靶向性放射治疗的制作方法

专利名称：靶向性放射治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗性标记的萘并二蒽酮(napthodianthrone)或菲并[1，10，9， 8-opqra]花—7,14—二丽(phenanthro[1,10,9,8-opqra]perylene-7,14-dione)化合物, 该化合物包含具有不稳定核的化学元素或同位素，在其衰变成稳定态期间可发射辐射，这 种辐射足以破坏临近的细胞或组织以用于靶向性放射治疗，从而提高接受坏死诱导抗肿瘤 治疗的温血动物的治愈可能性。本发明的一个特殊优点是对坏死诱导抗肿瘤治疗耐受的活 边缘或肿瘤残留物可被进一步处理，这种处理是通过静脉注射单次或多次剂量的治疗性放 射性标记的嗜坏死(necrosis-avid)小分子，这些小分子包括萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，能够选择性地积聚在已经形成的瘤内坏死区域，向临近的 活肿瘤细胞发射辐射从而达到根治治疗的效应。
背景技术：
癌症依然是世界上最致命的疾病。常规的放疗和化疗通常被认为是缓解措施，只 能缓慢抑制肿瘤的生长和延长患者的存活期，但是也会产生系统性副作用。最可能治愈的 措施是根治性手术，但是由于肿瘤的位置、阶段和范围不合适，造成只有有限数量的患者适 于进行此类手术。另外，部分切除后有些器官只能保留有限的功能也会导致术后风险升 高。社区、医疗机构和医学专家为了研究和开发抗癌新措施付出了巨大努力。在新近开发 出的抗癌治疗方法中，血管靶向剂(VTA)可选择性地破坏新血管系统内皮细胞的细胞骨 架，导致肿瘤血液供应停止，随后可引起肿瘤细胞的饥饿和死亡[Thorpe ΡΕ. Clin Cancer Res. 2004 ；10 :415_27]；射频销蚀(RFA)是一种微创性治疗方法，该方法利用RF能量转 换成的热能破坏生物组织，尤其适于治疗实体瘤[Ni Y等，Abdominal Imaging 2005 ；30 381-400]；光动力疗法(PDT)结合了药物注射或能产生某种波长光照的光敏剂，通过其生 成的细胞毒性物质杀死癌细胞[Pass H，J NatlCancer Inst 1993 ；85 :443_56]。这些治疗 措施最显著的疗效是产生肿瘤坏死。另一方面，使用能阻断线粒体丙酮酸脱氢酶激酶(PDK) 催化的糖酵解代谢物转移到葡萄糖氧化作用的丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂如AZD7545、二氯 乙酸盐(DCA)、二氯乙酸钠、三氯乙酸盐、二氟乙酸盐、2-氯丙酸盐、2，2' - 二氯丙酸盐、 氯丙酸盐、卤代苯乙酮抑制剂、根赤壳菌素肟或根赤壳菌素，可以促进癌肿瘤的凋亡[Alia Klyuyeva 等，FEBS Lett. 20076 月 26 日；581 (16) :2988_2992 和 Biochem. J. 329 191。 Bonnet 等，(2007)*。尽管利用RFA、VTA和PDT以及诱导治疗性肿瘤坏死的其他常规非手术抗癌治疗措 施取得了令人鼓舞的临床前效果和临床疗效，但是处于边缘的或散在的肿瘤残留物常常会 导致治疗最终失败以及肿瘤复发[Ni Y,Miao Y等，Eur Radiol 2000 ； 10 :852_4和Thoeny HC 等，Radiology 2005 ；237 :492_9]。本发明证实，治疗性标记的嗜坏死小分子化合物(SRaLNACs，MW < 1_2K道尔顿) 如治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮化合物具有很高的体 内靶位-非靶位比值，例如，10_100(与之相比，其他化合物的靶位-非靶位比例较低，例如， 接近1. 0)，这些化合物可与任何坏死诱导抗癌治疗措施组合使用以阻止形成活肿瘤细胞边
5缘或簇，因此能够协同增强杀肿瘤效应以及提高癌症的治愈可能性。治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[l，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮化合物可用 于阻断肿瘤活细胞的增殖反应从而导致肿瘤被破坏、销蚀或损坏，阻断肿瘤细胞因不完全 抗肿瘤治疗而导致的增殖，物理或化学诱导肿瘤破坏后抑制实体瘤内的肿瘤细胞再生，化 疗诱导肿瘤皱缩后抑制肿瘤重新生长，或者去除原发或转移实体瘤或这些肿瘤临近的局部 组织内的抗肿瘤药物耐受癌细胞。适于标记萘并二蒽酮或菲并[l，10，9，8-opqra]茈-7， 14- 二酮化合物以获得这种放射_发射的治疗性标记物来自如下一组153钐、156钬、165镝、2(13 铅、186 铼(Rhnenium)、188 铼、211 铋、212 铋、213 铋和 214 铋、153 钐、159 钆、186 铼、166 钬、9° 钇、91 钇、88 钇、89钇和131碘。发明概述本发明部分指向用于药物中以提高通过化疗(例如通过血管靶向剂或VTA治疗) 或通过物理或化学诱导销蚀(例如通过射频销蚀或RFA)或其他任何现有的有效非手术抗 癌治疗措施治疗原发或转移实体瘤的杀肿瘤治疗的效应和疗效的放射性药物组合物。更具 体地说，本发明涉及治疗性放射性核素标记的萘并二蒽酮或菲并[l，10，9，8-opqra]茈-7， 14-二酮化合物，该化合物能形成嗜坏死化合物，可用于药物中阻断肿瘤细胞因不完全抗肿 瘤治疗而导致的增殖，物理或化学诱导肿瘤破坏后抑制实体瘤内的肿瘤细胞再生，化疗诱 导肿瘤皱缩后抑制肿瘤重新生长，或者去除原发或转移实体瘤或这些肿瘤临近的局部组织 内的抗肿瘤药物耐受癌细胞。在本文中，术语“小分子”是指除免疫糖蛋白或其蛋白片段之外的分子量低于5000 道尔顿的有机分子，优选低于2000道尔顿，最优选的是低于1000道尔顿。这种化合物可以 是合成的，也可以是天然的。本发明所用的这种小分子可与治疗性放射性同位素和/或诊 断标记物(例如顺磁元素)连接。术语“杀肿瘤化合物”是指对肿瘤细胞有破坏性的化合物。这种化合物可以是肠 毒素或被称为超抗原的同源化合物。当它们在脂滴表面表达时(以佐剂载体形式)或者作 为肠毒素基因转染的结果而在生物细胞表面表达时尤其具有杀肿瘤活性，可在含肿瘤宿主 体内产生杀肿瘤反应。超抗原的杀肿瘤效应已在5位晚期乳腺癌患者中的4位体内得到证 实，该治疗利用了血浆灌注葡萄球菌蛋白质A的方法(Terman，D. S. ,Young, J. B. ,Shearer, W. Τ. , Ayus, C. , Lehane, D. ,Mattioli, C. , Espada, R. ,Howell, J. F. , Yamamoto, Τ. , Zaleski, H. Ε. , Miller, L. , Frommer, P. , Feldman, L. , Henry, J. F. , Tiliquist, R. , Cook, G. , Daskal, Y.，New Eng. J. Med.，305，1195，1981)。这个精细的系统包含给予患者的血浆，这种血浆灌 注流过化学连接葡萄球菌蛋白质A的固体表面。蛋白质A通过葡萄球菌的批次发酵制备。 蛋白质A从培养基中分离并通过亲和层析部分纯化。US6692746描述了肠毒素、超抗原以及 相关化合物的肿瘤杀伤效应。“化疗剂”是指可用于癌症治疗的化合物。化疗剂的例子包括烷化剂如塞替 派和环磷酰胺(CYTOXAN )；烷基磺酸盐类如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶 类如苯并多巴(benzodopa)、卡巴醌、美妥替哌(meturedop)和脲多巴(uredopa)；乙 烯亚胺和甲基胺类(methylamelamines)，其中包括六甲蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺 (trietylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺和三甲蜜胺(trimethylolomelamine)； 氮芥类如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlomaphazine)、环磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥、异环磷酰胺、氮芥、氮芥氧化物、马法兰、新氮芥、苯芥胆留醇、泼尼氮芥、曲磷胺、、尿嘧啶氮 芥；亚硝脲类如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素如 阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素、蒽霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸、博莱霉素、 放线菌素C、卡奇霉素、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、更生霉素、柔 红霉素、地托比星、6-重氮-5-羰基-L-蛋氨酸、阿霉素、表阿霉素、依索比星、去甲氧柔红霉 素、蒽环类、丝裂霉素、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素(potfiromycin)、 嘌呤、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐 柔比星；抗代谢物如甲氨蝶呤和5氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸、甲氨蝶呤、 蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物如氟达拉滨、6巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物如 安西他滨、阿扎胞苷、6阿扎尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、 氟尿苷、5氟尿嘧啶；雄激素类如卡普睾酮、屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上 腺类如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂如叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨 基乙酰乙酸；安丫啶；比曲比新(bestrabucil)；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地佛法 明(defofamine)；脱羰秋水仙碱；地吖醌；依氟鸟氨酸(elfornithine)；依利醋铵；依托 格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；硝氨丙吖啶； 喷司他丁 ；海纳米特(henamet)；吡喃阿霉素；鬼臼酸；2-乙基酰胼；丙卡巴胼；PSK ；雷 佐生；西左非兰；锗螺胺；替奴佐酸；三亚胺醌；2，2'，2”-三氯三乙胺；乌拉坦；长春地 辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托新(gacytosine)； 阿糖胞苷(“Ara-C")；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷类，如紫杉醇(TAX0L, ，新泽西州普 林斯顿 BMSO 公司(Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N. J))和多西紫杉醇 (TAXOTERE ，法国安东尼 RPR 公司(Rhone-Poulenc Rorer，Antony，France))；苯丁酸氮 芥；吉西他滨；6硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；钼类似物如顺钼和卡钼；长春碱；钼；依 托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C ；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；异长春花碱； 诺肖林；替尼泊甙；柔红霉素；氨基喋呤；希罗达；伊班膦酸盐；CPT-Il ；拓扑异构酶抑制剂 RFS2000 ；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylomithine) (DMFO)；视黄酸；埃斯波霉素；卡培 他滨以及药学上可接受的盐、酸或上述物质的任何衍生物。另外，该定义包括能调节或抑制 激素对肿瘤的效应的抗激素药物如抗雌激素，其中包括，例如，他莫昔芬、雷洛昔芬、芳香酶 抑制4(5)咪唑、4-羟三苯氧胺、曲沃昔芬、考昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮和托 瑞米芬(Fareston)；以及抗雄激素类如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林、二氯乙酸 (DCA)和戈舍瑞林；以及药学上可接受的盐、酸或上述物质的任何衍生物。在本发明中，术语“温血动物”也包含人。在本文中，术语“抗肿瘤因子”是指能够破坏或缩小肿瘤或者抑制肿瘤生长的 因子、化合物(例如，通过细胞毒性化合物化疗)或物理因子(例如，射频销蚀)。例如， US6506739B1描述了包括二 _(N，N' -二-(2-卤乙基)氨基)氨基酸磷酸酯的抗肿瘤化合 物，而US6514251B “冷湿电极”描述了通过转移射频(RF)能量诱导肿瘤销蚀的抗肿瘤物理 治疗方法。抗肿瘤化疗对高生长分数的肿瘤是有效的，如急性髓性白血病和侵袭性淋巴瘤， 其中包括对化疗最敏感的何杰金氏病，因为大部分靶细胞始终处于细胞分裂状态。但是，生 长分数较低的恶性肿瘤如缓慢进展淋巴瘤通常对化疗反应较温和。药物可以更有效地影响“年轻的”肿瘤，因为调节细胞生长的机制通常还能够维持。对于能够成功繁殖的肿瘤细胞 来说，通常失去分化能力，因而其生长不受调节，而肿瘤对大多数化疗剂无反应。在某些实 体瘤的中心附近，细胞分裂实际上已经停止，因而它们对化疗也不敏感。与实体瘤有关的其 他问题包括化疗剂常常无法到达肿瘤的核心部分。因此本领域急需找到一种能够破坏肿瘤 中心位置对化疗不敏感的肿瘤细胞的有效方法。随着时间的推移，癌细胞对化疗变得越来越耐受。一种可能的解决方法是组合各 种治疗措施，例如，常规细胞毒治疗与其他化疗措施如血管损伤药物或抗血管生成药物的 组合。尽管在组合使用时有效，但是化疗必须在开始VTA治疗或给予抗血管生成药物后每 日重复给药以达到延长肿瘤抑制作用的目的。大多数化疗剂是高细胞毒性的，并且大多数 患者都会经历因长期用药而导致的长期副作用(呕吐、脱发、骨髓抑制等)。因此本领域急 需找到一种减少重复化疗的有效方法。术语“血管靶向剂”(VTA)也被称为血管损伤或破坏药物(VDA)，是一类新型的抗 肿瘤药物，能够通过特异性地靶向和破坏已有的新生血管系统或由血管发生而新形成的脉 管系统来攻击实体瘤。VTA作用的细胞毒性机制与抗血管形成药物完全不同。单次剂量 的VTA就能够导致肿瘤新生血管系统在数分钟到数小时内快速而选择性地关闭，最终通 过诱导缺氧和营养耗竭而使肿瘤坏死。描述最多的VTA是CA4DP，它是CA-4磷酸盐前药 的二钠盐。但是本发明并不局限于这个方面，CA-4的其他磷酸盐前药如WO 02/22626和 W099/35150所描述的那些可能同样有效，或者比CA4DP更好。但是其他考布他汀也已经 分离出来，同时也阐释了其结构并且已经合成出来。美国专利号5，409，953,5, 569，786和 4，490，726描述了考布他汀的分离和合成，分别命名为A-I、A_2、A_3、B_1、B_2、B3、B-4、 D-I和D-2。这些化合物中的某些化合物已被修饰成磷酸盐前药，如WO 01/81355所述，或 者合成的考布他汀类似物，如 Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(2001) 871-874，30733076，J. Med. Chem. (2002)，45 :1697-1711， WO 01/12579, WO 00/35865, WO 00/48590, WO 01/12579， 美国专利号5，430，062，美国专利号5，525，632，美国专利号5，674，906和美国专利号 5，731，353所述，其完整说明书已纳入本文作为参考。用作VTA的其他微管蛋白结合药物 包括如下药物或其前药2，3-二取代苯并[b]噻吩(美国专利号5，886，025 ；6, 162，930和 6，350，777)，2，3-二取代苯并[b]呋喃(W0 98/39323)，2_3_ 二取代吲哚(W0 01/19794)， 取代二氢化萘(W001/68654)，秋水仙碱类似物(W0 99/02166, WO 00/40529, WO 02/04434, WO 02/08213)，查耳酮类似物(W0 02/47604)，其说明书本文已纳入作为参考。最后，WO 00/48606公开了微管蛋白结合药物的其他非细胞毒性前药，这些前药可通过内皮细胞酶的 作用转化成具有实质细胞毒性的药物，本文已纳入作为参考。抗肿瘤效应可能是由于初始 血流的关闭以及随后产生的坏死。研究表明，其他药物也可以破坏肿瘤血管系统，但是其差 别在于在最大耐受剂量时它们对正常组织也有明显的毒性。与此相反，真正的VTA如考布 他汀在给予最大耐受剂量的一部分时依然有血管关闭活性。考布他汀A-4磷酸二钠前药 (“CA4DP”)是VTA组的先导药，目前正在作为VTA进行临床试验。这个化合物最初是作为 考布他汀A-4(“CA-4”)从非洲的一种树木风车子(Combretum caffrum)(风车子科)的树 干中提取出来的。如美国专利号4，996，237所述，其完整说明书已纳入本文作为参考，CA-4 是合成的，研究表明其具有微管蛋白结合活性。另外，研究发现CA4DP是肿瘤内皮细胞内微 管装配的有效抑制剂。但是，由于CA-4不溶于人血浆，因此开发出了 CA4DP，研究表明它具有VTA的超级活性(美国专利号No. 5，561，122，其完整说明书本文已纳入作为参考)。当 进入到患者的血流内，CA4DP可被内源性的非特异性磷酸酶裂解成有活性的能结合微管蛋 白的CA-4。人们认为CA-4能够特异性地造成肿瘤内皮细胞微管骨架的不稳定，导致细胞的 形状发生明显改变，最终造成肿瘤血管的闭塞和肿瘤血流供应的关闭(Kanthou和Tozer， Blood, 2002,99 (6) :2060_2069)。ZD6126 或 N-乙酰秋水仙醇(N-acetylcolchinol)微管蛋 白结合药物的水溶性磷酸盐前药，具有类似的抗肿瘤活性(Davis PD等，Cancer Research 2002 ；62 7247-53)。虽然体内研究已经证实VTA对肿瘤组织的血管损伤效应远远大于对正 常组织的效应，但是这些药物作为单一疗法单独使用时只有少数几个病例产生了肿瘤抑制 作用或者完全的肿瘤反应。这种不完全肿瘤反应产生的原因是因为逃避了血管靶向剂的效 应而存活下来的氧供应充足的肿瘤细胞的活边缘会快速地在原位重新形成克隆(Chaplin 等，Anticancer Research,1999,19(ΙΑ) 189—195)。坏死诱导治疗的例子包括，例如，通过经皮乙醇或乙酸注射以化学方法或者通过 冷冻疗法、微波、聚焦超声、间质激光治疗和射频销蚀(RFA)以物理方法进行的微创性肿瘤 销蚀；利用细胞毒药物或血管靶向剂(VTA)的化疗；以及通过外部或内部辐射肿瘤组织的 放疗。在本发明中，术语“嗜坏死的”被用于描述选择性地积聚在非活组织尤其是坏死组 织内的化合物。嗜坏死性表现在生物体内包含内源性和外源性化学物质极大差异性的天然 过程。对于本发明来说，这种嗜坏死的小分子不是免疫起源的，可用治疗性部分如放射性核 素标记，因此被称为“治疗性标记的嗜坏死小分子”，例如，用治疗性放射性同位素或放射性 元素标记的具有嗜坏死性的小分子。菲并[l，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮或金丝桃素 或其衍生物被发现具有嗜坏死性。金丝桃素是从药草金丝桃中分离出的物质，通常被称为 圣约翰草。金丝桃素属于一组化合物，被称为萘并二蒽酮(Southwell IA和Campbell ΜΗ “澳大利亚金丝桃内金丝桃素的含量变化” (Hypericin content variation in Hypericum perforatum in Australia)Phytochemistry 1991 ；30 :475_478 禾口 Kitanov, G. Μ., 2001. “某些金丝桃属物种内的金丝桃素和伪金丝桃素”(Hypericin and pseudohypericine in some Hypericum species). Biochemical Systematics and Ecology 29,171-178页)。“局部的”是指局限于局部区域，在本发明中，“局部的”是指治疗性标记的嗜坏死 小分子形成的治疗效应局限在这种治疗性标记的嗜坏死小分子的部位或其附近，或者其直 接环境中，例如，其放射性标记物的辐射带。治疗性标记的嗜坏死小分子的放射性元素或放 射性同位素以精确的方式辐射这种带，在临近治疗性标记的嗜坏死小分子处形成细胞破坏
市ο肿瘤复发是一种常见的治疗后肿瘤再生或者甚至以更快的速度再生的现象。原 发肿瘤可能是原发肿瘤复发的种子。肿瘤复发可能是对肿瘤损坏、肿瘤销蚀或肿瘤破坏作 出反应而发生的活肿瘤细胞的增殖反应，或者是对不完全抗肿瘤治疗作出反应而发生的活 肿瘤细胞的增殖反应。研究显示某些机制参与了肿瘤复发，比如干扰素Y，该因子被描述 为参与肿瘤复发的信号蛋白(Kmieciak，M 等，EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 37 (3) 675-685 MAR2007)。核治疗性标记物可以是能提供足以破坏其直接环境中的细胞的辐射的放射性标 记物或放射性核素。
本发明所用的优选放射性核素复合物是能发射> 0. 5MeV的β能量，更优选的是
>IMeV,并且放射性核的半衰期为数天到数周，最优选的是3-8天，的复合物。本发明所用的优选放射性核素复合物是能发射> 0. 5MeV的β能量，更优选的是
>IMeV,并且放射性核的半衰期少于10天，最优选的是3-8天，的复合物。菲并[1,10,9,8-opqra]茈_7，14-二酮衍生物，例如，金丝桃素或其衍生物，萘 并二蒽酮-型分子(图1A)也可用于本发明作为嗜坏死小分子化合物(NACC)。可用于本 发明的特别有用的化合物是治疗性标记的化合物。菲并[l，10，9，8-opqra]茈-7，14-二 酮衍生物，其中包括金丝桃素(图1B)、伪金丝桃素(图1C)、喇叭虫素(图1D)、羟蒽醌 (fringelite)(图1E)、裸色素(gymnochrome)(裸色素B(图1F)、裸色素D(图1G)、异裸色 素(Isogymnochrome)D)和赭虫紫(P. S. Song，1995，J Photoscience 2,21-35) 优选的治 疗性标记的菲并[l，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮衍生物是具有如图IH所示的结构的化 合物。由于金丝桃素是一种多酚多环苯醌，因此它能有效而十分简单地用放射性碘通过 酚正位上的亲电子取代来标记。放射性碘标记的衍生物的结构分析表明，在这种方式中，一 个碘-131放射性核素可以重复性地引入到2位碳原子上，该碳原子位于酚基团的正位，具 有最大的酸性。得到的单-[131I]碘金丝桃素0OH)可通过反相HPLC从起始材料中分离出 来，可以得到纯度超过99%的无载体形式的化合物。HPLC纯化的MIH注射到部分再灌注肝梗死的大鼠体内。碘_131 (131I)，也被称为 放射性碘，是碘的放射性同位素，可用作放射性药物的放射性标记物。mI的衰变半衰期为 8. 0197天，伴随着β和γ射线的发射。碘原子的这种核素具有78个中子的原子核，稳态 核素127I包含74个中子。在衰变时，131I转化成131Xe 治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[l，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮化合物可包 含选自下组的与治疗性标记的嗜坏死小分子靶向性复合配体形成复合物的放射性核素 153Sm、90Y、159Gd、186Re和166Ho(半衰期为26. 8小时)。优选的放射性同位素是9°钇 (90Y)。天然的钇只有一个同位素(Y-89)。最稳定的放射性同位素是Y-88，其半衰期为 106.65天3-91的半衰期为58.51天。其他所有同位素的半衰期都少于一天，但是Y_87除 外，其半衰期为79. 8小时。稳定的Υ-89以下的主要衰变模式是电子俘获，之后的主要模式 是β发射。已经鉴定出了 26种不稳定同位素。另外，这种治疗性标记的嗜坏死小分子可以加载上放射性同位素(例如，钇-90) 或辐射致敏金属如钆，或者用放射性核素部分取代辐射致敏的钆。治疗性标记的嗜坏死小 分子上的螯合剂或其他结合部分可以结合放射性标记物，例如，钇-90和/或辐射致敏金属 离子如钆，以分享相同的治疗性标记的嗜坏死小分子。如果治疗性标记的嗜坏死小分子包 含辐射致敏的钆，合适的放射性核素将用于治疗性辐射和简易定位。治疗性标记的嗜坏死 小分子将靶向到肿瘤的坏死区，从而在肿瘤上彼此接近，这样就有可能既产生有效的治疗 性辐射，又产生辐射致敏作用。除了钆以外，可以连接到这种治疗性标记的嗜坏死小分子上 的辐射致敏部分还包括碘原子或含碘部分，例如，三碘苯衍生物，或者硼原子或含硼部分， 如硼烷或碳硼烷。但是，本领域熟知的其他任何辐射致敏部分都可以使用，例如，含钼部分、 咪唑等。除了将辐射致敏部分直接偶联到放射性标记药物上以外，放射性标记药物的类似 物还可以合成，这样包含放射性标记物的部分可以交换包含辐射致敏剂的部分，即辐射致
10敏剂替代了放射性标记物的放射性标记药物的类似物。如果这种治疗性标记的嗜坏死小分子用辐射不透性材料标记，那么它可以作为造 影剂在X射线照射时同时被定位。合适的辐射不透性材料是熟知的，其中包括碘化合物、钡 化合物、镓化合物、铊化合物等。辐射不透性材料的特殊例子包括泛影酸钡、乙碘油、柠檬酸 镓、碘卡酸、碘西他酸、碘达胺、碘肥胺、碘沙酸、碘磺拉胺(iogulamide)、碘海醇、碘帕醇、碘 番酸、碘普西酸、碘西法酸、碘丝酸、碘砜葡胺、碘琥酸、碘酞硫、碘替酸、碘拉酸、碘曲西酸、 碘克沙酸、羟泛影酸、碘泊酸盐、葡甲胺、甲泛葡胺、甲泛影酸盐、丙碘酮和氯化亚铊。根据本发明，除了放射性治疗以外，如果治疗性标记的嗜坏死小分子的金属复合 物也要用于NMR诊断，那么金属必须是可通过磁共振(MRI)检测的或者可增强磁共振效应 的顺磁或超顺磁金属。这种金属可以是选自过度金属或镧系金属系列的元素。合适的离子 包括元素铜、铬、铁、锰、钆和镝的那些离子。优选的是，这些金属原子被制备成常规的有机 金属螯合剂的形式，然后结合到NACC上。如果本发明的金属复合物用于放射诊断和/或放 射治疗，那么金属可以是放射性的。这种金属可以是选自系列元素Tc、In、Rh、Ga、Sc、Bi、 Y、Fe、Sm、Ho、Co、Cu、Gd和Eu的同位素。作为合适的螯合剂，将以举例的方式列举如下 2- (4-乙氧基苄基)-3，6，9-三(羧甲基)-3，6，9-三氮杂i^一烷_1，11- 二羧酸(Eovist 的配体)，EP 405704 ；2-(4-苄氧基苄基)-3，6，9-三(羧甲基)_3，6，9-三氮杂i^一烷-1， 11-二羧酸，EP 405704 ；2-(4-丁基苄基)-3，6，9-三(羧甲基)_3，6，9-三氮杂i^一烷-1， 11-二羧酸，WO 95/28179 ；2，5，8，11_ 四(羧甲基)_2，5，8，11-氮杂双环[10，4，0]_ 十六 烷，美国专利号5，358，704 ；2,5,12,15-四(羧甲基)-2，5，12，15-四氮杂三环[10,4,0,0 6’11]- 二十碳烷，美国专利号5，358，704 ；10-[1-甲基-2-氧-3-氮杂-5-氧_5-{4_全氟 代辛基磺酰基-哌嗪-1-基} _戊基]-1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷， WO 97/26017 ；10_[2_ 羟 _4_ 氮杂 _5_ 氧-7-氧杂-10，10，11，11，12，12，13，13，14，14，15， 15，16，16，17，17，17-十七氟十七基]_1，4，7-三(羧甲基)_1，4，7，10-四氮杂环十二烷， WO 97/26017 ；2_[1，4，7，10-四氮杂_4，7，10_三(羧甲基)环十二烷基]_3_苄基乳 酸，WO 89/05802 ；2-苄氧基甲基-3，6，9-三(羧甲基)_3，6，9-三氮杂i^一烷_1，11_ 二 羧酸，EP 230893 ；DTPA-Lys-Asp-Asp-4-戊基二环[2，2，2]-辛烷-1-羧酸，Mallinckrodt MP-2269, Vancouver SMRM，1997 年 4 月；4-[羟甲基-(4，4-二苯基)环己氧基-磷酸二 酯]-3，6，9-羧甲基-3，6，9-三氮杂4^一烷-1，11-二羧酸(MS-325)，WO 96/23526 ；4-[羟 甲基-(10-苯基)-癸氧基-磷酸二酯]-3，6，9-羧甲基-3，6，9-三氮杂i^一烷-1，11- 二 羧酸(MS-323，WO 96/23526) ；N-(4-癸基苯基氨甲酰甲基)-二亚乙基三胺-N，N'，N"， N"-四乙酸，EP 603403 ;4，5_ 二乙基-10，23-二甲基-9，24-二(3-羟丙基)-16，17_ 二 [2-[2-(2_ 甲氧基乙氧基]乙氧基]-13，20，25，26，27-五氮杂五环[20. 2. 1·]3，6· 18,11.0 14,19]廿七-3，5，8，10，12，14，16，18，20，22，24-^烷，美国专利号 5,583,220。可螯合 到放射性同位素上的金属螯合配体选自下组153钐、156钬、165镝、203铅、186铼、188铼、 88钇、90钇、211铋、212铋、213铋和214铋。尽管利用RFA、PDT和VTA诱导治疗性肿瘤坏死取得了令人鼓舞的临床前和临床 结果，但是活的肿瘤残留物最终常常会导致治疗不完全和肿瘤复发[Pass H, JNatl Cancer Inst 1993 ；85 443-56 ；Thorpe ΡΕ. Clin Cancer Res. 2004 ； 10 415-27 ；Skliarenko JV 等，Cancer Res. 2006 ；66 :2074_80]。
11
例如，对于VTA来说，对治疗的局部不反应性主要是因为外周肿瘤组织是由周围 正常血管来源的血液来供应养份的，这些血管不是VTA的靶位，这代表了许多制药公司在 商品化其自身VTA产品时遇到的主要障碍。肿瘤边缘逃脱被攻击的典型例子在图11中有 说明。由于放射自显影定量检测的结果显示靶_非靶比高达60-80，因此治疗性放射性核 素标记NACC，它是非免疫来源的，分子量小于5kDa，其中包括萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，已被制成制剂，可作为治疗药物来提高坏死诱导癌治疗措 施如RFA、PDT和VTA的疗效。其结果是肿瘤控制得以改善，导致肿瘤大量坏死的原始攻击 和通过给予治疗性放射性核素标记的小分子NACC以根除任何残存的活肿瘤细胞的次级靶 向性放射性核素辐射的组合会产生更高的治愈可能性(图12)。优选的治疗方案是单剂量的VTA(例如，5-10mg/kg的CA-4P)或用RFA与单独的 或一系列的，例如，双和/或三剂量的单-[131I]碘金丝桃素或131I-MIH的组合进行单次治 疗，间隔时间为1周，用131I-MIH标记的金丝桃素，或者其他放射性核素如钇-90、铼-186和 铼-188标记的恩波环氯胍。通过肝内植入辐射诱导的纤维肉瘤(RIF-I)模拟肝转移开发 出了肝肿瘤的小鼠模型，可用作试验治疗的对象。该模型已被用于验证VTA的好处，RFA对 诱导的肿瘤大量坏死的杀肿瘤活性以及用131I-MIH治疗诱导的肿瘤坏死产生的成功的抗肿 瘤治疗。这种组合治疗方法特别适用于防止肿瘤复发和阻止作为肿瘤组织损伤或销蚀的反 应而诱导出的残留活肿瘤细胞的增殖。本发明的优点在于利用了治疗性标记的NACC小分子对诱导出的治疗性肿瘤坏死 极高的亲嗜性，残留的肿瘤组织在靠近治疗性标记的NACC小分子产生的治疗剂量的辐射 时可以被根除。NACC如金丝桃素是合成的，可用放射治疗性核素如碘-131标记从而形成 放射治疗性标记的NACC小分子，如图IH所示的1311-单碘金丝桃素(131I-MIH)。研究证 明，肿瘤坏死是静脉注射的碘-131标记的菲并[l，10，9，8-opqra]茈-7，14-二酮衍生物的 靶位，例如，辐射剂量为3. 5MBq/鼠或更高的131I-MIH或90Y-恩波环氯胍。对于人类患者 来说，优选的治疗方案是5 000MBq-60 OOOMBq的辐射剂量，优选5 000MBq-60 OOOMBqJU 量根据体重和治疗效果而定。也可以根据以前用诊断标记的NACC小分子如123I-MIH和 99mTc-恩波环氯胍(另一种NACC)进行的诊断测量结果来估计需要的辐射剂量。优选的是， 这种诊断性NACC对坏死有同样高的亲嗜性和/或具有相似的化学结构，以便于正确计算所 需要的治疗剂量。例如，首先用123I-MIH进行诊断性检测以估计131-1单碘金丝桃素治疗 所需的治疗性辐射剂量，或者首先用99mTc-恩波环氯胍进行诊断性检测以估计90Y-恩波 环氯胍治疗所需的治疗性辐射剂量。其他NACC分子如光卟啉II和ECIV-7以及除碘-131 和钇-90之外的放射性核素如铼-186和铼-188也可用于和杀肿瘤坏死诱导治疗一起进行 组合治疗，或者和治疗性标记的NACC小分子进行顺序治疗。这种光卟啉II和ECIV-7也可 用诊断性放射性核素标记，首选用于计算所需的治疗性辐射剂量，然后利用治疗性标记的 光卟啉(Photophrin) II或ECIV-7与杀肿瘤化合物形成组合治疗(一起或先后)以防止 肿瘤复发以及抑制作为肿瘤损伤、肿瘤销蚀或肿瘤破坏的反应而导致的活肿瘤细胞增殖反 应。例如，可以利用Y照相机或μ-SPECT先后测量碘-123标记的NACC小分子以比较肿 瘤与正常器官和组织的辐射吸收，计为cGy，这样就可以计算出肿瘤组织如肝肿瘤和其他正 常器官所需的辐射剂量。一种诱导肿瘤坏死的可能的治疗方案是单独给予单剂量的VTA(5-10mg/kg的CA-4P)，该治疗可与单剂量的131I-MIH组合，间隔时间为24小时，以阻止肿瘤再生，或者在 随后的一周内重复给予一次或两次131I-MIH，然后比较每一种条件下的肿瘤生长情况、动 物存活率或潜在的肿瘤治愈率。另一种可能的治疗方案是补充RFA，间隔24小时后给予单 剂量或多剂量的131I-MIH以防止肿瘤复发。131I-MIH可用其他治疗性标记的NACC替代。


图1显示的是菲并[1，10，9，8-叩9仪]茈-7，14-二酮衍生物的结构，例如，金丝桃 素或其衍生物，萘并二蒽酮_型分子也可用作本发明的NACC小分子。尤其适用于本发明的 化合物是治疗性标记的。菲并[l，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮衍生物，其中包括金丝桃 素(图1B)、伪金丝桃素(图1C)、喇叭虫素(图1D)、羟蒽醌(图1E)、裸色素(裸色素B (图 1F)、裸色素 D (图 1G)、异裸色素 D)和赭虫紫(P. S. Song, 1995，J Photoscience 2，21-35)。 优选的治疗性标记的菲并[l，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮衍生物是具有如图IH所示的 结构的化合物。图2静脉注射剂量为5mg/kg的VTA考布他汀或CA-4P治疗大鼠肝横纹肌肉瘤 (R1)。在VTA治疗前，增强MRI成像显示肝脏内血管过多和超增强的Rl肿瘤(箭头所示) (A)。治疗后数小时在增强MRI成像上显示出的底密度和非增强团块(箭头所示)是指Rl肿 瘤的血管明显关闭，这说明了 VTA的杀肿瘤效应(B)。VTA治疗后两天，被治疗的Rl肿瘤依 然是低密度和非增强的，说明有大块的中心坏死。但是在周边还有很强的边缘增强(C)。肉 眼观察可以看到这种大块坏死肿瘤(箭头所示)，只是边缘呈现出鱼片状活肿瘤组织(D)。 C和D内过渡带上的矩形框显示的是显微镜的焦点所在。显微照片(E)证实了因不完全治 疗而产生的中心大块坏死(N)、周边肿瘤再生(T)以及绿色硫酸钡颗粒标记的正常肝脏的 新生血管(L)。因此，靠近坏死区的活肿瘤亚毫米带为本发明通过组合使用治疗性标记的 NACC小分子进行辅助抗癌治疗提供了理想的条件。图3证明了在静脉注射NACC，5mg/kg的金丝桃素(天然荧光)，前24小时以及处 死前4天利用射频销蚀(RFA)治疗小鼠肝辐射诱导纤维肉瘤(RIF-I)的效果。A 钨灯肉眼 观察显示有包含坏死RIF-I肿瘤(NT)和坏死肝脏(NL)的苍白色RFA损伤(箭头所示)、 鱼片样活肿瘤(VT)是故意从RFA中留下的，并靠近未治疗活肝脏(VL)。B:相应的紫外灯 荧光肉眼观察证明，注射后3天金丝桃素几乎完全从活肝脏(VL)和活肿瘤(VT)清除，但是 只保留在坏死肿瘤(NT)和坏死肝脏(NL)内，这说明了这种化合物的嗜坏死特性(箭头所 示)。A和B内的矩形框显示的是显微照片(C和D)的近似聚焦处。C:注射后3天，荧光金 丝桃素还可在RFA诱导的坏死肿瘤区(NT)内检测到，特别是靠近活肿瘤(VT)的区域，这可 在共局域化H&E染色的组织病理学视野中看到(D)。因此，金丝桃素在坏死区内的滞留时间 延长与碘-131 (8天)或钇-90 (64小时)的半衰期正好相匹配，这为本发明的辅助抗癌辐 射治疗与治疗性标记的NACC小分子的组合使用提供了理想的条件，后者具有多毫米辐射 渗透的特性(对于碘-131来说，在组织中β粒子的最大范围为2. 4mm，对于钇-90来说，最 大范围为12mm)。图4证明了先给予血管靶向剂(A-C)，24小时后利用碘_131金丝桃素进行靶向性 辐射，治疗小鼠H22肿瘤肩植入模型，与对照小鼠(A’ -C’ )比较的结果。治疗组小鼠(静脉注射ZD2661 50mg/kg加静脉注射碘_131金丝桃素1. OmCi) =A 治疗前，肿瘤大小为19X 11 X7mm3 ；B 组合治疗后12天，肿瘤大小为17X 10X5mm3 ；C 切除 的肿瘤标本。对照组小鼠(静脉注射生理盐水加静脉注射碘-131金丝桃素l.OmCi) :A，治 疗前，肿瘤大小为16X9X5mm3 ；B’ 用碘-131-金丝桃素单独治疗后12天，肿瘤大小为 20X 10X8mm3 ；C'切除的肿瘤标本。值得注意的是，与各自的对照小鼠相比，双重治疗组的小鼠在治疗前的肿瘤更大， 但是在治疗后的肿瘤更小。
权利要求
一种用于坏死靶向性治疗以增强经过坏死诱导抗肿瘤治疗的温血动物治愈可能性的治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9，8 opqra]苝 7，14 二酮化合物。
2.如权利要求1所述的治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[l，10，9，8-opqra]茈-7， 14-二酮化合物，其特征在于，所述萘并二蒽酮或菲并[l，10，9，8-opqra]茈-7，14-二酮化 合物是选自下组的化合物金丝桃素、伪金丝桃素、喇叭虫素、羟蒽醌、裸色素B、裸色素D、 异裸色素D和赭虫紫。
3.如上述权利要求中的任一项所述的治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，其特征在于，所述治疗性标记物是选自下组的辐射发射 体153 钐、156 钬、165 镝、2(13 铅、186 铼、188 铼、211 祕、212 祕、213 祕和 214 祕、153 钐、159 轧、186 铼、166 钬、 88钇、9°钇、91钇、89钇和131碘。
4.如上述权利要求中的任一项，其特征在于，所述治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并 [1，10,9,8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物是碘-131-金丝桃素。
5.如权利要求1所述的治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[l，10，9，8-opqra]茈-7， 14-二酮化合物，其特征在于，所述治疗性标记物是具有不稳定核的放射性核素，在其衰变 成稳定态期间可发射辐射，这种辐射足以局域性破坏临近的细胞或组织。
6.如上述权利要求中的任一项所述的治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，其用于预防肿瘤复发。
7.如上述权利要求中的任一项所述的治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，其用于阻断作为肿瘤损伤、肿瘤销蚀或肿瘤损坏的反应而 产生的对坏死诱导抗肿瘤治疗耐受的残留活肿瘤细胞的增殖。
8.如上述权利要求中的任一项所述的治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14-二酮化合物，其特征在于，所述治疗性标记物的量足以获得25_350MBq/ kg的辐射剂量。
9.如上述权利要求中的任一项所述的治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14-二酮化合物，其用于和血管靶向剂的组合(一起或先后)治疗。
10.如权利要求7和8所述的治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[l，10，9，8-opqra] 茈-7，14-二酮化合物，其特征在于，该化合物用于防止肿瘤复发，治疗性标记物的量足以 获得25_350MBq/kg的辐射剂量，血管靶向剂的量足以获得5-100mg/kg的剂量。
11.如权利要求1-7中的任一项所述的治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14-二酮化合物，其用于和丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂的组合(一起或先后) 治疗，所述丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂为例如AZD7545、二氯乙酸盐/酯(DCA)、二氯乙酸钠、 卤代苯乙酮抑制剂、根赤壳菌素肟或根赤壳菌素。
12.如上述权利要求中的任一项所述的治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，其特征在于，所述辐射发射体选自放射性同位素或放射性 元素，放射性同位素或放射性元素选自放射性镧系元素。
13.如上述权利要求中的任一项所述的治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，其特征在于，所述治疗性标记物是放射性钇或放射性铼。
14.如上述权利要求中的任一项所述的治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，其特征在于，所述治疗性标记物是放射性卤素。
15.如上述权利要求中的任一项所述的治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈-7，14-二酮化合物，其特征在于，所述治疗性标记物是选自α发射体、β发射 体或Y发射体的辐射发射体。
16.如上述权利要求中的任一项所述的治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14-二酮化合物，其特征在于，所述治疗性标记物是β发射体，β发射体的 β能> 0. IMeV, β发射体的放射性核素半衰期大于1天。
17.如上述权利要求中的任一项所述的治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈-7，14-二酮化合物，其特征在于，所述治疗性标记物是β发射体，β发射体的 β能> 0. IMeV, β发射体的放射性核素半衰期大于1周。
18.如上述权利要求中的任一项所述的治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14-二酮化合物，其特征在于，所述治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10， 9,8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物还包含辐射致敏剂。
19.如权利要求14所述的治疗性标记的嗜坏死小分子化合物，其特征在于，所述辐射 致敏剂是三碘苯部分、硼烷部分或碳硼烷部分。
20.如上述权利要求中的任一项所述的治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14-二酮化合物，其特征在于，所述治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10， 9,8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物包含一个或多个二氯乙酸盐/酯部分。
21.一种包含治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9，8-叩(1仪]茈-7，14-二酮化合 物和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于上述权利要求中任一项所述的治疗。
22.—种试剂盒，该试剂盒包含(a)选自下组的第一药物杀肿瘤化合物、化疗剂、抗肿 瘤药物和血管靶向剂，以及(b)包含化学元素或同位素的第二治疗性标记的萘并二蒽酮或 菲并[l，10，9，8-opqra]茈-7，14-二酮化合物，其中所述化学元素或同位素具有不稳定核， 可在其衰变成稳定态期间发射辐射，这种辐射足以局域性地破坏其临近的细胞或组织，所 述试剂盒用于诱导肿瘤坏死以及随后阻断作为肿瘤损伤、肿瘤销蚀或肿瘤损坏的反应而产 生的对坏死诱导抗肿瘤治疗耐受的残留活肿瘤细胞增殖的治疗。
23.如权利要求22所述的试剂盒，其特征在于，所述第一药物是血管靶向剂、考布他汀 或其类似物，或者其药学上可接受的盐。
24.如权利要求22所述的试剂盒，其特征在于，所述第一药物是ZD6126(N-乙酰秋水仙 醇)，微管蛋白结合药物的水溶性磷酸盐前药。
25.如权利要求22所述的试剂盒，其特征在于，所述第一药物是考布他汀A-4的磷酸盐 前药盐。
26.如权利要求22所述的试剂盒，其特征在于，所述治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并 [1，10,9,8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物是选自下组的化合物金丝桃素、伪金丝桃素、喇 叭虫素、羟蒽醌、裸色素B、裸色素D、异裸色素D和赭虫紫。
27.如权利要求22-26所述的试剂盒，其特征在于，所述治疗性标记的萘并二蒽酮或 菲并[1，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮化合物包含放射性标记物从而可在治疗中提供 25-350MBq/kgo
28.如权利要求22-27所述的试剂盒，其特征在于，所述治疗性标记的萘并二蒽酮或 菲并[1，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮化合物包含放射性标记物从而可在治疗中提供35-250MBq/kgo
29.如权利要求22-28所述的试剂盒，其特征在于，所述治疗性标记的萘并二蒽酮或 菲并[l，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮化合物包含放射性标记物从而可在治疗中提供 50_200MBq/kg。
30.如权利要求22-29所述的试剂盒，其特征在于，所述治疗性标记的萘并二蒽酮或菲 并[1，10,9,8-opqra]茈 _7，14- 二酮化合物具有 5000MBq-60000MBq 的辐射剂量。
31.如权利要求22-30所述的试剂盒，其特征在于，所述治疗性标记的萘并二蒽酮或菲 并[1，10,9,8-opqra]茈 _7，14- 二酮化合物具有 5000MBq-20000MBq 的辐射剂量。
32.如权利要求22-31所述的试剂盒，其特征在于，所述治疗性标记的萘并二蒽酮或菲 并[1，10,9,8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物是含量足以获得25_350MBq/kg的治疗辐射剂 量的放射标记的金丝桃素，所述血管靶向剂的量足以获得5-200mg/kg，优选5-50mg/kg的 治疗剂量。
33.如权利要求22-32所述的试剂盒，其特征在于，所述治疗性标记的萘并二蒽酮或菲 并[l，10，9，8-opqra]茈-7，14-二酮化合物和血管靶向剂用于组合治疗(一起或先后)以 诱导肿瘤坏死和防止肿瘤复发。
34.一种在需要治疗的患者中诱导肿瘤坏死和防止肿瘤复发的治疗方法，所述方法包 括给予所述患者(a)选自下组的第一药物杀肿瘤化合物、化疗剂、抗肿瘤药物和血管靶向 剂，以及(b)作为第二药物的治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[l，10，9，8-opqra]茈-7， 14-二酮化合物，该化合物包含化学元素或同位素，其中所述化学元素或同位素具有不稳定 核，可在其衰变成稳定态期间发射辐射，这种辐射足以局域性地破坏其临近的细胞或组织， 第一和第二化合物同时给药或者在给予其中之一的1到3天内给予另一药物，其共同的给 药量足以治疗所述疾病。
35.一种在需要治疗的患者中诱导肿瘤坏死和防止肿瘤局部再生或远端转移再生的治 疗方法，所述方法包括给予所述患者(a)选自下组的第一药物杀肿瘤化合物、化疗剂、抗 肿瘤药物和血管靶向剂，以及(b)作为第二药物的治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10， 9，8-opqra]茈-7，14-二酮化合物，该化合物包含化学元素或同位素，其中所述化学元素或 同位素具有不稳定核，可在其衰变成稳定态期间发射辐射，这种辐射足以局域性地破坏其 临近的细胞或组织，第一和第二化合物同时给药或者在给予其中之一的1到3天内给予另 一药物，其共同的给药量足以治疗所述疾病。
36.一种在需要治疗的患者中诱导肿瘤坏死和抑制作为肿瘤损伤、肿瘤销蚀或肿瘤损 坏的反应而产生的对坏死诱导抗肿瘤治疗耐受的活肿瘤细胞增殖反应的治疗方法，所述方 法包括给予所述患者(a)选自下组的第一药物杀肿瘤化合物、化疗剂、抗肿瘤药物和血 管靶向剂，以及(b)作为第二药物的治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[l，10，9，8-opqra] 茈-7，14-二酮化合物，该化合物包含化学元素或同位素，其中所述化学元素或同位素具有 不稳定核，可在其衰变成稳定态期间发射辐射，这种辐射足以局域性地破坏其临近的细胞 或组织，第一和第二化合物同时给药或者在给予其中之一的1到3天内给予另一药物，其共 同的给药量足以治疗所述疾病。
37.如任一权利要求所述的方法，随后用第二药物进行至少一次的再次治疗步骤。
全文摘要
本发明涉及一种治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9，8-opqra]苝-7，14-二酮化合物，该化合物包含具有不稳定核的化学元素或同位素，在其衰变成稳定态期间可发射辐射，这种辐射足以破坏临近的细胞或组织以用于靶向性放射治疗，从而提高接受坏死诱导抗肿瘤治疗的温血动物的治愈可能性。本发明的一个特殊优点是对坏死诱导抗肿瘤治疗如血管靶向剂(VTA)耐受的活边缘可通过单次或多次剂量的治疗性放射性标记的嗜坏死小分子的治疗进行补充从而提高治愈可能性。坏死诱导治疗的例子包括，例如，通过经皮乙醇或乙酸注射以化学方法或者通过冷冻疗法、微波、聚焦超声、间质激光治疗和射频销蚀(RFA)以物理方法进行的微创性肿瘤销蚀；利用细胞毒药物或血管靶向剂(VTA)的化疗；以及通过外部或内部放射治疗。
文档编号A61P35/00GK101925367SQ200880125605
公开日2010年12月22日 申请日期2008年11月26日 优先权日2007年11月26日
发明者A·韦布吕根, G·马沙尔, M·范德普特, P·德威特, 倪以成, 孙自平 申请人:鲁汶天主教大学