为_ (亚烷基)m_C (0) N (R8) 2。在另一个实施方案中，R3为_ (亚烷基)m_NHC (0) -R9。在另一个实施方案中，R3为(亚烷基)m_N(R9)2。在一个实施方案中，R3为-CH3。在另一个实施方案中，R3为-α-CH3。在另一个实施方案中，R3为-β _CH3。在一个实施方案中，R3为-NH2。在另一个实施方案中，R3为-a-NH2。在另一个实施方案中，R3为-β-NH2。
在进一步的实施方案中，R3为-亚烷基-NH2。在再一个实施方案中，R3为-CH2NH2。在一个实施方案中，R3和R3a与它们所连接的同一碳原子合起来形成羰基基团。在另一个实施方案中，R3和R3a与它们所连接的同一碳原子合起来形成环烷基基团。在另一个实施方案中，R3和R3a与它们所连接的同一碳原子合起来形成杂环烷基基团。在另一个实施方案中，R3和R3a与它们所连接的同一碳原子合起来形成以下基团 之一 在一个实施方案中，R2和R2a都是H。在另一个实施方案中，R2为烷基和R2a为H。在另一个实施方案中，R2为H和R2为烷基。在一个实施方案中，Rltl为H。在另一个实施方案中，Rltla为H。在另一个实施方案中，Rltl和Rltla都是H。在又一个实施方案中，R10为烷基。在另一个实施方案中，Rltl为卤代烷基。在再一个实施方案中，R10为羟基烷基。在一个实施方案中，R10为_(亚烷基)m_C (O)N(R8)215在另一个实施方案中，R10为_(亚烷基)m_NHC (O)-R9。在另一个实施方案中，R10为_(亚烷基)m_N (R9)2。在一个实施方案中，R10为-CH3。在另一个实施方案中，Rltl为-a-CH3。在另一个实施方案中，Rltl为-β-CH3。在一个实施方案中，Riq为-NH2。在另一个实施方案中，Rltl为-a-NH2。在另一个实施方案中，Rltl为-β-NH2。在进一步的实施方案中，Rltl为-亚烷基-ΝΗ2。在再一个实施方案中，Riq为-CH2NH2。在一个实施方案中，R10和Rltla与它们所连接的同一碳原子合起来形成羰基基团。
在另一个实施方案中，Rki和Rltla与它们所连接的同一碳原子合起来形成环烷基基在另一个实施方案中，Rki和Rltla与它们所连接的同一碳原子合起来形成杂环烷基在一个实施方案中，R11为H。在另一个实施方案中，R11为烷基。在一个实施方案中，R11为-CH3。在另一个实施方案中，R11为_ α _CH3。在另一个实施方案中，Rn为- β -CH3。在进一步的实施方案中，Rn为_亚烷基-NH2。在一个实施方案中，R11为-NH2。在另一个实施方案中，R11为_α -ΝΗ2。在另一个实施方案中，Rn为- β -ΝΗ2。在进一步的实施方案中，Rn为_亚烷基-ΝΗ2。在再一个实施方案中，Rn为-CH2NH2。在另一个实施方案中，Rn与其所连接的碳原子形成羰基基团。在一个实施方案中，R2、R3、R3a、R10、Ricia和R11都是H。在另一个实施方案中，R2> R3> R10> Rltla和R11都是H。在另一个实施方案中，R2> R10> Rltla和R11都是H。在又一个实施方案中，R3> R3a、R10> Rltla和R11都是H。在一个实施方案中，Ar为-亚芳基-。在另一个实施方案中，Ar为-亚杂芳基-。在另一个实施方案中，Ar为 在再一个实施方案中，Ar为 在一个实施方案中，Ar是
在另一个实施方案中，Ar是 在另一实施方案中，Ar是 在又一实施方案中，Ar是 在一个实施方案中，Ar是
Z 是-N-且 W 是-N (R12) 在又一实施方案中，Ar是 N=\ . /=N
Z是-N-且W
是 _C(R12)。在一个实施方案中，W为-C(NH2) (C(0)NH2)-。在另一个实施方案中，W为-C(NH2)(烷基)_。在另一个实施方案中，W为-C(NH2) (CH3) _。在又一个实施方案中，W为-C (NH2) (-C (0) NHOH)-c在一个实施方案中，W为-CH(-NC(O)CF3)-。
在另一个实施方案中，在又一个实施方案中，在一个实施方案中，W在另一个实施方案中，在另一个实施方案中，在又一个实施方案中，在再一个实施方案中，在再一个实施方案中，在又一个实施方案中，在另一个实施方案中，在一个实施方案中，W在另一个实施方案中， 在另一个实施方案中，W为-C(OH)(烷基)_。在另一个实施方案中，W为-C(OH) (_亚烷基-0H)-。在另一个实施方案中，W为-N(R12)-。在另一个实施方案中，W为-0-。在又一个实施方案中，W为-S-。在一个实施方案中，W为-C(R5)2-且两个R5基团与它们所连接的同一碳原子合起 来形成环烷基基团。在另一个实施方案中，W为-C(R5)2-且两个R5基团与它们所连接的同一碳原子合 起来形成杂环烷基基团。在另一个实施方案中，W为-C(R5)2-且两个R5基团与它们所连接的同一碳原子合 起来形成下式的基团
或在一个实施方案中，W为-C(R5)2-且每个R5基团独立地选自H，_(亚烷基) m-NH2，-NH-烷基，-N(烷基)2，-C(O)NH2, -OH, -C(O)O-烷基，5或6元杂芳基或羟基烷基。在另一个实施方案中，W为-C(R5)2-和每个R5基团独立地选自H，_(亚烷基) m-NH2，-NH-烷基，-N (烷基)2 或-C (0) NH2。在一个实施方案中，Y为-H。在另一个实施方案中，Y为-卤代，-烷基或-CN。在另一个实施方案中，Y为甲基。
33
在一个实施方案中，Z为-CR8-。在另一个实施方案中，Z为-CH-。在又一个实施方案中，Z为-C(烷基)_。在再一个实施方案中，Z为-C(OH) _。在另一个实施方案中，Z为-C(_0-烷基)_。在又一个实施方案中，Z为-C(-CF3)-。在另一个实施方案中，Z为-N-。在另一个实施方案中，存在该任选的双键并且Z是-C-。在一个实施方案中，η为0。在另一个实施方案中，η为1。在另一个实施方案中，η为2。在一个实施方案中，ρ为0。在另一个实施方案中，ρ为1。在一个实施方案中，η和ρ都是1。在另一个实施方案中，η为0和？为1。在另一个实施方案中，η为2和？为1。在一个实施方案中，ρ是1且R2，R3，R3a, R10, Rltla和R11各自是H。在另一个实施方案中，ρ是1且R2，R10, Rltla和R11各自是H。在另一个实施方案中，ρ是1且R3，R3a, R10, Rltla和R11各自是H。在一个实施方案中，Z是-N- ;ρ是1 ；且R2，R3，R3a, R10, Rltla和R11各自是H。在另一个实施方案中，Z是-N- ;ρ是1 ；且R2，R10, Rltla和R11各自是H。在另一个实施方案中，Z是-N- ;ρ是1 ；且R3，R3a, R10，Rltla和R11各自是H。在一个实施方案中，η和ρ各自是1且R2，R3，R3a, R10, Rltla和R11各自是H。在另一个实施方案中，η和ρ各自是1且R2，R10, Rltla和R11各自是H。在另一个实施方案中，η和ρ各自是1且R3，R3a, R10，Rltla和R11各自是H。
在一个实施方案中，W是-C (R5) 2-且Z是-N-。在另一个实施方案中，W是_N(R12)-且Z是-N-。在另一个实施方案中，W是-C (R5) 2-且Z是-CH-。在另一个实施方案中，W是_N(R12)-且Z是-CH-。在进一步的实施方案中，W是-CH(NH2)-, -CH(OH)-或 CH(NHSO2CH3)，且 Z 是-N-。在另一个实施方案中，W是-CH(NH2)-, -CH(OH)-或 CH(NHSO2CH3)，和 Z 是 _CH_。在又一实施方案中，W是-N(R12)-和Z是-N-。在另一个实施方案中，W是-NH-且Z是-N-。在一个实施方案中，Ar是苯基，W是-C (R5) 2-和Z是-N-。在另一个实施方案中，Ar是苯基，W是_N(R12)-和Z是_N_。在另一个实施方案中，Ar是苯基，W是-C(R5)2-和Z是_CH_。在又一实施方案中，Ar是苯基，W是_N(R12)-和Z是-CH-。在一个实施方案中，Ar是吡啶基，W是-C(R5)2-和Z是-N-。在另一个实施方案中，Ar是吡啶基，W是_N(R12)-和Z是_N_。
在另一个实施方案中，Ar是吡啶基，W是-C(R5)2-和Z是-CH-。在又一实施方案中，Ar是吡啶基，W是_N(R12)-和Z是_CH_。在特定的实施方案中，以下基团 在一个实施方案中，R1是H，甲基，乙基， 且如下基团

在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合 物、酯、前体药物或立体异构体，其中R1，R2，R3，R3a, R10, R1Qa，R11，Ar, η, ρ, Μ, W，Y，和Z是彼此 独立地加以选择的。
在一个实施方案中，所述二酰氨基噻唑衍生物具有式(IA)
(IA)
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物和立体异构体，其中 X 是-N-或-CH-； M 是-C (0)-或-NHC (0)；禾口
R1是H，烷基，杂芳基，芳基，-亚烷基-芳基或杂环烷基。 在一个实施方案中，该二酰氨基噻唑衍生物具有式(IA)且R1是H，甲基，乙基，
N'、 在另一个实施方案中，该二酰氨基噻唑衍生物具有式(IA)且X是N。在另一个实施方案中，该二酰氨基噻唑衍生物具有式且X是CH。
V-/
NH
NH
或
N
N
NH
NH
36
在又一个实施方案中，该二酰氨基噻唑衍生物具有式(IA)和M是-C(O) _。在另一个实施方案中，该二酰氨基噻唑衍生物具有式(IA)和M是-NHC(O) -。在一个实施方案中，该二酰氨基噻唑衍生物具有式(IA)，其中X是-N-并且R1是 H，甲基，乙基， 在另一实施方案中，该二酰氨基噻唑衍生物具有式(IA)，其中X是-CH-并且R1是 H，甲基，乙基， 在一个实施方案中，该二酰氨基噻唑衍生物具有式(IA)，其中M是-C(O)-并且R1 是H，甲基，乙基， 在另一实施方案中，该二酰氨基噻唑衍生物具有式(IA)，其中M是-NHC(O)-并且 R1是H，甲基，乙基， 在一个实施方案中，本发明提供式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合 物、酯、前体药物或立体异构体，其中R1，M和X彼此独立地加以选择。在一个实施方案中，该二酰氨基噻唑衍生物具有式(IB) 和其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物和立体异构体，其中
X 是-N-或-CH-； M 是-C(O)-或-NHC(O)-；禾口
R1是H，烷基，杂芳基，芳基，-亚烷基-芳基或杂环烷基。 在一个实施方案中，该二酰氨基噻唑衍生物具有式(IB)且R1是H，甲基，乙基，
.OCF3
另另又另 在在在在酰氨基噻唑衍生物具有式(IB)且X是N。 酰氨基噻唑衍生物具有式(IB)和X是CH。 酰氨基噻唑衍生物具有式(IB)且M是-C(O)-。 酰氨基噻唑衍生物具有式(IB)且M是-NHC (0)-。 在一个实施方案中，该二酰氨基噻唑衍生物具有式(IB)，其中X是-N-并且R1是
-实施方案中，该: -实施方案中，该: -实施方案中，该: -实施方案中，该:
H，甲基，乙基，
OCH3
.OCH3在另-
H，甲基，乙基，
OCF3
4S
众X)
-实施方案中，该二酰氨基噻唑衍生物具有式(IB)，其中X是-CH-并且R1是
39 在一个实施方案中，该二酰氨基噻唑衍生物具有式(IB)，其中M是-C(O)-并且R1 是H，甲基，乙基， 在另一实施方案中，该二酰氨基噻唑衍生物具有式(IB)，其中M是-NHC(O)-并且 R1是H，甲基，乙基， 在一个实施方案中，本发明提供式(IB)的化合物或药学上可接受的盐，溶剂合物，酯，前体药物或其立体异构体，其中R1，M和X彼此独立地被选择。在一个实施方案中，对于式(I)的化合物，变量R1，R2，R3，R3a, R10，Rltla, R11, Ar，M， Q，W, Y，Ζ，η和ρ彼此独立地加以选择。在另一个实施方案中，式(I)的化合物为经过纯化的形式。式(I)的二酰氨基噻唑衍生物的非限制性的说明性实例包括以下列举的化合物 1-16 化合物结构编号 及其药学上可接受的盐，溶剂合物，酯，前体药物和立体异构体。式(I)的二酰氨基噻唑衍生物的额外的非限制性、说明性实例包括如以下实施例部分所描绘的化合物17-26，及其药学上可接受的盐，溶剂合物，酯，前体药物和立体异构 体。制备二酰氨基噻哔衍生物的方法可用于制备式(I)的二酰氨基噻唑衍生物的方法如以下方案1-7中所述。可供选 其中Xa为F或Cl，和R2，R3, W，Ar和η如上述对于式(I)的化合物所定义的。式i的硝基取代的芳基或杂芳基衍生物可以借助方案1中所述的DIEA偶联方法 与式V的环胺偶联，得到经过偶联的化合物Vi。然后可以使用适当的方法将式Vi的化合物 的硝基基团还原，得到式Vii的中间体胺化合物。方案3举例说明制备式χ的化合物的方法，所述χ的化合物可用作中间体用于制 备其中Z为碳和W为-N(R12)-的式⑴的化合物。方案3 其中X 为 Cl，Br 或-OTf ；M 为 B(OH)2, ZnX 或 SnBu3 ；禾口 R2，R3，Ar 和 η 如上述对于 式(I)的化合物所定义的。式i的硝基取代的芳基或杂芳基衍生物可以使用Pd催化的偶联方法(例如， Suzuki偶联、Negishi偶联或Stille偶联)与式viii的哌啶化合物偶联，得到经过偶联的
择的机械途径和类似结构对于有机合成领域技术人员来说是显而易见的。方案1举例说明制备式iv的化合物的方法，所述式iv的化合物可用作中间体用 于制备其中Z为-N-和W为-N(R12)-的式⑴的化合物。方案1 其中Xa为F或Cl，和R2，R3, Ar和η如上述对于式(I)的化合物所定义的。式i的硝基取代的芳基或杂芳基衍生物可以在二异丙基乙基胺(DIEA)的存在下 与式ii的哌嗪化合物借助微波辅助的过程进行偶联，得到经过偶联的化合物iii。然后可 以使用适当的方法将式iii的化合物的硝基基团还原，得到式iv的中间体胺化合物。方案2举例说明制备式vii的化合物的方法，所述式vii的化合物可用作中间体 用于制备其中Z为-N-和W为不是-N(R12)-的式(I)的化合物。方案2化合物ix。然后可以使用适当的还原法将式ix的化合物的硝基基团还原，得到式X的中间 体胺化合物。方案4举例说明制备式Xiii的化合物的方法，所述式Xiii的化合物可用作中间 体用于制备其中Z为碳和W不是-N(R12)-的式(I)的化合物。方案4 其中X 为-Cl，-Br 或-OTf ；M 为 B(OH)2, ZnX 或 SnBu3 ；禾口 R2，R3，W, Ar 和 η 如上述 对于式(I)的化合物所定义的。式viii的硝基取代的芳基或杂芳基衍生物可以借助方案3中所述的Pd偶联方法 与式Xii的化合物偶联，得到式Xiii的化合物。然后可以使用适当的方法将式Xiii的化 合物的硝基基团还原，得到式Xiv的中间体胺化合物。方案5举例说明制备其中M为-OC(O)-的式(I)的二酰氨基噻唑衍生物的方法。方案5 其中PG是羧基保护基，且R2，R3，W，Y，Z和Ar如上针对式(I)的化合物所定义。式xiv的2-乙酯基_噻唑-4-羧酸化合物可以与式XV的胺化合物(其代表化合 物iv，vii，X或xiii)使用2-(1Η-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鐺六氟磷 酸盐(HATU)在存在N，N-二异丙基乙胺的情况下偶联以提供式xvi的中间体，其可以脱保 护且使用公知的方法进一步精制以提供式(I)的化合物，其中M是-OC(O)-。方案6举例说明用于制造其中M是-NHC(O)-的式(I)的二酰氨基噻唑衍生物的 方法。方案6 其中R1，R2，R3，W，Y，Z和Ar如针对上述式(I)的化合物所定义。式xvii的羧酸化合物可以和式NH2R2的胺使用描述于方案5中的条件偶联提供式 xviii的化合物，其相当于式(I)的化合物，其中M是-NHC(O)-。方案7举例说明用于制造式(I)的二酰氨基噻唑衍生物的方法，其中M是-C(0)-。方案7 其中R1，R2，R3，W，Y，Z和Ar如以上针对式(I)的化合物所定义。式xvii的羧酸化合物可以与亚硫酰氯反应提供xix的酰基氯化合物。式xix的 化合物然后可以与式R1Li的化合物反应提供式XX的化合物，其相当于式(I)的化合物，其 中 M 是-C(O)-。使用实施例1-7提供的指导和在有机合成领域中的公知方法，本领域技术人员将 显然知道如何操纵式xvii的化合物的羧酸部分以便提供相应的式(I)的化合物，其中M是 S(O) 2-或-NHS (0)2-o
实施例一般方法可商购的溶剂、试剂和中间体是以收货状态使用的。不可商购的试剂和中间体以 下文所述方式制备。1H NMR光谱是在Varian AS-400 (400MHz)上获得，并以距Me4Si低磁 场的PPm作报告，其中质子数、多重性及偶合常数(以Hz表示)是在括号中被指示。在 提供LC/MS数据的情况下，使用以下进行分析Applied Biosystems API-100质谱仪和 Shimadzu SCL-IOA LC 柱Altech 钼 C18，3 微米，33mmx7mm ID ；梯度液流量0min_10 % CH3CN, 5min-95 % CH3CN, 7min-95 % CH3CN, 7. 5min_10 % CH3CN, 9min-终止。使用 Agilent Technologies LC/MSD SL或者1100系列LC/MSD质谱仪获得MS数据。通过制备型LC纯 化最终化合物，使用Varian Pursuit XRs C18 IOym 250x21. 2mm柱，以及流动相A和B的 洗脱液混合物。流动相A组成为(is composed of)含0. TFA的H2O,流动相B组成为 CH3CN (95 % ) /H2O (5 % ) /TFA (0.1%)。流动相A和B的混合物在室温下以20mL/min的流 速通过柱子洗脱。所有最终分离的化合物的纯度是通过LCMS使用Higgins Haisil HL C 18 5 μ m 150x4. 6mm柱以及流动相A和B的洗脱液混合物来检测的，其中流动相A组成为 含 0. 1 % TFA 的 H2O,流动相 B 组成为 CH3CN(95% ) /H2O (5% ) /TFA (0.1%)。在 60°C 的温 度下以3mL/min的流速洗脱柱子。中间体化合物通过LCMS表征，使用Higgins Haisil HL C185ym 50x4. 6mm柱子以及流动相A和B的洗脱液混合物，其中流动相A组成为含0.1% TFA 的H2O,流动相B组成为CH3CN(95% ) /H2O(5% ) /TFA(0. 1 % )。在60°C的柱温度下以 3mL/min的流速洗脱柱子。
实施例1制备化合物IA 4-氯-3-硝基吡啶(5. 04克，31. 8毫摩尔)，1_哌嗪甲酸叔丁基酯(7. 16克，38. 4 毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(17.0毫升，97. 6毫摩尔)在无水二氧杂环己烷(50毫升) 中的溶液在95°C加热14小时。冷却后，反应用甲醇(5毫升)稀释和用甲醇中的7N氨(25 毫升，175毫摩尔)处理。所得的悬浮体搅拌约5分钟，然后过滤且固体用二氯甲烷洗涤，产 生透明的，暗红色滤液，其被浓缩提供黄色-橙色固体(11.4克)。固体通过快速色谱法纯 化，用2% -3%二氯甲烷-甲醇洗脱提供化合物1A，为橙黄色固体(8. 96克，91%收率)。实施例2制备化合物2A 化合物IA (9. 42克，29.0毫摩尔)悬浮在90毫升的1 1乙酸乙酯-甲醇中且在 氮气下添加10%披钯碳(1. 21克，1. 14毫摩尔)。悬浮体在Parr摇动器上在45psi氢化6 小时。反应混合物滤过硅藻土，且硅藻土用甲醇洗涤。在真空条件下浓缩滤液提供粘性的 黄绿色油，其再溶解在二氯甲烷中，和在氮流下浓缩。残余物真空干燥提供化合物2A，为棕 褐色固体(7. 62克，94%收率)。实施例3制备化合物3A3A3-溴丙酮酸(16. 4克，98. 0毫摩尔)在无水二氧杂环己烷(90毫升)中的混合物 用硫代酰氨基草酸乙酯(13. 1克，98. 2毫摩尔)处理。反应烧瓶浸入预热到50°C的油浴， 在几分钟内该溶液完全地均质。在50°C搅拌反应1. 5小时，然后在50°C浓缩提供干燥黄色 固体。粗产物溶解于饱和碳酸氢钠(150ml)和水(150ml)。该溶液用乙酸乙酯(6X400毫 升)提取且废弃有机提取物。含水层然后用21毫升的浓HCl水溶液酸化至pH2，产生向暗 红色的改变且形成重的沉淀。该悬浮体然后用乙酸乙酯(5X500ml)提取。这些提取物被合 并，用硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩提供化合物3A，为红棕色固体(14. 4克，73% )。实施例4制备化合物4A 化合物3A(0. 300克，1. 49毫摩尔)的溶液溶解于N，N- 二甲基甲酰胺(2. 98毫 升)，然后依次用PYBOP (0. 854克，1. 64毫摩尔)，4-甲基吗啉(0. 492毫升，4. 47毫摩尔) 和1，2，3，4_四氢喹啉(0.218毫升，1.64毫摩尔)处理。在室温搅拌反应过夜且然后慢慢 地加入15毫升的水，含水层用CH2Cl2 (3 X 15毫升)提取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水 溶液溶液(25毫升)和盐水(25毫升)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。产物通 过快速色谱法纯化，使用0-40%乙酸乙酯-己烷的梯度，提供化合物4A(0. 121克，26%收 率)。使用在实施例4中阐述的方法，和替代合适的反应物，制备以下中间体化合物 化合物4Α(0· 121克，0.382毫摩尔)在甲醇(1. 4毫升)和四氢呋喃(1. 4毫升) 中的溶液用2Μ含水氢氧化钠(0. 210毫升，0. 420毫摩尔)的溶液逐滴处理。在环境温度搅 拌反应15小时。该溶液被浓缩和真空干燥提供0.123g的黄色固体。将残余物溶解在N， N-二甲基甲酰胺(0.79毫升)中，然后依次用PYBOP (0.268克，0.515毫摩尔)，4-甲基吗 啉(0. 087毫升，0. 793毫摩尔)和化合物50(0. 121克，0. 436毫摩尔)处理。在环境温度 搅拌反应3天。该溶液用水(60ml)稀释且过滤所得的沉淀物，用水(2X5毫升)洗涤和真 空干燥提供化合物17(0. 084克，38%收率)。使用在实施例5中阐述的方法，和替代合适的反应物，制备以下中间体化合物
化合物20(0. 019克，0.032毫摩尔)二氯甲烷(5毫升)中的溶液用三氟乙酸(1. 50毫升，19. 5毫摩尔)处理。该溶液在室温搅拌1小时并浓缩。将残余物溶解在1. 5毫 升2 1甲酸-水中且所得的溶液使用反相HPLC在Waters 25mm Pr印LC柱上纯化，运行 梯度为5到20%水-乙腈。由此获得化合物10的甲酸盐，为无色的油(0.0147克，86%收 率)。1H NMR(CD3OD) δ 8. 95 (br s, 1H), 8. 71 (s, 1H), 8. 45 (br s，1H)，7. 95 (s，1H)，7. 70 (d，J =9. 2Hz, 1H)，7. 49 (t, J = 8. OHz, 1H)，7. 26 (s, 1H)，7. 10 (d, J = 8. OHz, 1H)，3. 29-3. 45 (m, 8H) ；MH+ = 493。使用以上在实施例6中的阐述方法，和替代合适的反应物，制备为其甲酸盐的式 (I)的以下化合物 实施例7制备化合物15
化合物17(0. 093克，0.15毫摩尔)溶解于二氯甲烷(5毫升)的溶液，用三氟乙 酸(1. 50毫升，19. 5毫摩尔)处理。该溶液在室温搅拌1小时并浓缩。产物通过制备色 谱法纯化，用在MeOH-二氯甲烷中5% 7N NH3洗脱提供化合物15，为黄色固体(0.043克， 63%收率)。1H 匪R(CD3OD) δ 9. 14 (s, 1H) ,8. 28 (d, J = 5. 6Hz, 1H) ,8. 09 (s, 1H), 7. 25 (d, J =7. 6Hz, 1H)，7· 19 (d, J = 5. 6Hz, 1H)，7. 08 (t, J = 7. 6Hz, 1H)，6· 98 (t, J = 7. 6Hz, 1H)， 6. 80-6. 90 (br s，1H)，3. 98 (t，J = 6. 4Hz,2H) ,3. 07 (br s，8H)，2. 92 (t，J = 6. 4Hz，2H)， 2. 06-2. 13 (m，，2H) ；MH+ = 449。使用以上在实施例7中阐述的方法，和替代合适的反应物，制备以下式(I)的化合 物 实施例8CHKl SPA 试验这个体外试验利用在杆状病毒表达系统中表达的重组His-CHKl作为酶来源和基 于⑶C25C的生物素化的肽作为底物(生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR)。材料和试剂1) CDC25C Ser 216C-端生物素化肽底物(25mg)，保存于 _20°C，由 Research Genetics 委托合成生物素-RSGLYRSPgMPENLNRPR 2595. 4MW2) His-CHKl In House lot P976，235 μ g/mL，保存于 _80°C。3) D-PBS (不含 CaCl 和 MgCl) :GIBC0，Cat. # 14190-1444) SPA 珠Amersham，Cat. #SPQ0032 :500mg/ 瓶
为500mg的SPA小珠添加IOmL D-PBS来制备50mg/mL的工作浓度。保存于4°C。 水合之后在2周内使用。5)带有结合的GF/B过滤器的96孔白色微板Packard，Cat. # 60051776)顶部密封-96 孔粘性膜:Perkin Elmer, Cat. # 60051857)96孔无结合的白色聚苯乙烯板Corning，Cat. # 60051778)MgCl2 :Sigma, Cat. # M-82669)DTT :Promega，Cat. # V315510)ATP，保存于 4°C :Sigma，Cat. # A-539411) Y33P-ATP, 1000-3000 Ci/mMol =Amersham, Cat. # AH996812)NaCl =Fisher Scientific, Cat. # BP358-21213)H3PO4 85% Fisher, Cat. # A242-50014)Tris-HCL pH 8. 0 =Bio-Whittaker, Cat. # 16-015V15)十字孢碱，100 μ g :CALBI0CHEM, Cat. # 56939716) Hypure 细胞培养级水，500mL =HyClone, Cat. # SH30529. 02反应混合物1)激酶缓冲液:50mM Tris pH 8. 0 ；IOmM MgCl2 ；ImM DTT2)His-CHKl，In House Lot P976, MW 30KDa，保存于-80°C。需要6nM以得到 5，000CPM的阳性对照。对于1个板(100个反应)将8 μ L的 235 μ g/mL(7. 83 μ Μ)储备溶液稀释在2mL激酶缓冲液中。这样得到31nM的混合物。添加 20 μ L/孔。这样得到6ηΜ的最终反应浓度。3) CDC25C生物素化的肽。将CDC25C稀释为lmg/mL (385 μ Μ)的储备溶液并保存于_20°C。对于1个板(100 个反应)将10 μ L的lmg/mL肽储备溶液稀释在2mL激酶缓冲液中。这样得到1. 925 μ M的 混合物。加入20 μ L/反应。这样得到385ηΜ的最终反应浓度。4) ATP 混合物。对于1个板(100个反应)将10 μ L的ImM ATP (冷的)储备溶液和2 μ L的新 鲜的Ρ33-ΑΤΡ (20 μ Ci)稀释在5mL激酶缓冲液中。这样得到2 μ MATP (冷的)溶液；添加 50 μ L/孔以启动反应。最终体积为100 μ L/反应，由此最终反应浓度为1 μ M ATP (冷)和 0. 2μ Ci/ 反应。5)终止溶液对于1个板的添加向IOmL洗涤缓冲液2 (2Μ NaCl 1 % H3PO4)中加入ImLSPA小 珠浆液(50mg)；添加100 μ L/孔6)洗涤缓冲液 1 :2M NaCl7)洗涤缓冲液 2 :2M NaCl，1 % H3PO4试验操作
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*试验的总反应体积。#反应终点的最终反应体积(添加终止溶液后)。1)将试验化合物在水/10% DMSO中稀释为需要的浓度，这样得到在反应中为 的最终DMSO浓度。以10 μ L/反应分配到适当的孔中。向阳性对照孔(CHK1+⑶C25C+ATP) 和阴性对照孔(仅含CHKl+ATP)添加10 μ L的10% DMSO。2)将酶在冰上解冻-将酶在激酶缓冲液中稀释到适当的浓度(参见反应混合物) 并为每个孔分配20 μ L。3)将生物素化的底物在冰上解冻并在激酶缓冲液中稀释(参见反应混合物)。除 了阴性对照孔之外，添加20 μ L/孔。作为替代，为阴性对照孔添加20 μ L的激酶缓冲液。4)将ATP(冷的)和Ρ33-ΑΤΡ在激酶缓冲液(参见反应混合物)中稀释。添加 50 μ L/孔以启动反应。5)使反应在室温进行2小时。 6)通过添加100 μ L的SPA小珠/终止溶液(参见反应混合物)终止反应，保温 15分钟后进行收集。7)将空白Packard GF/B滤板置于真空过滤装置(Packard板收集器)中，吸入 200mL水通过以润湿该系统。8)取出该空白板并放入Packard GF/B滤板。9)抽吸反应通过该滤板。10)洗涤:200mL/ 洗涤；用 2M NaCl 洗涤 1 次；用 2M NaCl/1 % H3PO4 洗涤 1 次。11)使滤板干燥15分钟。12)将顶部密封-A粘性膜置于滤板顶部。13)滤板在Top Count中进行计数设置数据模式CPM放射核素手动SPA :P33闪烁器Liq/plast能量范围低
ICmJI^ 根据从抑制剂化合物的一式双份的8-点系列稀释液生成的抑制数据绘 制剂量响应曲线。将化合物的浓度对％激酶活性绘图，该％激酶活性是通过用经过处理的 样品的CPM除以未经处理样品的CPM来计算的。为了生成IC5tl值，然后将剂量响应曲线拟 合成标准S形曲线，通过非线性回归分析导出IC5tl值。使用这个试验检验了所选的本发明的杂环醚或硫醚衍生物，得到约InM-约10 μ M 的IC5tl值。实施例9CDK2 试验杆状病毒构津通过PCR将细胞周期蛋白E克隆到pVL1393 (Pharmingen, La Jolla,California)中，在氨基末端添加5个组氨酸残基，以允许在镍树脂上纯化。表达的 蛋白大约为45kDa。通过PCR将⑶K2克隆到pVL1393中，在羧基末端添加凝血素抗原表位 标签(YDVPDYAS)。表达的蛋白大小大约为34kDa。酶产牛以相同的感染复数(Μ0Ι = 5)将表达细胞周期蛋白E和⑶K2的重组杆状 病毒共感染到SF9细胞中，进行48小时。通过以1000RPM离心10分钟收集细胞，然后以5倍 片状沉淀物体积的溶胞缓冲液使片状沉淀物在冰上溶胞30分钟，该缓冲液含50mM Tris pH 8. 0,150mMNaCl, 1% NP40, ImM DTT 和蛋白酶抑制剂(Roche Diagnostics GmbH,Mannheim, Germany)。以15000RPM使溶胞产物旋转10分钟，保留上清液。将5mL镍珠(对于1升的 SF9细胞)在溶胞缓冲液(Qiagen GmbH,Germany)中洗涤3次。将咪唑加至杆状病毒上清 液中，使最终浓度为20mM，然后在4°C下与镍珠保温45分钟。用含250mM咪唑的溶胞缓冲 液洗脱蛋白质。在2升激酶缓冲液中使洗脱液透析过夜，该激酶缓冲液含有50mM Tris pH 8.0, ImM DTT, IOmM MgCl2,100 μ M原钒酸钠和20%甘油。在_70°C下使酶分份保存。使用这个试验检验了所选的本发明的杂环醚或硫醚衍生物，得到约10 μ M-约 50μΜ 的 IC5。值。实施例10体外细胞周期蛋白E/⑶Κ2激酶试验细胞周期蛋白E/CDK2激酶试验可以如下所述在低蛋白结合的96-孔板(Corning Inc, Corning, New York)中进行。在激酶缓冲液中将酶稀释成50 μ g/mL的最终浓度，该激酶缓冲液含有50mM Tris pH 8.0, IOmM MgCl2, ImM DTT，和0. ImM原钒酸钠。用于这些反应的底物为得自组蛋白Hl的 生物素化的肽(得自Amersham，UK)。使底物在冰上解冻，再在激酶缓冲液中稀释成2 μ Μ。 使试验化合物在10% DMSO中稀释至期望的浓度。对于每一激酶反应，使20 μ L的50 μ g/mL 酶溶液(1 μ g的酶)和20 μ 1的2 μ M底物溶液混合，然后与10 μ L经稀释的化合物合并在 试验用的每个孔中。通过添加50 μ L的2 μ M ATP和0. 1 μ Ci的33Ρ-ΑΤΡ (得自Amersham， UK)来启动激酶反应。使反应在室温进行1小时。通过添加200 μ L终止缓冲液并保持15 分钟来终止反应,该缓冲液含有0. 1 % Triton X-100，ImM ATP，5mM EDTA和5mg/mL链霉 抗生物素蛋白涂覆的SPA小珠(得自Amersham，UK)。然后使用Filtermate通用收集器 (Packard/Perkin Elmer Life Sciences.)，将 SPA 小珠收集到 96-孔 GF/B 滤板(Packard/ Perkin Elmer Life Sciences)中。通过用2M NaCl洗涤小珠2次，然后用含有1 %磷酸的 2M NaCl洗涤小珠2次，以清除非特异性信号。然后可使用例如TopCoimt 96孔液体闪烁计
59数器(来自 Packard/Perkin Elmer Life Sciences)测定放射信号。IC50测定根据从抑制剂化合物的一式双份的8-点系列稀释液生成的抑制数据绘 制剂量响应曲线。将化合物的浓度对％激酶活性绘图，该％激酶活性是通过用经过处理的 样品的CPM除以未经处理样品的CPM来计算的。为了生成IC5tl值，然后将剂量响应曲线拟 合成标准S形曲线，可通过非线性回归分析导出IC5tl值。实施例11MEKl激酶试验通过Hi-Five细胞的杆状病毒感染使全长活性磷酸化MEKl表达为6X组氨酸标 记蛋白(His6-MEKl)，该Hi-Five细胞用表达未标记的组成型活性的Raf-I的杆状病毒共 感染。然后将几毫克的活性His6-MEKl用M-NTA亲和色谱纯化，接着进行凝胶过滤色谱纯 化。将具有在亚结构域II中的赖氨酸突变成精氨酸的全长鼠科催化无活性ERK2KR用作底 物。从在IPTG-诱导的BL21D3大肠杆菌中的载体pET32aRC使ERK2KR表达为生物素化的 6X组氨酸和硫氧还蛋白标记的融合蛋白，并通过Ni-NTA亲和色谱纯化，接着通过Mono Q离 子交换色谱纯化。在25°C下，在96孔板中一式两份进行激酶反应15min，每孔33 μ L，并且 该激酶反应的组成为 20nM His6-MEKU2yM ERK2KR、2yM ATP、10 μ Ci/μ L[ γ-33P]-ATP、 IOmM MgCl2^O. 01% β-辛基葡糖苷、ImM DTT、20mM HEPES pH 7. 5、3% DMSO 和范围为 20 μ M 降至0.08ηΜ的试验化合物。通过添加30yL的1.5% ο-磷酸来终止激酶反应，转染到 MilliporeMultiscreen-PH板中，并保温5分钟以允许ERK2KR结合。根据其中在添加酶之 前将30μ L的1. 5% ο-磷酸添加到每个孔中的预灭活反应来估计非特异性活性。通过用 0. 75% ο-磷酸真空过滤将终止的板洗涤3次，接着用100%乙醇洗涤2次，并空气干燥。为 每个孔添加50 μ L的闪烁合剂，再使用Wallac Microbeta 1450 JET闪烁计数器检测结合 到ERK2KR中的33Ρ。使用ActivityBase软件计算百分抑制率、IC50和Hill斜率值。使用这个试验检验了所选的本发明的杂环醚或硫醚衍生物，得到约IOnM-约 ΙΟΟμΜ 的 IC5tl 值。实施例12用于MEKlTdF试验的一般操作在白色96-孔PCR板中，使ΙμΜ蛋白与在20μ 1试验缓冲液(25mMHEPES，pH 7.4， 300mM NaCl, ImM DTT,2% DMSO, Sypro Orange 5x)中的微摩尔浓度(通常为 1-50 μ Μ)的 化合物混合。通过透明条带将板密封，再置于热循环仪(Chromo4，BioRad)上。在从25°C 至95°C熔化期间以每0.5°C增量监测荧光强度。将数据输出到excel表，再经过自定义曲 线拟合算法得到TdF Kd值。所有TdF Kd值具有的误差限为 50%，原因是结合的热焓变 化所致的不确定性。使用这个试验检验了所选的本发明的杂环醚或硫醚衍生物，得到约ΙμΜ-约 ΙΟΟμΜ 的 Kd值。实施例13用于MEKl Delfia酶活性试验的一般操作使用基于DELFIA(Perkin-Elmer)的酶试验测定化合物的抑制作用，其中测定了 化合物单独的抑制％和剂量反应曲线(IC5tl测定)。将在缓冲液中的活化的重组人MEKl (5 纳摩尔最终浓度)预保温10分钟，之后通过添加包含生物素标记的重组MEKl底物ERK(1
60微摩最终浓度)启动反应，其中所述的缓冲液包含H印es、氯化镁、二硫苏糖醇和ATP(2微摩 尔最终浓度)。使反应在20°C运行60分钟，之后通过将反应等分样品转移到包含DELFIA 试验缓冲液(Perkin-Elmer #4002-0010)的ROCHE抗生蛋白链菌素微板(Perkin-Elmer #11734776001)上中止反应。在搅拌下在室温结合1小时之后，将板用DELFIA洗涤缓冲液 (Perkin-Elmer#4010-0010)洗涤，随后为板添加包含磷酸酪氨酸特异性抗体的DELFIA试 验缓冲液(Perkin Elmer #AD0040)并如上所述保温1小时。在第二次洗涤之后，通过添加 Perkin-Elmer增强溶液(#4001-0010)并随后在搅拌下保温10分钟使板显影。在Victor 1420荧光板读板器上读取铕荧光。通过将包含化合物的试验与反应对照进行对比来测定抑 制％和IC5Q。使用这个试验检验了所选的本发明的杂环醚或硫醚衍生物，得到约IOnM-约 ΙΟΟμΜ 的 IC5tl 值。实施例14体外极光TdF试验极光A试验极光体A激酶检测是在低蛋白质结合的384-孔板(Corning公司)中进行。使全 部试剂在冰上解冻。将试验化合物在100% DMSO中稀释至期望的浓度。每个反应物组成 为 8nM 酶(极光体 A，Upstate 目录 #14-511)、100nM Tamra-PKAtide (Molecular Devices, 5TAMRA-GRTGRRNSIC00H)、25 μ M ATP (Roche)、ImM DTT (Pierce)及激酶缓冲液(IOmM Tris, IOmM MgC12，0. 01%吐温 20)。将含有 TAMRA-PKAtide、ATP、DTT 及激酶缓冲液的 14μ L 的 每个反应与IyL的经稀释的化合物合并。通过添加5μ L稀释的酶，使激酶反应开始。使 反应在室温下进行2小时。通过添加60 μ L IMAP小珠(1 400珠粒，在递增性(94. 7% 缓冲液A 5. 3%缓冲液B) IX缓冲液，24mM NaCl中)使反应停止。在另外的2小时后，使用 Analyst AD (Molecular devices)测定荧光极化。极光B试验极光A激酶试验在低蛋白质结合的384-孔板(Corning公司)中进行。使全部 试剂在冰上解冻。将试验化合物在100% DMSO中稀释至期望的浓度。每个反应物包含 26nM 酶(极光体 B，Invitrogen cat#pv3970)、IOOnM Tamra-PKAtide (Molecular Devices, 5TAMRA-GRTGRRNSIC00H)、50 μ M ATP (Roche)、ImM DTT (Pierce)及激酶缓冲液(IOmM Tris, 10mMMgC12,0. 01% 吐温 20)。将含有 TAMRA-PKAtide、ATP、DTT 及激酶缓冲液的 14 μ L 的每 个反应与IyL的经过稀释的化合物合并。通过添加5μ L稀释的酶，使激酶反应开始。使 反应在室温下进行2小时。通过添加60 μ L IMAP小珠(1 400珠粒，在递增性(94. 7% 缓冲液A 5. 3%缓冲液B) IX缓冲液，24mM NaCl中)使反应停止。在另外的2小时后，使用 Analyst AD (Molecular devices)测定荧光极化。IC50 测定从一式两份的试验化合物的8-点系列稀释生成的抑制数据绘制剂量反应曲线。 将化合物的浓度对激酶活性作图，该激酶活性是通过荧光极化度数计算得到的。为了生成 IC50值，然后将剂量反应曲线拟合成标准S状曲线，并通过非线性回归分析导出IC5tl值。使用这个试验检验了所选的本发明的杂环醚或硫醚衍生物，得到约InM-约 ΙΟΟμΜ 的 Kd值。
二酰氨基噻唑衍牛物的用涂所述二酰氨基噻唑衍生物可用于治疗或预防患者的病况。可通过给予有效量的至少一种二酰氨基噻唑衍生物来治疗的其它疾病或病症包 括但不限于在美国专利6，413，974中公开的那些，所述专利被并入本文作为参考。治疗或预防心血管疾病所述二酰氨基噻唑衍生物可用于治疗或预防患者的心血管疾病。因此，在一个实施方案中，本发明提供治疗患者的心血管疾病的方法，包括对患者 给予有效量的一种或多种二酰氨基噻唑衍生物。可使用本发明方法治疗或预防的心血管疾病的说明性实例包括但不限于动脉粥 样硬化、充血性心力衰竭、心律不齐、心肌梗塞、心房纤维性颤动、心房扑动、循环性休克、左 心室肥大、心室性心搏过速、室上性心动过速、冠状动脉病、心绞痛、感染性心内膜炎、非感 染性心内膜炎、心肌病、外周动脉疾病、雷诺氏病、深静脉血栓形成、主动脉瓣狭窄、二尖瓣 狭窄、肺动脉狭窄和三尖瓣狭窄。在一个实施方案中，所述心血管疾病为动脉粥样硬化。在另一个实施方案中，所述心血管疾病为充血性心力衰竭。在另一个实施方案中，所述心血管疾病为冠状动脉病。治疗或预防CNS病症所述二酰氨基噻唑衍生物可用于治疗或预防患者的中枢神经系统(CNS)病症。因此，在一个实施方案中，本发明提供治疗患者的CNS病症的方法，包括对患者给 予有效量的一种或多种二酰氨基噻唑衍生物。可使用本发明方法治疗或预防的CNS病症的说明性实例包括但不限于中枢神经 系统活动不足、中枢神经系统活动过度、神经变性疾病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化 (ALS)、克雅病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化、莱维体病症、痉挛病症、图雷综合症、帕金森病、 皮克病、朊病毒病或精神分裂症、癫痫症、偏头痛、焦虑症、双相性精神障碍、抑郁症、注意力 不足活动过度病症(ADHD)和痴呆。在一个实施方案中，所述CNS病症为阿尔茨海默病。在另一个实施方案中，所述CNS病症为帕金森病。在另一个实施方案中，所述CNS病症为ALS。治疗或预防病毒感染所述二酰氨基噻唑衍生物可用于治疗或预防患者的病毒感染。因此，在一个实施方案中，本发明提供治疗患者的病毒感染的方法，包括对患者给 予有效量的一种或多种二酰氨基噻唑衍生物。可使用本发明方法治疗或预防的病毒感染的说明性实例包括但不限于HIV、人乳 头状瘤病毒(HPV)、疱疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、辛德毕斯病毒和腺病毒。在一个实施方案中，所述病毒感染为HIV。在另一个实施方案中，所述病毒感染为HPV。治疗或预防真菌感染所述二酰氨基噻唑衍生物可用于治疗或预防患者的真菌感染。因此，在一个实施方案中，本发明提供治疗患者的真菌感染的方法，包括对患者给
62予有效量的一种或多种二酰氨基噻唑衍生物。可使用本发明方法治疗或预防的真菌感染的说明性实例包括但不限于曲霉病、芽 生菌病、念珠菌病、球孢子菌、隐球菌病、组织胞浆菌病、机会真菌(包括酵母菌和霉菌)、毛 霉菌病、足分支菌病、巴西芽生菌病和孢子丝菌病。在一个实施方案中，所述真菌感染为念珠菌病。辦予页帖舌·所述二酰氨基噻唑衍生物可以是蛋白激酶的抑制剂、调制剂或调节剂，并可用于 治疗或预防患者的与蛋白激酶活性有关的疾病。因此，在一个实施方案中，本发明提供治疗患者的与蛋白激酶活性有关的疾病的 方法，包括对患者给予有效量的一种或多种二酰氨基噻唑衍生物。可使用本发明方法治疗或预防的与蛋白激酶活性有关的疾病的说明性实例包括 但不限于细胞周期蛋白依赖性激酶(⑶K)，诸如⑶K1，⑶K2，⑶K3，⑶K4，⑶K5，⑶K6和⑶K7， CDK8 ；极光激酶，诸如极光-A，极光-B和极光-C ；分裂素活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)；糖 原合酶激酶3 (GSK3 β ) ；c-Met激酶，诸如c-Met ；Pim-I激酶；关卡激酶诸如Chkl和Chk2 ； 酪氨酸激酶，诸如HER亚家族(包括例如EGFR(HERl)，HER2，HER3和HER4)，胰岛素亚家族 (包括例如，INS-R, IGF-IR，IR，禾口 IR-R), PDGF亚家族(包括例如，PDGF- α和β受体， CSFIR，c-kit和FLK-II)，FLK家族(包括例如，激酶插入结构域受体(KDR)，胎儿肝脏激 酶-1 (FLK-I)，胎儿肝脏激酶-4(FLK-4)和fms-样酪氨酸激酶_1 (flt-Ι))；非受体蛋白酪 氨酸激酶，例如，LCK, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack,和 LIMK ；和生 长因子受体酪氨酸激酶，诸如VEGF-R2，FGF-R，TEK, Akt激酶等。在一个实施方案中，本发明提供在有需要的患者中抑制一种或多种关卡激酶的方 法，包括对患者给予治疗有效量的至少一种二酰氨基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体。在另一个实施方案中，本发明提供在有需要的患者中治疗与一种或多种关卡激酶 有关的疾病或延缓其进展的方法，包括对患者给予治疗有效量的至少一种二酰氨基噻唑衍 生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体。在另一个实施方案中，本发明提供治疗一种或多种与关卡激酶有关的疾病的方 法，包括对需要这种治疗的患者给予至少一种二酰氨基噻唑衍生物或其药学上可接受的 盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体，以及至少一种另外的抗癌剂，其中所述至少一种 二酰氨基噻唑衍生物和至少一种抗癌剂的量产生治疗作用。在又一个实施方案中，本发明提供在有需要的患者中治疗与一种或多种关卡激酶 有关的疾病或延缓其进展的方法，包括对患者给予治疗有效量的药物组合物，所述药物组 合物包括与至少一种药学上可接受的载体组合的至少一种二酰氨基噻唑衍生物或其药学 上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体。在一个实施方案中，要加以抑制、调制或调节的关卡激酶是Chkl。在另一个实施方 案中，要加以抑制、调制或调节的关卡激酶是Chk2。在一个实施方案中，本发明提供在有需要的患者中抑制一种或多种酪氨酸激酶的 方法，包括对患者给予治疗有效量的至少一种二酰氨基噻唑衍生物或其药学上可接受的 盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体。
在另一个实施方案中，本发明提供在有需要的患者中治疗与一种或多种酪氨酸激 酶有关的疾病或延缓其进展的方法，包括对患者给予治疗有效量的至少一种二酰氨基噻唑 衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体。在另一个实施方案中，本发明提供治疗一种或多种与酪氨酸激酶有关的疾病的方 法，包括对需要这种治疗的患者给予至少一种二酰氨基噻唑衍生物或其药学上可接受的 盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体，以及至少一种另外的抗癌剂，其中所述至少一种 二酰氨基噻唑衍生物和至少一种抗癌剂的量产生治疗作用。在又一个实施方案中，本发明提供在有需要的患者中治疗与一种或多种酪氨酸激 酶有关的疾病或延缓其进展的方法，包括对患者给予治疗有效量的药物组合物，所述药物 组合物包括与至少一种药学上可接受的载体组合的至少一种二酰氨基噻唑衍生物或其药 学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体。在特定的实施方案中，要加以抑制、调制或调节的所述酪氨酸激酶是 VEGFR(VEGF-R2)，EGFR, HER2, SRC, JAK 或 TEK，或其组合。在一个实施方案中，本发明提供抑制有需要的患者的一种或多种Pim-I激酶的方 法，包括对患者给予治疗有效量的至少一种二酰氨基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体。在另一个实施方案中，本发明提供在有需要的患者中治疗与一种或多种Pim-I激 酶有关的疾病或延缓其进展的方法，包括给予治疗有效量的至少一种二酰氨基噻唑衍生物 或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体。在另一个实施方案中，本发明提供治疗一种或多种与Pim-I激酶有关的疾病的方 法，包括对需要这种治疗的患者给予至少一种二酰氨基噻唑衍生物或其药学上可接受的 盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体，以及至少一种另外的抗癌剂，其中所述至少一种 二酰氨基噻唑衍生物和至少一种抗癌剂的量产生治疗作用。在又一个实施方案中，本发明提供在有需要的患者中治疗与一种或多种Pim-I激 酶有关的疾病或延缓其进展的方法，包括对患者给予治疗有效量的药物组合物，所述药物 组合物包括与至少一种药学上可接受的载体组合的至少一种二酰氨基噻唑衍生物或其药 学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体。在一个实施方案中，本发明提供治疗一种或多种与一极光激酶有关的疾病的方 法，包括对需要这种治疗的患者给予至少一种二酰氨基噻唑衍生物或其药学上可接受的 盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体，以及至少一种另外的抗癌剂，其中所述至少一种 二酰氨基噻唑衍生物和至少一种抗癌剂的量产生治疗作用。在另一个实施方案中，本发明提供在有需要的患者中治疗与一种或多种极光激酶 有关的疾病或延缓其进展的方法，包括对患者给予治疗有效量的药物组合物，所述药物组 合物包括与至少一种药学上可接受的载体组合的至少一种二酰氨基噻唑衍生物或其药学 上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异构体。在一个实施方案中，本发明提供治疗一种或多种与细胞周期蛋白依赖性激酶有关 的疾病的方法，包括对需要这种治疗的患者给予一定量的第一化合物，和一定量的至少一 种第二化合物，其中第一化合物是二酰氨基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、 酯、前体药物或立体异构体，第二化合物是不同于所述二酰氨基噻唑衍生物的抗癌剂，其中
64第一化合物和第二化合物的量产生治疗作用。所述二酰氨基噻唑衍生物还可以用于抑制编码蛋白质激酶的致癌基因。这种致癌 基因的非限制性实例包括C-Met。治疗或预防增殖件病症所述二酰氨基噻唑衍生物可用于治疗或预防患者的增殖性病症。因此，在一个实 施方案中，本发明提供治疗患者的增殖性病症的方法，包括对患者给予有效量的一种或多 种二酰氨基噻唑衍生物。可使用本发明方法治疗或预防的增殖性病症的说明性实例包括但不限于癌症、动 脉粥样硬化、良性前列腺过度增生、家族性腺瘤病息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺 纤维化、关节炎、银屑病、肾小球肾炎、血管成形术或血管外科手术之后的再狭窄、肥厚性瘢 痕形成、炎症性肠病、移植排斥、内毒素性休克、特发性肺纤维化、硬皮病和肝硬化。诱导或抑制细胞凋亡所述二酰氨基噻唑衍生物可用于诱导或抑制患者的细胞凋亡。因此，在一个实施方案中，本发明提供诱导或抑制患者的细胞凋亡的方法，包括对 患者给予有效量的一种或多种二酰氨基噻唑衍生物。在多种人类疾病中，细胞凋亡响应是异常的，作为细胞凋亡调节剂，所述二酰氨 基噻唑衍生物可用于治疗癌症、病毒感染、预防HIV感染个体的AIDS发展、自身免疫性疾 病(包括但不限于系统性红斑狼疮、红斑狼疮、自身免疫介导的肾小球肾炎、类风湿性关节 炎、银屑病、炎症性肠病、和自身免疫糖尿病)、神经变性病症(包括但不限于阿尔茨海默 病、AIDS相关痴呆、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑变 性)、脊髓发育异常综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗塞、中风和再灌注损伤有关的缺血性 损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒素诱导的或酒精相关的肝脏疾病、血液学疾病(包括但 不限于慢性贫血症和再生障碍性贫血)、肌骨胳系统退行性疾病(包括但不限于骨质疏松 症和关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化、肾脏疾病和癌症疼痛。治疗或预防癌症所述二酰氨基噻唑衍生物可用于治疗或预防患者的癌症。因此，在一个实施方案中，本发明提供治疗患者的癌症的方法，包括对患者给予有 效量的一种或多种二酰氨基噻唑衍生物。可以使用本发明方法治疗或预防的癌症的说明性实例包括但不限于膀胱、乳房、 结肠、直肠、肾脏、肝脏、肺(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤和巨细胞癌)、头和颈、 食管、胆囊、卵巢、胰腺、胃、子宫颈、甲状腺、前列腺和皮肤(包括鳞状细胞癌和黑素瘤)的 癌症；淋巴系统的造血性肿瘤(包括但不限于白血病，诸如急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴 细胞白血病或急性成淋巴细胞白血病；淋巴瘤，诸如B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋 巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤或伯基特淋巴瘤)；未明原因 的癌症；骨髓系统的造血性肿瘤，包括但不限于急性和慢性的粒性白血病、脊髓发育异常综 合征和早幼粒细胞性白血病；间质起源的肿瘤，包括但不限于纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中 枢和外周神经系统的肿瘤，包括但不限于脑肿瘤，诸如星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶 质瘤(诸如多形性胶质母细胞瘤)或神经鞘瘤；和其它肿瘤，包括精原细胞瘤、恶性畸胎瘤、 骨肉瘤、色素性干皮症、角化棘细胞瘤、甲状腺毛囊癌和卡波西肉瘤。所述二酰氨基噻唑衍生物可用于治疗原发性和/或转移性癌症。所述二酰氨基噻唑衍生物还可以用于癌症的化学预防。化学预防定义为通过阻断 引发致突变事件或通过阻断已经遭受伤害的恶化前细胞的进展或抑制肿瘤复发而抑制侵 袭性癌症的发展。所述二酰氨基噻唑衍生物还可以用于抑制肿瘤血管生成和转移。在一个实施方案中，所治疗或预防的癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺 癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、白血病和淋巴瘤。在另一个实施方案中，所治疗或预防的癌症选自乳腺癌，结肠直肠癌，肺癌和前 列腺癌。在一个实施方案中，所治疗或预防的癌症为乳腺癌。在另一个实施方案中，所治疗或预防的癌症为肺癌。在另一个实施方案中，所治疗或预防的癌症为结肠直肠癌。在又一个实施方案中，所治疗或预防的癌症为前列腺癌。在又一个实施方案中，所治疗或预防的癌症为白血病。在又一个实施方案中，所治疗或预防的癌症为淋巴瘤。在一个实施方案中，治疗或预防的癌症是实体瘤。在另一个实施方案中，治疗或预防的癌症是血液或淋巴的癌症。在一个实施方案中，治疗或预防的癌症是原发癌。在另一个实施方案中，治疗或预防的癌症是转移性癌症。在另一个实施方案中，患者正在由于原发癌和转移性癌症接受治疗。组合治疗在一个实施方案中，本发明提供治疗患者的病况的方法，所述方法包括对患者给 药一种或多种二酰氨基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，以及 至少一种非二酰氨基噻唑衍生物的另外的治疗剂，其中给药量合起来对于治疗或预防病况 是有效的。可用于本发明方法的另外的治疗剂包括但不限于抗癌剂、可用于治疗心血管疾病 的药物、可用于治疗CNS病症的药物、抗病毒药、抗真菌药、抗增殖药、抗脱发药、抗炎药、可 用于治疗蛋白激酶相关病症的药物、抗缺血药或这些药物的两种或更多种的任何组合。在另一个实施方案中，其它治疗剂是可用于减少二酰氨基噻唑衍生物的任何可能 的副作用的药物。这种可能的副作用包括但不限于恶心、呕吐、头痛、发热、昏睡、肌肉酸痛、 腹泻、全身疼痛、和注射部位的疼痛。在对需要这种给药的患者给予组合治疗时，所述组合治疗的各种治疗剂、或包括 治疗剂的一种或多种组合物可以以任何顺序给药，诸如例如，顺序给药、并行给药、共同给 药、同时给药等。在这种组合治疗中的各种活性剂的量可以是不同的量(不同剂量)或相 同的量(相同剂量)。在一个实施方案中，所示一种或多种二酰氨基噻唑衍生物在另外的治疗剂发挥其 预防或治疗作用时给药，或者反之亦然。在另一个实施方案中，所述一种或多种二酰氨基噻唑衍生物和另外的治疗剂以在 将这种试剂作为用于治疗病况的单独疗法时通常使用的剂量给药。
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在另一个实施方案中，所述一种或多种二酰氨基噻唑衍生物和另外的治疗剂的给 药剂量低于在将这种试剂作为用于治疗病况的单独疗法时通常使用的剂量。在又一个实施方案中，所述一种或多种二酰氨基噻唑衍生物和另外的治疗剂协同 地起作用，并且给药剂量低于在将这种试剂作为用于治疗病况的单独疗法时通常使用的剂量。在一个实施方案中，所述一种或多种二酰氨基噻唑衍生物和另外的治疗剂存在于 同一组合物中。在一个实施方案中，这种组合物适合于口服给药。在另一个实施方案中，这 种组合物适合于静脉内给药。所述一种或多种二酰氨基噻唑衍生物和另外的治疗剂可以相加地或协同地起作 用。协同的组合可以允许使用较低剂量的一种或多种试剂和/或降低组合治疗的一种或多 种试剂的给药频率。一种或多种试剂的较低剂量或较低给药频率可以降低治疗的毒性而不 降低治疗的效力。在一个实施方案中，一种或多种二酰氨基噻唑衍生物和另外的治疗剂的给药可以 抑制病况对这些药物中的一种或多种的耐药性。在一个实施方案中，所述另外的治疗剂以其已知的治疗有效剂量使用。在另一个 实施方案中，所述另外的治疗剂以其通常处方的剂量使用。在另一个实施方案中，所述另外 的治疗剂的使用剂量低于其通常处方的剂量或其已知的治疗有效剂量。用于治疗或预防病况的在本发明的组合治疗中使用的其它试剂的剂量和给药方 案可以由在场的临床医师来决定并考虑到包装说明书中批准的剂量和给药方案；患者的年 龄、性别和一般健康状况；病毒感染或相关疾病或病症的类型和严重度。在组合给药时，用 于治疗上述疾病或病况的二酰氨基噻唑衍生物和其它试剂可以同时给药或顺序给药。这在 组合的各组分以不同的剂量给药时间表给予时特别有用例如，一个组分每天给药一次，而 另一个组分每六小时给药一次；或者在所述组合物不同的情况中特别有用，例如一个是片 剂，而另一个是胶囊。因此包括单独的剂型的药包是有利的。通常，所述一种或多种二酰氨基噻唑衍生物和另外的治疗剂在作为组合治疗给药 时的总日剂量可为约0. 1-约2000mg/天，但是取决于治疗的目标、患者和给药途径，其必然 会有所变化。在一个实施方案中，所述剂量为约0. 2-约IOOmg/天，作为单个剂量或作为2-4 个分开的剂量给药。在另一个实施方案中，所述剂量为约1-约500mg/天，作为单个剂量或 作为2-4个分开的剂量给药。在另一个实施方案中，所述剂量为约1-约200mg/天，作为单 个剂量或作为2-4个分开的剂量给药。在又一个实施方案中，所述剂量为约1-约IOOmg/ 天，作为单个剂量或作为2-4个分开的剂量给药。在再一个实施方案中，所述剂量为约1-约 50mg/天，作为单个剂量或作为2-4个分开的剂量给药。在另一个实施方案中，所述剂量为 约1-约20mg/天，作为单个剂量或作为2-4个分开的剂量给药。用于治疗癌症的组合治疗本发明的化合物还可以用于与一种或多种单独的抗癌疗法(诸如，手术、放射治 疗、生物学疗法(例如，抗癌疫苗疗法))和/或至少一种不同于二酰氨基噻唑衍生物的另 外的抗癌剂的给药相组合(一起给予或以任何顺序依次给予)，用以治疗或预防患者的癌 症。本发明的化合物可以与另外的抗癌剂存在于同一剂量单元中或者存在于单独的剂量单 元中。
适用于与本发明化合物并用的另外的抗癌剂(也称为抗肿瘤剂)的非限制性 实例包括细胞生长抑制剂、胞毒剂(诸如例如但不限于DNA干扰剂(例如顺钼或多柔 比星))；紫杉烷类(例如泰索帝(taxotere)、红豆杉醇)；拓扑异构酶II抑制剂(例 如依托泊苷或替尼泊苷)；拓扑异构酶I抑制剂(例如依立替康(或CPT-11)、坎斯达 (camptostar)、或拓扑替康)；微管蛋白干扰剂(例如紫杉醇、多西他赛(docetaxel)或 埃坡霉素(印othilones))；激素药(例如他莫西芬)；胸苷酸(thymidilate)合成酶抑 制剂(例如5-氟尿嘧啶)；抗代谢剂(例如甲氨喋呤(methoxtrexate))；烷化剂(例如 替莫唑胺(TEM0DAR ，得自 Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey)、 环磷酰胺)；法呢基蛋白质转移酶抑制剂(例如，SARASARtm(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二 溴-8-氯-6，11-二氢-5!1-苯并[5，6]环庚[l，2_b]吡啶_11_基]哌啶基]_2_氧代 Zi-]_1_ 甲酉先月安，自 Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey 的 SCH 66336)、tipifarnib ( Zarnestra 或 Rl 15777，得自 Janssen Pharmaceuticals)、 L778，123(法呢基蛋白质转移酶抑制剂，得自Merck & Company，Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (法呢基蛋白质转移酶抑制剂，得自Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, NewJersey)；信号转导抑制齐Ll (例如，Iressa(得自 Astra ZenecaPharmaceuticals, England)、特罗凯(EGFR 激酶抑制剂)、EGFR 的抗体(例如， C225)、格列卫 (C_abl 激酶抑制剂，得自 NovartisPharmaceuticals，East Hanover, New Jersey)；干扰素类，诸如例如，因创(得自Schering-Plough Corporation)、聚乙二醇 化-因创(得自Schering-Plough Corporation)；激素治疗组合法；芳香酶组合法；ara_C、 阿霉素、环磷酰胺和吉西他滨。其它有用的另外的抗癌剂包括但不限于尿嘧啶氮芥、氮芥、异磷酰胺、美法仓、苯 丁酸氮芥、双溴丙基哌嗪(Pipobroman)、三亚乙基密胺、ara_C、阿霉素、环磷酰胺、氯苯吩嗪 (Clolar ,得自 Genzyme Oncology, Cambridge, Massachusetts)、克拉屈滨(LeUStat , 得自 Janssen-Cilag Ltd.)、巴菲敌柯林(aphidicolon)、利妥昔单抗(rituxan)(得自 Genentech/Biogenldec)、舒尼替尼(Sutent ，得自 Pfizer)、达沙替尼(或 BMS_354825， 得自 Bristol-Myers Squibb)、替扎他滨(得自 Aventis Pharma)、Smll、氟达拉滨(得 自 Trigan Oncology Associates)、喷司他丁(得自 BC CancerAgency)、全平(triapine) (得自 Vion Pharmaceuticals)、地度斯(didox)(得自 Bioseeker Group)、全米多斯 (trimidox)(得 自 ALS Therapy DevelopmentFoundation)、amidox、3_AP (3_ 氨基 口比 啶-2-甲醛硫代半卡巴腙)、MDL-101，731 ((E)-2’ -脱氧-2’ -(氟亚甲基)胞啶)和吉西 他滨。其它有用的另外的抗癌剂包括但不限于三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、环己 亚硝脲、链唑霉素、氮烯咪胺、氟尿嘧啶脱氧核苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫基鸟嘌呤、 磷酸氟达拉滨、奥沙利钼、甲酰四氢叶酸、奥沙利钼(EL0XATIN ，得自Sanofi-Synthelab oPharmaceuticals, France)、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素 D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、L-天 冬酰胺酶、替尼泊苷、17 α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟羟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、 睾内酯、乙酸甲地孕酮、甲基氢化泼尼松、甲基睾酮、氢化泼尼松、曲安西龙、氯烯雌醚、羟 孕甾酮、氨鲁米特、雌莫司汀、甲孕酮乙酸酯、亮丙瑞林、氟他米特、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺钼、卡钼、奥沙利钼、阿洛钼(Aroplatin)、羟基脲、安吖啶、丙卡巴胼、米托坦(Mitotane)、 米托蒽醌、左旋四咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲氰 胺、阿瓦斯汀(Avastin)、赫赛汀(Here印tin)、百克沙(Bexxar)、万珂(Velcade)、泽娃灵 (Zevalin)、三氧化二砷(Trisenox)、希罗达(Xeloda)、长春瑞滨、卩卜吩姆(Profimer)、爱必 妥、脂质体(Liposomal)、噻替哌、六甲蜜胺、美法仓、曲妥珠单抗、来曲唑、氟维司群、依西美 坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225和坎帕斯(Campath)。在一个实施方案中，其它的抗癌剂选自细胞生长抑制剂、顺钼、多柔比星、泰索 帝(taxotere)、红豆杉醇、依托泊苷、伊立替康、坎斯达(camptostar)、拓扑替康、紫杉醇、 多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、 R115777、L778、123、BMS 214662、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、EGFR 的抗体、格列卫 (Gleevec)、因创(intron)、ara-C、阿霉素、环磷酰胺、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷 酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司 汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司 他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、 伊达比星、普卡霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素_C、L-门冬酰胺酶、替尼泊苷、17 α -炔雌醇、 己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟羟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酪、乙酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲 睾酮、氢化泼尼松、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮酸酯、 亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡钼、羟基脲、安吖啶、丙卡巴胼、米托坦、米托蒽 醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲氰胺、阿瓦斯 汀、赫赛汀、百克沙、万珂、泽娃灵、三氧化二砷、希罗达、长春瑞滨、卩卜吩姆(Profimer)、爱必 妥、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥珠单抗、来曲唑、氟维司群、依西美坦、异环磷酰 胺、利妥西单抗、C225、多西(Doxil，脂质体阿霉素)、昂塔刻(Ontak)、帝波特(D印osyt)、 麦洛塔格(Mylotarg)、坎帕斯、塞来考昔、舒坦(Sutent)、阿法达贝泊汀(Aranesp)、优保津 (Neupogen)、新司他(Neulasta)、凯文斯(Ifepivance)、SU11248、和 PTK787。在一个实施方案中，其它抗癌剂是基于钼的药物，例如顺钼、卡钼或奥沙利钼。在另一个实施方案中，其它抗癌剂是烷化剂。在另一个实施方案中，其它抗癌剂是长春花生物碱，诸如长春新碱或长春碱。在又一个实施方案中，其它抗癌剂是拓扑异构酶I抑制剂。在另一个实施方案中，其它抗癌剂是拓扑异构酶II抑制剂。在另一个实施方案中，其它抗癌剂是抗代谢物。在另一个实施方案中，其它抗癌剂是纺锤体毒。在另一个实施方案中，其它抗癌剂是抗肿瘤抗生素。如果配制为固定剂量，这种组合产物在本文中所述的剂量范围内使用本发明的化 合物以及在其批准的剂量范围内使用其它药学活性剂或疗法。例如，已经发现CDC2抑制 剂奥罗莫星(olomucine)在诱导细胞凋亡时与已知的胞毒剂协同地起作用(J. Cell Sci.， (1995) 1M，2897。在组合制剂不适当时，二酰氨基噻唑衍生物也可以与已知的抗癌剂或胞 毒剂顺序给药。本发明在给药顺序方面没有限制，二酰氨基噻唑衍生物可以在已知的抗癌 剂或胞毒剂之前或之后给药。例如，细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶flavopiridol的细胞毒 活性受抗癌剂的给药顺序的影响。CancerResearch，(1997) 57, 33750这种技术在本领域技术人员以及主治医师的技能范围内。因此，在一个方面中，本发明包括治疗患者的癌症的方法，包括对患者给予一定量 的至少一种二酰氨基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或立体异 构体、以及一种或多种其它抗癌治疗模式，其中二酰氨基噻唑衍生物/其它治疗模式的量 产生期望的治疗效果。在一个实施方案中，所述至少一种二酰氨基噻唑衍生物和一种或多 种其它治疗模式协同地起作用。在另一个实施方案中，所述至少一种二酰氨基噻唑衍生物 和一种或多种其它治疗模式相加地起作用。在一个实施方案中，其它治疗模式是手术。在另一个实施方案中，其它治疗模式是放射治疗。在另一个实施方案中，其它治疗模式是生物学疗法，诸如激素治疗或抗癌疫苗疗 法。本发明化合物的药理学性质可以通过许多药理学试验来证实。已经对本发明的化 合物和它们的盐、溶剂合物、酯或前体药物进行了本文中以下所述的示例性药理学试验。组合物和给药本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包括至少一种二酰氨基噻唑衍生物或 所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物、以及至少一种药学上可接受的 载体。对于从本发明所述的化合物制备药物组合物来说，惰性的、药学上可接受的载体 可以是固体或液体。固体形式制备物包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉 末和片剂可以包括约5-约95%的活性成分。适合的固体载体是本领域中已知的，例如，碳 酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。可以将片剂、粉末、扁囊剂和胶囊用作适合于口服给药的 固体剂型。药学上可接受的载体的实例以及生产各种组合物的方法可以在A. Gennaro (编 者)，Remington’ s Pharmaceutical Sciences，第 18 片反，(1990)，Mack Publishing Co.， Easton，Pennsylvania 中找到。液体形式制备物包括溶液、悬浮液和乳剂。作为实例，可以提及用于非肠道注射的 水或水_丙二醇溶液，或为口服溶液、悬浮液和乳剂添加甜味剂和遮光剂。液体形式制备物 还可以包括用于鼻内给药的溶液。适合于吸入的气雾剂制备物可以包括溶液和粉末形式的固体，其可以与药学上可 接受的载体(诸如惰性的压缩气体，例如氮气)组合。还包括在即将使用之前意图转化为用于口服或非肠道给药的液体形式制备物的 固体形式制备物。这种液体形式制备物包括溶液、悬浮液和乳剂。本发明的化合物还可以是可透皮递送的。透皮组合物可以为霜剂、洗液、气雾剂和 /或乳剂的形式，并可以如本领域中对于这种目的惯用的将其包括在基质型或储库型透皮 贴片中。本发明的化合物还可以皮下递送。优选地，将化合物经口给药或静脉内给药或鞘内给药或以某些适当的组合方式给药。优选地，药物制剂为单元剂型。在这种形式中，制备物被再分成包含适量的活性组 分的适当大小的单元剂量，所述适当量例如是用于实现期望的目的有效量。
单元剂量制备物中的活性化合物的量可以从约0. OOlmg-约500mg变化或加以调 节。在一个实施方案中，单元剂量制备物中的活性化合物的量为约0. Olmg-约250mg。在另 一个实施方案中，单元剂量制备物中的活性化合物的量为约0. Img-约lOOmg。在另一个实 施方案中，单元剂量制备物中的活性化合物的量为约1. Omg-约lOOmg。在另一个实施方案 中，单元剂量制备物中的活性化合物的量为约1. Omg-约50mg。在又一个实施方案中，单元 剂量制备物中的活性化合物的量为约1. Omg-约25mg。所使用的实际剂量可以取决于患者的需要和所治疗的病况的严重程度而变化。对 于特定情况的适当的给药方案的确定在本领域技术人员的能力范围内。为了方便起见，可 以根据需要将总的日剂量分开并且在一天中作为多个部分给药。根据在场的临床医师的判断来调制本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐 的给药量和给药频率，并考虑到诸如年龄、病况和患者大小以及所治疗症状的严重程度等 因素。口服给药的典型的推荐日剂量给药方案可以为约0. Olmg/天-约2000mg/天的二酰 氨基噻唑衍生物。在一个实施方案中，口服给药的日剂量给药方案为约Img/天-IOOOmg/ 天。在另一个实施方案中，口服给药的日剂量给药方案为约Img/天-500mg/天。在另一个 实施方案中，口服给药的日剂量给药方案为约IOOmg/天-500mg/天。在另一个实施方案中， 口服给药的日剂量给药方案为约Img/天-250mg/天。在另一个实施方案中，口服给药的日 剂量给药方案为约IOOmg/天-250mg/天。在又一个实施方案中，口服给药的日剂量给药方 案为约Img/天-IOOmg/天。在又一个实施方案中，口服给药的日剂量给药方案为约50mg/ 天-lOOmg/天。在另一个实施方案中，口服给药的日剂量给药方案为约Img/天-50mg/天。 在另一个实施方案中，口服给药的日剂量给药方案为约25mg/天-50mg/天。在另一个实施 方案中，口服给药的日剂量给药方案为约Img/天-25mg/天。所述日剂量可以以单独的剂 量给药，或者可以分为2-4个分开的剂量。药包在一个方面中，本发明提供药包，所述药包包括有效量的一种或多种二酰氨基噻 唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，以及药学上可接受的载体。在另一个方面中，本发明提供药包，所述药包包括一定量的一种或多种二酰氨基 噻唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，以及一定量的至少一种上述 列举的另外的治疗剂，其中所述组合的量对于治疗或预防患者的病况是有效的。在组合治疗方案的各组分在不止一个组合物中给药时，可以将它们提供于包括单 独包装的药包中，所述单独的包装包含一个或多个容器，其中一个容器包含在药学上可接 受的载体中的一种或多种二酰氨基噻唑衍生物，第二个单独的容器包括在药学上可接受的 载体中的另外的治疗剂，每个组合物的活性组分的量使得所述组合是治疗有效的。在另一个方面中，本发明提供药包，所述药包包括一定量的至少一种二酰氨基噻 唑衍生物或所述化合物药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，以及一定量的至少一 种抗癌疗法和/或上述列举的另外的抗癌剂，其中所述两种或更多种成分的量产生期望的 治疗效果。本发明的范围不限于实施例中公开的特定的实施方案，其意在举例说明本发明的 一些方面，且任何功能等效的实施方案都在本发明的范围内。实际上，除了所示出的和本文 中所述的那些之外的本发明的各种改进对于相关领域的技术人员来说是显而易见的，并且意在也落入所附权利要求的范围内。 本文引用了许多参考文献，所述参考文献的全部公开都被全文并入本文作为参考。
权利要求
具有下式的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物和立体异构体，其中虚线表示任选的和另外的键，并且其中M为 C(O) ， C(S) ， S(O) ， S(O)2 ， NHS(O)2 ， OC(O) 或 NHC(O) ；Q是R1为H，烷基，烯基，炔基， (亚烷基)m 芳基， (亚烷基)m 环烷基， (亚烷基)m 杂芳基， (亚烷基)m 杂环烷基或 (亚烷基)m 杂环烯基，其中任何芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基或杂环烯基基团可以任选地在环碳原子或环氮原子上被至多3个取代基取代，所述取代基可相同或不同且选自卤代，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，羟基烷基， OR6， (亚烷基)m N(R6)2， C(O)OR6， NHC(O)R6， C(O)N(R6)2， S(O)2R7， CN， OH ， NO2， (亚烷基)m 芳基， (亚烷基)m 环烷基， (亚烷基)m 杂芳基， (亚烷基)m 杂环烷基和 (亚烷基)m 杂环烯基；和其中任何芳基或杂芳基取代基基团可以任选地被最多5个取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的且选自卤代， OH，烷基， C(O)OR6， N(R6)2， NHC(O)R6， C(O)N(R6)2， S(O)2R7， CN， OH， NO2，和 O 烷基；和其中任何芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基或杂环烯基基团可以任选地稠合于芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基或杂环烯基基团；R2的每次出现独立地为H，烷基，卤代烷基，羟基烷基， (亚烷基)m C(O)N(R6)2， (亚烷基)m NHC(O)R6或 (亚烷基)m N(R6)2，或R2与其所连接的环碳原子合起来形成羰基基团；R3为H，烷基，卤代烷基，羟基烷基， (亚烷基)m C(O)N(R6)2， (亚烷基)m NHC(O) R6或 (亚烷基)m N(R6)2，或R3和R3a与其各自连接的同一碳原子合起来形成羰基基团或螺环的环烷基或杂环烷基基团；R3a为H，烷基，卤代烷基，羟基烷基， (亚烷基)m C(O)N(R6)2， (亚烷基)m NHC(O) R6或 (亚烷基)m N(R6)2；R5的每次出现独立地为H，烷基， (亚烷基)m 芳基， (亚烷基)m 杂芳基， (亚烷基)m 杂环烷基， (亚烷基)m N(R6)2， (亚烷基)m OH， (亚烷基)m NHC(O)R6，羟基烷基，卤代烷基， C(O)R6， C(O)OR6， C(O) (亚烷基)m N(R6)2， (亚烷基)m NHC(O)R6， NHC(O)OR6或 NHS(O)2R7；R6的每次出现独立地为H，烷基，卤代烷基，环烷基，芳基，杂环烷基或杂芳基；R7的每次出现独立地为H，烷基，芳基，环烷基或卤代烷基；R8为H，烷基， OH， O 烷基或卤代烷基；R10为H，烷基，卤代烷基，羟基烷基， (亚烷基)m C(O)N(R6)2， (亚烷基)m NHC(O)R6或 (亚烷基)m N(R6)2，或R10和R10a与其各自连接的同一碳原子合起来形成羰基基团或螺环的环烷基或杂环烷基基团；R10a为H，烷基，卤代烷基，羟基烷基， (亚烷基)m C(O)N(R6)2， (亚烷基)m NHC(O) R6或 (亚烷基)m N(R6)2；R11的每次出现独立地为H，烷基，卤代烷基，羟基烷基， (亚烷基)m C(O)N(R6)2， (亚烷基)m NHC(O) R6或 (亚烷基)m N(R6)2，或R11与其所连接的环碳原子合起来形成羰基基团；R12的每次出现独立地为H，烷基， (亚烷基)m 芳基， (亚烷基)m 杂芳基， (亚烷基)m 杂环烷基， S(O)2R7，卤代烷基，羟基烷基， C(O)R6或 C(O)OR6；Ar为亚芳基或亚杂芳基，其中所述亚芳基或亚杂芳基通过任何两个其相邻的环碳原子进行连接，并且其中所述亚芳基或亚杂芳基基团可以任选地被最多4个取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的且独立地选自卤代，烷基，烷氧基，芳基氧基， NH2， NH 烷基， N(烷基)2， SR6， S(O)R7， S(O)2R7， C(O)R6， C(O)OR6， C(O)N(R6)2， NHC(O)R6，卤代烷基， CN和NO2，使得在Ar为四氢亚萘基时，R2和R3各自都不是氢；W为 N(R12)2 ， S ， O 或 C(R5)2 ，其中在W为 C(R5)2 时，两个R5基团和它们所连接的同一碳原子可以合起来形成螺环的环烷基或杂环烷基基团，其中这种螺环基团可以任选地被最多4个基团取代，所述基团可以是相同的或不同的且选自卤代，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，羟基烷基， OR6， (亚烷基)m N(R6)2， C(O)OR6， NHC(O)R6， C(O)N(R6)2， S(O)2R7， CN， OH， NO2， (亚烷基)m 芳基， (亚烷基)m 环烷基， (亚烷基)m 杂芳基， (亚烷基)m 杂环烷基和 (亚烷基)m 杂环烯基；Y为H，卤代，烷基或 CN；在所述任选的和另外的键不存在时，Z为 C(R8) 或 N ；且在所述任选的和另外的键存在时，Z为 C ；m的每次出现独立地为0或1；n为0 2的整数；和p为0或1。FPA00001171830500011.tif,FPA00001171830500012.tif
2.权利要求1的化合物，其中M是-C(O)-。
3.权利要求1的化合物，其中M是-NHC(0)-。
4.权利要求1的化合物，其中R1是H，烷基，杂芳基，芳基，-亚烷基-芳基或杂环烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R1是H，甲基，乙基，
6.权利要求1的化合物，其中Y是H。
7.权利要求1的化合物，其中η和ρ各自是1。
8.权利要求7的化合物，其中R2，R3,R3a R10, Rltla和R11各自是-H。
9.权利要求1的化合物，其中Z是N和W是-N(R12)-。
10.权利要求9的化合物，其中W是NH。
11.权利要求1的化合物，其中Ar是
12.权利要求1的化合物，其中Ar是
13.权利要求11的化合物，其中Z是-N-和W是-N(R12)-。
14.权利要求12的化合物，其中Z是-N-和W是-N(R12)-。
15.权利要求1的化合物，其中基团
16.权利要求15的化合物，其中R1是H，甲基，乙基，
17.权利要求1的化合物，其中Q是
18.权利要求1的化合物，其中Q是
19.权利要求1的化合物，具有下式 和其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物和立体异构体，其中 M 是-C(O)-或-NHC(O)-； X 是-CH-或-N-；禾口R1是H，烷基，杂芳基，芳基，-亚烷基-芳基或杂环烷基。
20.权利要求19的化合物，其中M是-C(0)-。
21.权利要求19的化合物，其中M是-NHC(0)-。
22.权利要求19的化合物，其中X是-CH-。
23.权利要求19的化合物，其中X是-N-。
24.权利要求19的化合物，其中R1是H，甲基，乙基，
25.权利要求1的化合物，具有下式 (IA)和其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物和立体异构体，其中 M 是-C(O)-或-NHC(O)-； X 是-CH-或-N-；禾口R1是H，烷基，杂芳基，芳基，-亚烷基-芳基或杂环烷基。
26.权利要求25的化合物，其中M是-C(0)-。
27.权利要求25的化合物，其中M是-NHC(0)-。
28.权利要求25的化合物，其中X是-CH-。
29.权利要求25的化合物，其中X是-N-。
30.权利要求25的化合物，其中R1是H，甲基，乙基，
31.具有上述说明书中编号为1-16的结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合 物、酯、前体药物或立体异构体。
32.权利要求1的化合物，其为经过纯化的形式。
33.组合物，包括有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂 合物、酯、前体药物或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
34.权利要求33的组合物，另外包括至少一种另外的抗癌剂，其中所述另外的抗癌剂 不同于权利要求1的化合物。
35.权利要求34的组合物，其中所述至少一种另外的抗癌剂选自细胞生长抑制剂、顺 钼、多柔比星、泰索帝、红豆杉醇、依托泊苷、伊立替康、坎斯达、拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、 L778，123、BMS 214662、易瑞沙、特罗凯、EGFR的抗体、格列卫、因创、ara_C、阿霉素、环磷酰 胺、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三乙 烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌 呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线 菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、 L-门冬酰胺酶、替尼泊苷、17 α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟羟甲睾酮、丙酸屈他雄 酮、睾内酪、乙酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、氢化泼尼松、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨 鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮酸酯、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡钼、羟基 脲、安吖啶、丙卡巴胼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、 雷洛沙芬、度洛沙芬、六甲氰胺、阿瓦斯汀、赫赛汀、百克沙、万珂、泽娃灵、三氧化二砷、希罗 达、长春瑞滨、吓吩姆、爱必妥、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥珠单抗、来曲唑、氟 维司群、依西美坦、异环磷酰胺、利妥西单抗、C225、多西、昂塔刻、帝波特、麦洛塔格、坎帕 斯、塞来考昔、舒坦、阿法达贝泊汀、优保津、新司他、凯文斯、SU11248、和ΡΤΚ787。
36.治疗患者的与细胞周期蛋白依赖性激酶有关的疾病的方法，包括对患者给予有效 量的至少一种权利要求1的化合物。
37.权利要求36的方法，其中所述细胞周期蛋白依赖性激酶为CDK1。
38.权利要求36的方法，其中所述细胞周期蛋白依赖性激酶为CDK2。
39.治疗患者的与关卡激酶有关的疾病的方法，包括对患者给予有效量的至少一种权 利要求1的化合物。
40.权利要求39的方法，其中所述关卡激酶为Chkl。
41.权利要求39的方法，其中所述关卡激酶为Chk2。
42.治疗患者的与极光激酶有关的疾病的方法，包括对患者给予有效量的至少一种权 利要求1的化合物。
43.权利要求42的方法，其中所述极光激酶为极光-A。
44.权利要求42的方法，其中所述极光激酶为极光-B。
45.权利要求42的方法，其中所述极光激酶为极光-C。
46.治疗患者的与酪氨酸激酶有关的疾病的方法，包括对患者给予有效量的至少一种 权利要求1的化合物。
47.权利要求46的方法，其中所述酪氨酸激酶选自VEGF-R2，EGFR，HER2，SRC,JAK和TEK。
48.权利要求47的方法，其中所述酪氨酸激酶为VEGF-R2。
49.权利要求47的方法，其中所述酪氨酸激酶为EGFR。
50.抑制治疗患者的与Pim-I激酶有关的疾病的方法，包括对患者给予有效量的至少 一种权利要求1的化合物。
51.治疗患者的与c-Met激酶有关的疾病的方法，包括对患者给予有效量的至少一种 权利要求1的化合物。
52.权利要求51的方法，其中所述c-Met激酶为c_Met。
53.治疗患者的与MEK激酶有关的疾病的方法，包括对患者给予有效量的至少一种权利要求1的化合物。
54.权利要求53的方法，其中所述mek激酶为MEK-I。
55.治疗患者的癌症的方法，包括对患者给予有效量的至少一种权利要求1的化合物。
56.权利要求55的方法，另外包括对患者给予有效量的至少一种另外的抗癌剂，其中 所述另外的抗癌剂不同于权利要求1的化合物。
57.权利要求55的方法，其中所述癌症为膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、脑癌或 中枢神经系统的其它癌症、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头和颈癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、 胰腺癌、胃癌、颈部癌症、甲状腺癌、前列腺癌、子宫癌、皮肤癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍 奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、骨髓瘤、精原细胞瘤、恶性畸胎瘤、骨 肉瘤、色素性干皮症、角化棘细胞瘤、甲状腺毛囊癌或卡波西肉瘤。
58.权利要求56的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂选自细胞生长抑制剂、顺 钼、阿洛钼、多柔比星、泰索帝、红豆杉醇、依托泊苷、伊立替康、坎斯达、拓扑替康、紫杉醇、 多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、 Rl 15777、L778123、BMS 214662、易瑞沙、特罗凯、EGFR的抗体、格列卫、因创-A、干扰素、白 细胞介素、ara-C、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴 烷、曲他胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿 糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地 辛、长春瑞滨、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧柯福霉 素、丝裂霉素-C、L-门冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟羟甲 睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酪、乙酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、氢化泼尼松、曲安西龙、氯 烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮酸酯、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈 舍瑞林、卡钼、羟基脲、安吖啶、丙卡巴胼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、 来曲唑、吉西他滨、卡培他滨、雷洛沙芬、度洛沙芬、六甲氰胺、阿瓦斯汀、赫赛汀、百克沙、万 珂、泽娃灵、三氧化二砷、希罗达、P卜吩姆、爱必妥、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥 珠单抗、来曲唑、氟维司群、依西美坦、利妥西单抗、C225、多西、昂塔刻、帝波特、麦洛塔格、 坎帕斯、舒坦、阿法达贝泊汀、新司他、凯文斯、SU11248、和ΡΤΚ787。
59.权利要求55的方法，另外包括对患者给予放射治疗。
60.权利要求56的方法，另外包括对患者给予放射治疗。
全文摘要
本发明涉及结构I的新的二酰氨基噻唑衍生物、包括所述二酰氨基噻唑衍生物的组合物、以及使用所述二酰氨基噻唑衍生物来治疗或预防增生性病症、抗增生性病症、炎症、关节炎、中枢神经系统病症、心血管疾病、脱发、神经元的疾病、缺血性的损伤、病毒感染、真菌感染、或与蛋白激酶活性有关的病症的方法。式(I)，其中M是-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-S(O)2-，-NHS(O)2-，-OC(O)-或-NHC(O)-；Q为式(II)。
文档编号A61P35/00GK101910164SQ200880123469
公开日2010年12月8日 申请日期2008年10月27日 优先权日2007年10月29日
发明者C·S·波克, M·A·拉伯里, M·A·西迪昆, P·A·P·兰迪, T·J·古奇, T·T·王 申请人:先灵公司