专利名称：茋类多酚衍生物的组合物及其用于对抗活生物体的病理学状态和衰老的应用的制作方法
芪类多酚衍生物的组合物及其用于对抗活生物体的病理学
状态和衰老的应用本发明的目标在于芪类多酚衍生物的组合物，其用于预防和对抗组织和活生物体 的大多数病理学状态和衰老。本发明还涉及制备这些组合物的方法以及其应用，尤其是在 美容学、营养学和治疗学领域中的应用。自超过半个世纪以来，就已形成了这样的假说，根据该假说，人生物体的衰老是由 于自由基类别或氧化化学反应性对组织造成的多重损害的积累而引起的。50年代中期，在对橡胶进行大量的工作之后，化学家Harman观察到，阻止自由基 形成是对抗橡胶降解和开裂的最可靠的手段。通过类比，他因而提出，在人中组织的衰老 (例如，皮肤上出现皱纹)可能是由于高度活性的化学类别(尤其是自由基)在细胞内的 “异常”形成，以及它们所引发的系列反应而引起的。活性氧类别(ROS)是在线粒体水平上通过电子向氧的不受控“转移”而形成的 (R0S 超氧化物阴离子、过氧化物、过氧亚硝酸根、自由基等)。然后，这些R0S，依据其水溶性/脂溶性，传播至其他细胞区室或细胞质，在那里它 们产生相当大的损害。在这样的背景下，在最近数十年间，基于它们打断链式氧化反应(即阻止氧化应 激)的能力，进行了用于对抗衰老的活性物质的研究。事实上，任何能够与ROS相互作用 的物质将能够减少ROS的有害效应，并在最长的时期内将会对健康具有积极的影响，并且 由于同样的原因，将会延缓衰老，例如主要病理学状态的发展。这样的物质为自由基清除剂 (能够每次递送单个电子)，和/或抗氧化剂(同时转移两个电子)，例如维生素(E和C)和 多酚。然而，引起生物体衰老或伴随主要病理学状态的损害并不仅可能是由于电子 流(归因于线粒体代谢和细胞内ROS的“泄漏”)的不良控制而造成的结果，而是还可能 涉及其他来源的潜在有害效应，这牵涉“美拉德(Maillard)反应”和羰基应激(stress carbonyle)。在羰基应激中，葡萄糖的羰基官能团(醛)对于蛋白质的亲核残基(胺、巯基等) 发挥其亲电子特性这是羰基应激的起始点，其通过传播者(propagateur)的形成而放大。所产生的化学类别或糖化产物被认为是最终产物这些是AGE (高级糖化终产物 (Advanced Glycated End-Product))，其中葡萄糖或其片段以不可逆的方式连接至氨基酸残基。同时，所发生的美拉德反应增强糖及其衍生物的还原能力。所形成的二羰基化合 物获得了比其前体强得多的氧化性，并且容易地将其电子转移至氧，举例而言。从最初形成 的超氧化物阴离子开始，产生了与在细胞内应激的情况下相同的一系列R0S。因此，羰基应 激同时也是第二种类型的氧化应激。与前面对于线粒体来源的ROS所提及的机制不同，该新的氧化应激在细胞外部， 在细胞外基质内发生。因此，它涉及该基质的蛋白质的氨基酸或残基，尤其是胶原纤维和弹 性蛋白纤维。该氧化应激(其由于酶保护系统不像位于细胞中的那些一样有效而是特别重要的)导致烷基化现象的增加，所述烷基化现象加至源于羰基应激的糖化和糖氧化产物。因此，在衰老的发展和伴随主要病理学状态的组织改变的建立中，羰基应激(同 时也是细胞外氧化应激)至少与细胞内氧化应激同样重要。因此，发明人所进行的关于导致组织衰老的现象的研究导致他们更广泛地考虑负 责此类衰老的生物化学机制，并得出新构思，所述新构思使得能够确定用于更有效地对抗 衰老的具有补充作用的新型生物学靶标。因此，他们的研究导致对具有抗氧化和自由基清除特性的多酚(例如，构成植物 提取物的那些)的结构进行修饰，以便赋予它们更大的同样也清除羰基应激物(stresseur carbonyle)白勺倉泛力。因此，本发明的目标在于提供多酚衍生物(其构成过活化的多酚)的组合物，所述 过活化的多酚既能够非常有效地作用于更大数目的生物学靶标(氧化应激和羰基应激)， 同时也是稳定化的。本发明的目标还在于提供使得能够从植物提取物的多酚开始来获得此类多酚衍 生物的方法。根据另外一个方面，本发明旨在在美容学、营养学和治疗学中利用这些藤黄酚类 型的多酚组合物的特性。本发明的多酚衍生物的组合物的特征在于，所述多酚包括符合式(I)的单元的单
体、低聚物或多聚物
权利要求
多酚衍生物的组合物，其特征在于，涉及包括符合式(I)的单元的单体、低聚物或多聚物的多酚衍生物这些单元以雷琐酚类型的环(环A)和对苯酚类型的环(环B)的同时存在为特征，在所述雷琐酚类型的环和所述对苯酚类型的环之间由含碳连接物C相连接，所述衍生物通过每个单元的至少一个酚官能团的烷基化而在其亲核能力方面过活化，并且通过用主要而言不饱和的脂肪酸(AGI)的混合物对所有其他酚官能团进行酯化而稳定化。FPA00001174776400011.tif
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，在所述单元中，环A和环B合并在一起并且 区段C不存在，如在式(II)的藤黄酚中那样
3.根据权利要求1的组合物，其特征在于，在所述单元中，环A和环B是分开的，并且区 段C由2个碳组成，所述2个碳是sp2杂化的并形成乙烯基，如在式的白藜芦醇中那白藜芦醇
4.根据权利要求1至3中任一项的组合物，其特征在于，-0-烷基的数目/基元不等于 所存在的羟基的平均数目/组成性单元。
5.根据权利要求4的组合物，其特征在于，所存在的羟基的平均数目/单元等于1或2。
6.根据权利要求1至5中任一项的组合物，其特征在于，所述烷基为甲基、异丙基或叔丁基。
7.根据权利要求1至6中任一项的组合物，其特征在于，所述酯为植物油的脂肪酸酯。
8.根据权利要求7的组合物，其特征在于，这些酯包含酰基R，所述酰基R相应于饱和 脂肪酸，例如硬脂酸；单不饱和脂肪酸，例如油酸；和必需的多不饱和脂肪酸，例如亚油酸 和亚麻酸。
9.根据权利要求7或8的组合物，其特征在于，所述植物油选自橄榄油或葡萄籽油。
10.根据权利要求1、2、4至9中任一项的组合物，其特征在于，所述衍生物符合式 (IV)
11.根据权利要求10的组合物，其特征在于，所述衍生物分别相应于式V和式VI的二 聚体和三聚体
12.根据权利要求1至11中任一项的组合物，其特征在于，所述衍生物相应于植物提取 物的稳定化且烷基化的衍生物。
13.根据权利要求12的组合物，其特征在于，所述植物提取物为葡萄树的提取物。
14.根据权利要求13的组合物，其特征在于，从葡萄树的嫩枝和/或果柄开始来获得所 述葡萄树的提取物。
15.根据权利要求14的组合物，其特征在于，涉及葡萄树嫩枝的提取物的衍生物，这些 提取物包含构成藤黄酚的插烯物的多酚衍生物，尤其是分别相应于下式III、VII、VIII、IX 和X的白藜芦醇、四羟反式芪、葡萄抗毒素、苍白粉藤酚、宫边苔草酚C:
16.根据权利要求12的组合物，其特征在于，所述植物提取物为蓼属植物的提取物。
17.根据权利要求12的组合物，其特征在于，所述植物提取物为果实例如桑树果实的 提取物。
18.制备根据权利要求1至17中任一项的组合物的方法，其特征在于，使上面所定义的 植物提取物的多酚的组合物进行反应-在第一步中，在下述条件下与烷基化试剂进行反应所述条件使得能够用烷基来取 代至少1个酚OH基团的氢/每个分子的组成性单体单元，优选地1至2个，和-在第二步中，在下述条件下与酰化试剂，尤其是酸酐或酰氯进行反应所述条件使得 能够用由酰化试剂而释放出的酰基-COR的混合物来取代在烷基化后仍为游离的-OH基团 的氢，其中R如在权利要求8中所定义。
19.根据权利要求18的方法，其特征在于，依照包括下列步骤的方法，从植物油开始来获得所述酰化试剂“植物油的甘油酯的皂化，随后为酸化，“在酰化试剂为酸酐的情况下，通过脱水来进行活化；或者在酰化试剂为酰氯的情况 下，通过氯化来进行活化。
20.美容组合物，其特征在于，所述美容组合物包含对于对抗皮肤衰老而言有效的量的 一种或多种根据权利要求1至19中任一项的多酚衍生物的组合物，以及与之相联合的适合 于外用的惰性载体。
21.根据权利要求20的组合物，其特征在于，所述组合物呈现为适合于通过局部途径 进行施用的形式，例如霜剂、软膏剂、乳剂、凝胶剂、脂质体、洗剂。
22.根据权利要求20或21的组合物，其特征在于，所述组合物包含0.5至5%，优选地 2至3%的活性产物。
23.根据权利要求1至16中任一项的组合物在营养学中的应用。
24.根据权利要求23的应用，其特征在于，将所述组合物添加到饮料例如果汁、滋补饮 料中，添加到乳制品及衍生品例如奶油中，以液体的形式，或者采用颗粒或类似形式，凝胶 形式，或以糊状物的形式，例如掺入到糖果类例如水果软糖、邦邦糖、口香糖中。
25.根据权利要求1至16中任一项的组合物，其用作药物。
26.药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种根据权利要 求1至16中任一项的组合物，以及与之相联合的药学上可接受的载体。
27.根据权利要求25或26的组合物，其特征在于，所述组合物呈现为适合于通过口服、 局部或肠胃外途径进行施用的形式。
28.根据权利要求27的组合物，其特征在于，所述组合物呈现为用于通过口服途径进 行施用的形式，例如溶液、糖浆剂、片剂、明胶胶囊。
29.根据权利要求27的组合物，其特征在于，所述组合物呈现为用于通过局部途径进 行施用的形式，例如霜剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂或贴剂。
30.根据权利要求27的组合物，其特征在于，所述组合物呈现为用于通过肠胃外途径 进行施用的形式，例如无菌的或可灭菌的注射用溶液。
全文摘要
本发明的目标在于多酚衍生物的组合物，其特征在于，所述多酚包括符合式(I)的单元的单体、低聚物或多聚物这些单元以雷琐酚类型的环(环A)和对苯酚类型的环(环B)的同时存在为特征，在所述雷琐酚类型的环和所述对苯酚类型的环之间由含碳连接物C相连接，其中所述衍生物通过每个组成性单体单元的至少一个酚官能团的烷基化而在其亲核能力方面过活化，并且通过用如此比例的脂肪酸的混合物对所有其他的进行酯化而稳定化，所述比例反映了主要由AGI组成的植物油的比例。所述组合物尤其可以在美容学、营养学和治疗学中应用。
文档编号A61K8/37GK101977601SQ200880123503
公开日2011年2月16日 申请日期2008年11月17日 优先权日2007年11月15日
发明者J·瓦考特兰 申请人:泰奥索公司