一种物理交联的水凝胶组合物及其制备方法和应用的制作方法

专利名称：一种物理交联的水凝胶组合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属高分子材料和医药技术领域，涉及一种物理交联的水凝胶组合物及其制 备方法，具体涉及具有热可逆凝胶性能的物理交联水凝胶及其制备方法，以及该水凝胶在 非胃肠道、眼睛、皮下、肌肉给药等方面的应用。
背景技术：
近年来，随着生物技术和基因工程的发展，许多具有药理活性的多肽/蛋白质药 物已经商品化。然而多肽或蛋白质药物易被胃肠道中的消化酶降解，生物半衰期短，使得它 们的给药途径相对有限，一般只能通过静脉、肌肉、皮下注射的途径进行给药。研究显示，在 常规的溶剂中，多肽或蛋白质药物的溶解度或稳定性有限，难以配制和给药。为了克服传统 药物剂型存在的不足，新的药物输送系统(Drug Delivery System，简称DDS)被研发用以满 足患者的需求。通常，DDS系统能够在固定的时间内，按照预定方向在全身或特定器官连续 释放药物，并且控制血药浓度在最低有效浓度和中毒浓度之间，增加药物的生物利用度，减 少药物的毒副作用，提高患者用药的顺应性，其中，可降解的、高性能的药物载体材料，为实 现药物的缓/控释起到推动和保障作用。目前，以聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、它们的共聚物(PLGA)及其聚己内酯(PCL) 为代表的固态聚合物是研究最广泛的可移植的并可降解的药物缓释载体。由于这些聚合物 本身疏水，使用这些材料的过程中不可避免地用到诸如二氯甲烷、氯仿等有毒的有机溶剂。 而有机溶剂的使用导致其后完全地清除变得十分困难，残存的有机溶剂会产生有害的副作 用，如致癌性、神经毒性、致畸性等。各国药典都明确规定了在医药中允许的有机溶剂的最 大量。如美国药典(USP)规定残余二氯甲烷< 500ppm，三氯甲烷< 50ppm。同时，对于这 些移植的聚合物固体装置，其移植过程必然会带来由于手术所引起的创伤。可注射的聚酯 类微球(如PLGA微球)虽然无需手术移植，但是同样无法避免有机溶剂的使用。有文献报道，使用了低毒有机溶剂的可注射可移植的药物输送系统，如PLA、PLGA、 PCL等同药物一起溶解于低毒的有机溶剂，诸如甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMS0)、 乙酸乙酯等，得到浓度30-70%聚合物溶液；皮下注射到体内之后，由于溶剂同周围的体 液发生交换，包裹了药物的聚合物沉淀下来得到原位的移植装置(Dunn et al，美国专利 No. 4938763)。这一体系对疏水药物比较合适，但是对蛋白质药物来说依然容易使其失活。 上述体系得到的装置具有无规的形态及其本身固体的刚性容易导致激烈的组织反应。同时 沉淀过程中药物分布的差异会导致不同的释放模式，而沉降过程的不及时也会导致明显的 突释效应。半固体的寡聚酯(Mw小于5500)是另一种可注射的载体系统(Loskos et al, Biomaterials, 1995，16，313-317)。在高温时把疏水的药物和寡聚酯混合均勻，注射到体 内，随着温度的下降形成凝胶制剂。这实际上是一种凝胶注射系统。由于面临药物包裹过 程中的高温可能导致药物分子的失效，操作该体系必须要小心地控制。水凝胶是一种能够在水中溶涨，而不溶解的聚合物网络；其内部充盈着大量的水溶液，同充溢着大量体液的机体组织很相似，故水凝胶具有良好的生物相容性，也成为一种 独到的药物缓释载体材料。近年来，可注射的热敏凝胶化的水凝胶材料引起了人们的特别 关注，它具有溶胶-凝胶转变温度(sol-gel transition temperature)，当此转变温度合 适时，其在室温或低于室温时以溶液状态存在，在此状态下可以包埋如药物、细胞等生物活 性物质；当注射于皮下或肌肉组织后，由于温度升高，使得包埋有药物的溶液迅速转变为凝 胶；通过扩散作用和/或凝胶自身降解作用推动下，药物可以从凝胶内部平稳的释放出来， 从而达到缓释的目的。此类材料完成溶胶_凝胶的转变过程是一个物理变化的可逆过程， 不涉及有机溶剂，也无须化学反应，故毒性低、刺激性少。该类聚合物材料通常为两亲性的 嵌段共聚物，在水中能够自组装形成胶束或纳米粒子，因此能够有效增溶疏水的药物分子， 为难溶性药物的给药提供了解决办法。具有合适分子量和组成的聚氧化乙烯(PE0)-聚氧 化丙烯(PP0)-聚氧化乙烯(PE0)的共聚物(也称为波洛沙姆，Poloxamer)是一类具有热 可逆凝胶性能的材料，但是该材料不能够生物降解，并且在体内只能存在数天即被体液稀 释溶解，所能提供的药物持续释放的时间有限。有研究通过引入可降解的基团或组分到温敏性的聚合物材料中，得到可降解且温 度敏感的物理水凝胶材料，并且应用此类材料于药物缓释和组织工程等领域。目前，对于可 降解且温度敏感的聚合物的研究主要包括三嵌段聚酯-聚乙二醇共聚物(R.C.拉思等中 国专利专利号ZL99812495.8)等。该类聚合物具有单一组成和分子量分布，一定浓度下具 有热可逆凝胶化的性能。但是，单一组分的该类嵌段共聚物仍存在如下问题(1)超出一定组成和/或分子量的大小，就只能够完全溶于水或者部分或完全变 为沉淀，从而丧失了溶胶_凝胶转变、不再具有相关的热敏凝胶化的性能；(2)此外，部分聚合物即使可以出现热敏特性，其凝胶化温度也不合适人体应用；(3)其降解速率的调节范围和动力学过程有一定局限性，限制了其医学用途。

发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种物理交联的水凝胶组合物及其 制备方法，具体涉及一种具有广泛可调节性的可降解的热可逆凝胶化的水凝胶材料及其制 备方法，该类材料具有良好生物相容性的，可广泛作为可注射的缓释载体材料。本发明的进一步目的在于提供一种温敏的可注射的缓/控释给药系统，用于亲水 性和疏水性药物，蛋白质和多肽，核酸/基因，激素和抗肿瘤药物胃肠道外给药。具体而言，本发明提供了一类由聚合物的混合物组成的热可逆水凝胶。本发明的 热可逆凝胶化的水凝胶组合物，是两种或两种以上聚合物的混合物，其水体系具有温度敏 感可逆凝胶化的性质，当温度低于溶胶_凝胶转变温度时，聚合物混合物可溶解于水，在温 度高于溶胶-凝胶转变温度时，聚合物混合物的水溶液形成凝胶，并且这一过程是可逆的； 其中的聚合物中包括由聚乙二醇(PEG)为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段所构成的嵌 段共聚物。本发明的聚合物混合物中有一种或一种以上嵌段共聚物的水体系单独不具有热 可逆凝胶化的性质，该一种或一种以上嵌段共聚物本身在1-50°C范围内均只能溶解于水 中、因而单独不能出现热可逆凝胶化；或者，一种或一种以上嵌段共聚物在1-50°C范围内不能溶于水或不能完全溶解于水中、因而单独也不能出现热可逆凝胶化。本发明的聚合物混合物中一种或一种以上嵌段共聚物本身在1-50°C范围内均只 能溶解于水中，同时，另外一种或一种以上嵌段共聚物在1-50°C范围内不能溶于水或不能 完全溶解于水中。本发明的聚合物混合物中的各个嵌段共聚物的水体系也可以均不具有热可逆凝 胶化的性质。本发明的聚合物混合物中每种嵌段共聚物的重量百分比含量介于5-95%。本发明的嵌段共聚物包括10_90wt %的含有具有400至8000的平均分子量的聚乙 二醇的亲水性A聚合物嵌段和90-10wt%的疏水性B聚合物嵌段。本发明的疏水性B聚合物嵌段为具有500-40000的平均分子量的聚酯。本发明的聚酯选自各种聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原 酸酯、聚己内酯、聚烷基取代己内酯、聚戊内酯、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸 酯、聚醚酯中的任何一种以及上述各类聚酯的任何形式的共聚物。本发明的嵌段共聚物为ABA、BAB嵌段构型的三嵌段共聚物、BA嵌段构型的二嵌段 共聚物和4 幻11或8仏8)11嵌段构型的多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数。本发明的聚合物混合物与溶剂的体系中，除了嵌段共聚物与溶剂以外，可以包括 其它类型的聚合物或/和非聚合物成分。本发明的聚合物混合物在水溶液中的重量百分比含量介于3_50%。本发明的聚合物混合物溶液中的溶剂可以是纯水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或 人体的体液、组织培养液或细胞培养液，以及其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。本发明的水凝胶组合物通过下述方法制备首先混合两种或两种以上聚合物，然后在低温溶解聚合物混合物于水中；或者首 先在低温分别溶解两种或两种以上聚合物，然后混合各自的水溶液；或者首先在低温溶解 具有水溶性的聚合物，然后再加入不具有或不完全具有水溶性的聚合物进行增溶，制备水 凝胶组合物。以上所述低温指低于组合物的溶胶-凝胶转变温度。所制备的聚合物混合物 的水溶液在温度高于溶胶_凝胶转变温度时能够热可逆形成水凝胶。上述方法中，低温指0°C到室温。上述方法中，低温特别指冰箱冷藏温度(4°C )。上述方法中，聚合物为由聚乙二醇(PEG)为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段 所构成的嵌段共聚物。 上述方法中，嵌段共聚物通过热缩合或开环聚合得到。上述方法中，开环聚合采用的催化剂为异辛酸亚锡、氢化钙或锌粉。上述方法中，混合物中有一种或一种以上嵌段共聚物的水体系单独不具有热可逆 凝胶化的性质，该一种或一种以上嵌段共聚物本身在1-50°C范围内均只能溶解于水中、因 而单独不能出现热可逆凝胶化；或者，一种或一种以上嵌段共聚物在1-50°C范围内不能溶 于水或不能完全溶解于水中、因而单独也不能出现热可逆凝胶化。上述方法中，混合物中的一种或一种以上嵌段共聚物本身在1-50°C范围内只能溶 解于水中，同时，另外一种或一种以上嵌段共聚物在1-50°C范围内不能溶于水或不能完全 溶解于水中。
上述方法中，混合物中的各个嵌段共聚物的水体系单独都不具有热可逆凝胶化的 性质。上述方法中，混合物中的每种嵌段共聚物的重量百分比含量介于5_95%。上述方法中，嵌段共聚物包括a) 10_90wt%的含有具有400至8000的平均分子量的聚乙二醇的亲水性A聚合物 嵌段；b) 90_10wt%的疏水性B聚合物嵌段。上述方法中，疏水性B聚合物嵌段为具有500-40000的平均分子量的聚酯。上述方法中，聚酯选自各种聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、 聚原酸酯、聚己内酯、聚烷基取代己内酯、聚戊内酯、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙 烯酸酯或聚醚酯中的任何一种以及上述各类聚酯的任何形式的共聚物。上述方法中，嵌段共聚物为ABA、BAB嵌段构型的三嵌段共聚物、BA嵌段构型的二 嵌段共聚物或4 幻11或8仏8)11嵌段构型的多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数。上述方法中，聚合物混合物在水溶液中的重量百分含量介于3_50%。上述方法中，聚合物混合物溶液中的溶剂可以是纯水、生理盐水、缓冲溶液、动植 物或人体的体液、组织培养液或细胞培养液，以及其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介 质。上述方法中，嵌段共聚物的比例可以调节，从而得到所需要的溶胶-凝胶转变温 度和降解速率等。上述方法中，可以在含有嵌段共聚物的混合物中进一步混合其他类型的聚合物、 甚至非聚合物成分，以促进物理凝胶的出现或者调节在溶液中的溶胶_凝胶转变温度、材 料的降解速率等参量。本发明的一种由聚合物混合物溶液与均勻含于其中的有效量的药物构成的温敏 的可注射的缓/控释给药系统中，聚合物混合物是两种或两种以上聚合物混合而成，其中 含有由聚乙二醇(PEG)为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段所构成的嵌段共聚物，其水 体系具有温度敏感可逆凝胶化的性质，当温度低于溶胶_凝胶转变温度时，聚合物混合物 可溶解于水，在温度高于溶胶_凝胶转变温度时，聚合物混合物的水溶液形成凝胶。本发明的一种由聚合物混合物溶液与药物构成的可注射的缓/控释给药系统中， 药物是亲水性药物或疏水性药物，可以为蛋白质、多肽、核酸、基因、激素和抗肿瘤药物中的 一种或多种。本发明的一种由聚合物混合物溶液与药物构成的可注射的缓/控释给药系统中， 药物可以是亲水性药物，也可以是疏水性药物或者它们的混合物。本发明的温敏的可注射的缓/控释给药系统中聚合物混合物在水溶液中的重量 百分比含量介于3-50%。本发明的温敏的可注射的缓/控释给药系统中聚合物混合物溶液中的溶剂可以 是纯水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，以及其它水 溶液和不以有机溶剂为主体的介质。本发明的温敏的可注射的缓/控释给药系统中，药物在聚合物混合物溶液可部分 或完全溶解。当药物部分溶解或基本不溶解时，可以是以悬混或乳液形式存在。
本发明的温敏的可注射的缓/控释给药系统可以通过非胃肠道、眼睛、皮下、肌 肉、阴道、尿道、鼻腔或肺注射给药，产生局部或全身治疗作用，其中给药系统的载药量不受 限制，除非影响聚合物混合物的物理凝胶化的行为，使其不能形成凝胶。本发明优点在于 本发明提出的水凝胶材料具有可逆的温敏性，其聚合物混合物能够在常温或低于 常温时显示水溶性，并在热血动物生理条件下(即在PH值为7左右和37°C下)能够进行可 逆凝胶化，从而使得给药系统的制备过程简单，方便给药。本发明提出的基于混合物的热敏材料明显拓展了相应嵌段共聚物的使用范围，使 得许多完全溶解在水中而不呈现热敏凝胶化的聚合物和在水中沉淀而不呈现热敏凝胶化 的聚合物通过混合的方式出现了原本不具备的凝胶化现象，便于医学应用。即使对于原本在水中可以呈现热敏凝胶化的材料，本发明提出的混合的方法也 提供了一个简便的调节凝胶化转变温度的方法；而作为可注射性可逆热敏医用材料，其溶 胶_凝胶转变温度希望处于0_37°C之间，这样在医用应用上具有重要意义。本发明提出的水凝胶材料具有良好的生物相容性、可降解性及凝胶的柔顺性，该 材料会在给定时间内完全降解为无毒的α“醇酸和其它相应的单体。本发明提出的水凝胶材料能够增加部分难溶性药物的溶解性，提高药物的稳定 性。本发明提出的温敏的可注射的缓/控释给药系统中材料的降解速率与药物的释 放速度可以通过改变用于混合的聚合物的混合比例、聚合物的本身组成、聚合物的浓度、分 子量和多分散性、添加其它类型聚合物或非聚合物成分予以调节。为了便于理解，以下将通过具体的附图和实施例对本发明的进行详细地描述。需 要特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本 文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入 本发明的范围内。


图1为说明按照不同重量比例混合得到的嵌段共聚物混合物其水溶液随着温度 变化时的相图，用小管倒置法测定。图2为说明溶菌酶从不同重量比例混合得到的三嵌段共聚物混合物水凝胶中的 释放曲线。
具体实施例方式实施例1在250ml三口烧瓶中加入PEG(1500)，油浴加热到150°C，搅拌下真空抽滤三个小 时，以去除PEG中残留的水分，然后加入摩尔比为4 1的DL-丙交酯和乙交酯，真空下加 热使其完全熔融之后，加入120 μ 1辛酸亚锡，油浴升温到160°C，在氩气气氛下继续反应24 个小时。反应完毕，真空抽滤两个小时以除去没有反应的单体和低沸点的产物。把初产物 溶于二氯甲烷溶液中，乙醚沉淀，产率约为80%。通过凝胶渗透色谱仪(GPC)(采用聚苯乙 烯作为标样)测定所述BAB嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA，C0p0lymer-l)的数均与重均分子量(Mn，Mw)分别为5510和6390，分子量分布系数(Mw/Mn)为1. 16。此共聚物本身在水中不 具有热可逆凝胶化的性能。实施例2
在250ml三口烧瓶中加入单端甲氧基聚乙二醇MPEG (550)，油浴加热到150°C，搅 拌下真空抽滤三个小时，以去除MPEG中残留的水分，然后加入摩尔比为3 1的DL-丙交 酯和乙交酯，真空下加热使其完全熔融之后，加入120μ 1辛酸亚锡，油浴升温到160°C，在 氩气气氛下继续反应24个小时。反应完毕，真空抽滤两个小时以除去没有反应的单体和低 沸点的产物。把初产物溶于二氯甲烷溶液中，乙醚沉淀，产率约为85%。通过凝胶渗透色谱 仪(GPC)(采用聚苯乙烯作为标样)测定所述BA嵌段共聚物(MPEG-PLGA，Copolymer-14) 的数均与重均分子量(Mn，Mw)分别为3550和4620，分子量分布系数(Mw/Mn)为1. 30。此共 聚物本身在水中不具有热可逆凝胶化的性能。实施例3在250ml 三口烧瓶中加入聚乙二醇(1000)和 PLGA(Mn4750，Mw6020，LA/GA = 1/1) 的混合物，真空下加热使其完全熔融之后，油浴升温到160°C缩合反应18小时。反应完毕， 把初产物溶于二氯甲烷溶液中，用大量乙醚沉淀，产率约为85%。通过凝胶渗透色谱仪 (GPC)(采用聚苯乙烯作为标样)测定所述BAB嵌段共聚物的数均与重均分子量(Mn，Mw)分 别为 6520 和 8340(PLGA-PEG-PLGA，Copolymer-15)，分子量分布系数(Mw/Mn)为 1.28。此共 聚物本身在水中不具有热可逆凝胶化的性能。实施例4按照实施例1给出的基本步骤，用不同分子量的PEG和不同的单体合成其它嵌段 共聚物。表1和表2的嵌段共聚物均不具有热可逆凝胶化的性能，其中表1的嵌段共聚物 只是能够在水中溶解，表2的嵌段共聚物不能够溶解于水或不能够完全溶解于水；而表3的 嵌段共聚物本身就具有热可逆凝胶化的性能。可以从表3中选取一种或一种以上嵌段共聚 物同从表1和/或表2中选取一种或一种以上嵌段共聚物以一定比例混合得到的混合物能 够在温度低于凝胶转变温度时溶解于水，在温度高于凝胶转变温度时，聚合物混合物的水 溶液形成凝胶，并且这一过程是可逆的；也可以从表1中选取一种或一种以上嵌段共聚物 同从表2中选取一种或一种以上嵌段共聚物以一定比例混合得到的混合物也具有热可逆 凝胶化的性能。表 1 表2 表3 实施例5首先以1/1的比例混合表1中的嵌段共聚物Copolymer-1和表2中的嵌段共聚物 Copolymer-9得到相应的混合物，然后加入一定量的水，配制成重量百分比浓度为25%的 样品，最后在冰箱冷藏温度(4°C )通过磁力搅拌，使得聚合物混合物在水中溶解制备相应 的水溶液。制备的聚合物混合物的水溶液在温度高于溶胶_凝胶转变温度时能够自发形成 凝胶。实施例6首先在室温配制重量百分比浓度为12. 5%的嵌段共聚物Copolymer-Ι的水溶液， 然后再在上述水溶液中加入同样重量百分比的嵌段共聚物Copolymer-9，最后在室温通 过磁力搅拌，使得嵌段共聚物Copolymer-9增溶进入溶液，制备相应的重量百分比浓度为 25%的水溶液。制备的聚合物混合物的水溶液在温度高于溶胶_凝胶转变温度时能够自发形成凝胶；并且凝胶性能与实施例5中配制的样品相同。实施例7 首先在冰箱冷藏温度(4°C)配制重量百分比浓度为25%的嵌段共聚物 Copolymer-I的水溶液和同样重量百分比浓度的嵌段共聚物Copolymer-16的水溶液，然后 以1/1的比例均勻混合上述溶液制备相应的聚合物混合物的水溶液。在温度高于溶胶-凝 胶转变温度时，制备的聚合物混合物的水溶液能够自发形成凝胶。实施例8研究分析嵌段共聚物Copolymer-1和Copolymer-9按照不同重量比例混合得到的 三嵌段共聚物混合物在水溶液中的凝胶化行为。制备从5%到25%的不同重量百分比浓度 的混合物水溶液，测定其在0°C到60°C之间的粘度变化。观察试管倒置时在20秒内不发生 流动来定义是否凝胶化。图1显示了 Copolymer-Ι和Copolymer-9不同重量比例混合得到 样品其不同浓度水溶液随着温度变化时的相图。实施例9在Copolymer-I和Copolymer-9以1/1重量比例混合得到浓度为25%水溶液中加 入重量百分比为2%的PEG(2000)聚合物时，其溶胶-凝胶转变温度从34°C降低为32°C。实施例10在pH 为 7. 4 的 PBS 中测定了 Copolymer-Ι 和 Copolymer-9 以 1/1 或 1/2 重量比 例混合得到浓度为25%水溶液或凝胶(Iml)在37°C时体外降解情况。其通过酯键的水解 发生降解，其降解周期均超过5周，最后的产物为乳酸、羟基乙酸、和聚乙二醇。实施例11研究观察Copolymer-Ι和Copolymer-9以1/1或1/2重量比例混合得到浓度为 25%水溶液，20mg溶菌酶溶解于Iml上述聚合物水溶液中。在37°C形成凝胶后，加入8ml PH为7. 4的PBS缓冲溶液。每隔一段时间，从试管中取出4ml PBS缓冲液，并加入新鲜的 4mlPBS缓冲液以保持体积不变。溶菌酶体外可持续释放50天以上。图2显示了溶菌酶从 不同重量比例混合得到的三嵌段共聚物混合物水凝胶中的释放曲线。实施例12羟基喜树碱和紫杉醇都是疏水性药物，在水中几乎不溶，然而本发明在 Copolymer-I和Copolymer-9以1/2重量比例混合得到浓度为25%水溶液中羟基喜树碱溶 解度高达5mg/ml，紫杉醇溶解度高达7mg/ml。并且存储90天后，均有85%以上的原药得到 保持，药物的稳定性有显著提高。实施例13表3中的嵌段共聚物Copolymer-16的浓度为25%水溶液在11°C时发生溶胶-凝 胶转变，形成水凝胶；Copolymer-Ι的25%水溶液不具有热敏凝胶化的性能；以不同的重量 比例混合上述两种溶液得到的样品，其溶胶-凝胶转变温度可以在11 37°C之间调节。
权利要求
一种物理交联的水凝胶组合物，其特征在于，由两种或两种以上聚合物混合组成混合物，其水体系具有温度敏感可逆凝胶化的性质，当温度低于溶胶-凝胶转变温度时，该混合物可溶解于水，在温度高于溶胶-凝胶转变温度时，该混合物的水溶液形成凝胶；其中的聚合物中包括由聚乙二醇为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段所构成的嵌段共聚物。
2.根据权利要求1所述的物理交联的水凝胶组合物，其特征在于，所述混合物中有一 种或一种以上嵌段共聚物的水体系单独不具有热可逆凝胶化的性质。
3.根据权利要求2所述的物理交联的水凝胶组合物，其特征在于，所述混合物中，一 种或一种以上嵌段共聚物本身在1-50°C范围内只能溶解于水中、单独不能出现热可逆凝胶 化，或者不能溶于水或不能完全溶解于水中、单独不能出现热可逆凝胶化。
4.根据权利要求2所述的物理交联的水凝胶组合物，其特征在于，所述混合物中，一种 或一种以上嵌段共聚物本身在1-50°C范围内只能溶解于水中，同时，另外一种或一种以上 嵌段共聚物在1-50 °C范围内不能溶于水或不能完全溶解于水中。
5.根据权利要求1所述的物理交联的水凝胶组合物，其特征在于，所述混合物中的各 个嵌段共聚物的水体系单独不具有热可逆凝胶化的性质。
6.根据权利要求1所述的物理交联的水凝胶组合物，其特征在于，所述混合物中的每 种嵌段共聚物的重量百分比含量介于5-95%。
7.根据权利要求1所述的物理交联的水凝胶组合物，其特征在于，所述嵌段共聚物包括a)10-90wt%的含有具有400至8000的平均分子量的聚乙二醇的亲水性A聚合物嵌段；b)90-10wt%的疏水性B聚合物嵌段。
8.根据权利要求7所述的物理交联的水凝胶组合物，其特征在于，所述疏水性B聚合物 嵌段为具有500-40000的平均分子量的聚酯。
9.根据权利要求8所述的物理交联的水凝胶组合物，其特征在于，所述的聚酯选自各 种聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷 基取代己内酯、聚S-戊内酯、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯或聚醚酯中的任何一种以 及上述各类聚酯的任何形式的共聚物。
10.根据权利要求1所述的物理交联的水凝胶组合物，其特征在于，所述嵌段共聚物为 ABA、BAB嵌段构型的三嵌段共聚物、BA嵌段构型的二嵌段共聚物或A(BA)n或B(AB)n嵌段 构型的多嵌段共聚物，其中η为2至10的整数。
11.根据权利要求1所述的物理交联的水凝胶组合物，其特征在于，所述混合物在水溶 液中的重量百分含量介于3-50 %。
12.根据权利要求1所述的物理交联的水凝胶组合物，其特征在于，所述混合物溶液中 的溶剂选自纯水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液或细胞培养液，以 及其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
13.—种物理交联的水凝胶组合物的制备方法，其特征为包括下述步骤首先混合两种或两种以上聚合物，然后在低温溶解混合物于水中；或者首先在低温分 别溶解两种或两种以上聚合物，然后混合各自的水溶液；或者首先在低温溶解具有水溶性 的聚合物，然后再加入不具有或不完全具有水溶性的聚合物进行增溶，制备水凝胶组合物；所述低温为低于组合物的溶胶-凝胶转变温度；所制备的混合物的水溶液在温度高于溶 胶-凝胶转变温度时能热可逆形成水凝胶。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述低温为0°C到室温。
15.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述低温是冰箱冷藏温度。
16.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述聚合物为由聚乙二醇为亲水 嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段所构成的嵌段共聚物。
17.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述聚合物通过热缩合或开环聚 合制得。
18.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述混合物中有一种或一种以上 嵌段共聚物的水体系单独不具有热可逆凝胶化的性质。
19.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述混合物中，一种或一种以上嵌 段共聚物本身在1-50°C范围内只能溶解于水中、单独不能出现热可逆凝胶化，或者不能溶 于水或不能完全溶解于水中、单独不能出现热可逆凝胶化。
20.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述混合物中，一种或一种以上嵌 段共聚物本身在1-50°C范围内只能溶解于水中，同时，另外一种或一种以上嵌段共聚物在 1-50 °C范围内不能溶于水或不能完全溶解于水中。
21.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述混合物中的各个嵌段共聚物 的水体系单独都不具有热可逆凝胶化的性质。
22.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述混合物中的每种嵌段共聚物 的重量百分比含量介于5-95%。
23.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述嵌段共聚物包括a)10-90wt%的含有具有400至8000的平均分子量的聚乙二醇的亲水性A聚合物嵌段；b)90-10wt%的疏水性B聚合物嵌段。
24.根据权利要求23所述的水凝胶组合物的制备方法，其特征在于，所述疏水性B聚合 物嵌段为具有500-40000的平均分子量的聚酯。
25.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，所述聚酯选自各种聚DL-丙交酯、 聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚 S-戊内酯、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯或聚醚酯中的任何一种以及上述各类聚酯的 任何形式的共聚物。
26.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述嵌段共聚物为ABA、BAB嵌段 构型的三嵌段共聚物、BA嵌段构型的二嵌段共聚物或A(BA)n或B(AB)n嵌段构型的多嵌段 共聚物，其中η为2至10的整数。
27.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述混合物在水溶液中的重量百 分含量介于3-50%。
28.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述混合物溶液中的溶剂可以是 纯水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液或细胞培养液，以及其它水溶 液和不以有机溶剂为主体的介质。
29.一种由聚合物混合物溶液与药物构成的温敏的可注射的缓/控释给药系统，其特征在于，所述混合物为权利要求1所述的混合物，所述药物为蛋白质、多肽、核酸、基因、激 素和抗肿瘤药物中的一种或多种。
30.根据权利要求29所述的温敏的可注射的缓/控释给药系统，其特征在于，所述混合 物在水溶液中的重量百分含量介于3-50%。
31.根据权利要求29所述的温敏的可注射的缓/控释给药系统，其特征在于，所述混合 物溶液中的溶剂是纯水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液或细胞培 养液，以及其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
32.根据权利要求29所述的温敏的可注射的缓/控释给药系统，其特征在于，所述给药 系统通过非胃肠道、眼睛、皮下、肌肉、阴道、尿道、鼻腔或肺注射给药，其中给药系统的载药 量不受限制，除非影响混合物的物理凝胶化的行为，使其不能形成凝胶。
全文摘要
本发明属高分子材料和医药技术领域，涉及一种物理交联的水凝胶组合物及其制备方法和应用。所述组合物是两种或两种以上聚合物的混合物，其水体系具有温度敏感可逆凝胶化的性质，当温度低于溶胶-凝胶转变温度时，混合物可溶解于水，在温度高于溶胶-凝胶转变温度时，混合物的水溶液形成凝胶，该过程可逆；其中聚合物中包括由聚乙二醇为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段构成的嵌段共聚物。该组合物的水溶液可经非胃肠道、眼睛、皮下、肌肉、阴道、尿道、鼻腔或肺对热血动物给药，在生理相关温度形成凝胶；还可以凝胶形式给药。本发明通过改变混合比例、聚合物组成、分子量和多分散性调节释放速度。
文档编号A61K9/00GK101862454SQ20091004966
公开日2010年10月20日 申请日期2009年4月20日 优先权日2009年4月20日
发明者丁建东, 俞麟 申请人:复旦大学