专利名称：注射用低分子量肝素钠的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药制剂领域，尤其是一种注射用低分子量肝素钠的 制备工艺和使用方法，可制成低分子量肝素钠注射液。
背景技术：
血栓性疾病是一种常见病，常表现为心肌梗塞、缺血性脑梗死、 静脉血栓栓塞。随着我国人口老龄化程度日益加剧，血栓性疾病发生 率不断上升，抗血栓药物市场迅速扩容，新产品的引进和新型抗血栓 药物的成功开发成为市场发展的重要因素。据有关统计数据计算，我
国抗血栓药物的年市场规模在18亿元以上，年销售额增长幅度在20 %左右。
抗血栓药物中包括肝素类、非肝素抗血小板凝集药物、酶类及其 他4个小亚类，肝素类和酶类基本上以生化药物为主。肝素类占有抗 血栓药市场最大的份额，2005年前三季度为50%左右，其中，又以 低分子肝素类药物占主导地位，低分子肝素钙和低分子肝素钠分别占 整个抗血栓类药物市场15%和9%的份额。
低分子肝素是20世纪80年代开发出来的抗凝新药，是由普通肝 素解聚而得。其抗血栓作用优于肝素，具有生物利用度高、体内半衰 期长、出血倾向小、口服易吸收等特点，由于其有效性和安全性均优于普通肝素，目前国内市场以低分子肝素钙、低分子肝素钠和依诺肝 素为代表的低分子肝素类产品已逐步取代了普通肝素产品。
低分子肝素己成为临床防止急性血栓形成的首选药物，临床应用 前景广阔。
低分子量肝素钠有注射用和外用两种剂型。前者为主要剂型，后 者如低分子肝素钠凝胶和低分子量肝素钠乳膏。另外还有类肝素制 剂，由于其某些特殊结构和生物活性而受到研究者的关注，如
Danaparoid Sodium(NV Organon生产)，含硫酸肝素(84%)、硫酸皮 肤素(12%)和硫酸软骨素(4%)等等。
另外随着研究的深入，人们发现低分子肝素钠不但有抗凝、抗血 栓形成和调节血脂的作用，还具有抗炎、抗过敏、抗病毒、抗癌等功 能。
在国内，低分子量肝素钠的用途还没有得到很好的开发与应用， 结合临床实践，研制理想分子量及理想分子量分布的低分子量肝素和 超低分子量肝素的生产，具有广阔的发展前景。随着制药工业的迅速 发展，低分子量肝素口服和外用剂型的研制成功，低分子量肝素的抗 凝、抗血栓作用会更加突出，临床应用会更加广泛。
注射用低分子量肝素钠原料是低分子量肝素钠，而低分子量肝素 钠是肝素钠的降解产物，由于肝素钠至今尚无法化学合成，只能从动 物屠宰后的下脚料中提取，且市场需求量极大，在1998年我国广交 会上众多欧洲客商频频讯盘，欲大量购入我国生产的肝素钠原料药产 品。这一形势导致我国不少企业误判国际市场走向，并出现众多企业一哄而上生产肝素钠。据报道，最多时我国曾有500 600家企业同
时生产肝素钠。
由于生产商太多，产品质量自然良莠不齐，造成加工后的肝素钠
注射剂质量不好、引起医疗事故，特别是2008年出现的"肝素钠" 事件。此事件引起国家食品药品监督管理局的高度重视，并把对化学 原料药的监管作为重点工作之一，目前注射用低分子量肝素钠原料生 产情况得到好转。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种工艺简单、用药安全的 注射用低分子量肝素钠及其制备工艺。
本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是 一种注射用低分 子量肝素钠的制备工艺，在无菌条件下进行，包括下述步骤 第一步用注射用水溶解处方量的低分子肝素钠，加入配料罐中，补
加注射用水至所需体积(500ml注射用水溶解约25g或50g 低分子量肝素钠)，配成溶液并搅拌均匀； 第二步用稀酸或稀碱溶液调整pH值至5. 5 7. 0;
第三步溶液经0.2tim双层微孔滤膜除菌过滤后，料液灌装半压塞； 第四步冷冻干燥料液冷冻至-40 -45°C，保温至少3小时后，冷 凝器温度控制在-50 -45°C，开真空泵，控制在18 20Pa 升华，板温控制在2 4°C/h升温至28 32°C，保温3 4 小时，全压塞出箱，制成性状为白色或类白色的冻干块状物 或粉末。
调节溶液的pH值，可以为5. 5， 5.6， 5.8， 6.0， 6.2， 6.5， 6.8或7.0。
在上述方案的基础上，所述的稀酸为0.5 1.5mol/L盐酸，稀碱 为0. 5 1. 5mol/L氢氧化钠，优选为lmol/L。
上述制得的注射液用低分子量肝素钠的使用方法为，将白色或类 白色冻干块状物或粉末用2ml管制瓶装，包装规格为2500AXalU/支 或5000XalU/支，使用前，按每毫升5000AXalU用注射用水溶解，配 成低分子量肝素钠注射液。
本发明的有益效果是
1、 本发明的注射用低分子量肝素钠，是采用现代制剂技术制成的无 菌冻干粉针剂，可常温运输、保存，提高了该产品的稳定性和安全性；
2、 本产品具有疗效好，质量稳定的特点，用于血液透析体外循环中 预防血栓形成，也可用于预防深部静脉血栓形成；
3、 本产品的制备工艺简单，科学合理，容易操作。
具体实施例方式
实施例1
一种注射用低分子量肝素钠的制备工艺，在无菌称量间内称取 处方量，包括下述步骤
第一步先用少量注射用水溶解处方量的低分子肝素钠，加入配料罐 中，补加注射用水至总体积，配成溶液搅拌均匀；
第二步用lmol/L盐酸或lmol/L氢氧化钠溶液调整溶液的pH值约 6. 0;
第三步经0. 2 u m双层微孔滤膜过滤后输入灌封间，将经除菌过滤
后料液灌装、半压塞； 第四步冷冻干燥制品进箱后预冻至-4(TC，保温3小时后，冷凝器温度低于-45°C，开真空泵，控制在20Pa以下左右升华， 板温以3°C/h左右升温，直到制品、板温均达30°C，恒温 保持3小时后全压塞出箱，制成白色或类白色冻干块状物或 粉末。
使用方法低分子量肝素钠冻干块状物或粉末用2ml管制瓶装， 包装规格为2500AXalU/支和5000AXalU/支，临用前，按每毫升 5000AXalU，加注射用水使之溶解。 实施例2
一种注射用低分子量肝素钠的制备工艺，在无菌称量间内称取 处方量，包括下述步骤
第一步先用少量注射用水溶解处方量的低分子肝素钠，加入配料罐 中，补加注射用水至总体积，配成溶液搅拌均匀；
第二步用lmol/L盐酸或lmol/L氢氧化钠溶液调整溶液的pH值约 6. 5;
第三步经0.2um双层微孔滤膜过滤后输入灌封间，将经除菌过滤 后料液灌装、半压塞；
第四步冷冻干燥制品进箱后预冻至-4(TC，保温3小时后，冷凝 器温度-46°C，开真空泵，控制在20Pa升华，板温以4。C/h 升温，直到制品、板温均达3(TC，恒温保持4小时后全压 塞出箱，制成白色或类白色冻干块状物或粉末。 使用方法低分子量肝素钠冻干块状物或粉末2ml管制瓶装，包
装规格为2500AXalU/支或5000AXalU/支，临用前，按每毫升
5000AXalU，加注射用水使溶解。
实施例3
一种注射用低分子量肝素钠的制备工艺，在无菌称量间内称取处方量，包括下述步骤
第一步先用少量注射用水溶解处方量的低分子肝素钠，加入配料罐 中，补加注射用水至总体积，配成溶液搅拌均匀；
第二步用lmol/L盐酸或lmol/L氢氧化钠溶液调整溶液的pH值约
6. 9;
第三步经置0.2um双层微孔滤膜过滤后输入灌封间，将经除菌过滤 后料液灌装、半压塞；
第四步冷冻干燥制品进箱后预冻至-4(TC，保温3小时后，冷凝
器温度-45.5。C，开真空泵，控制在19Pa升华，板温以3°C /h左右升温，直到制品、板温均达3(TC，恒温保持3.5小 时后全压塞出箱，制成白色或类白色冻干块状物或粉末。 使用方法低分子量肝素钠冻干块状物或粉末2ml管制瓶装，包
装规格为2500AXalU/支或5000AXalU/支，临用前，按每毫升
5000AXalU，加注射用水使溶解。
权利要求
1、一种注射用低分子量肝素钠的制备工艺，在无菌条件下进行，其特征在于包括下述步骤第一步用注射用水溶解处方量的低分子肝素钠，加入配料罐中，补加注射用水至所需体积，配成溶液并搅拌均匀；第二步用稀酸或稀碱溶液调整pH值至5.5～7.0；第三步溶液经0.2μm双层微孔滤膜除菌过滤后，料液灌装半压塞；第四步料液冷冻至-45～-40℃，保温至少3小时后，冷凝器温度控制在-50～-45℃，开真空泵，控制在18～20Pa升华，板温控制在2～4℃/h升温至28～32℃，保温3～4小时，全压塞出箱，制成白色或类白色冻干块状物或粉末。
2、 根据权利要求1所述的注射用低分子量肝素钠的制备工艺，其特 征在于所述的稀酸为O. 5 1.5mol/L盐酸，稀碱为O. 5 1.5mol/L 氢氧化钠。
全文摘要
本发明涉及一种注射用低分子量肝素钠的制备工艺，在无菌条件下进行，用注射用水溶解处方量的低分子肝素钠，加入配料罐中，补加注射用水至总体积，配成溶液并搅拌均匀；用稀酸或稀碱溶液调整pH值至5.5～7.0；溶液经0.2μm双层微孔滤膜除菌过滤后，料液灌装半压塞；料液冷冻至-45～-40℃，保温至少3小时后，冷凝器温度控制在-50～-45℃，开真空泵，控制在18～20Pa升华，板温控制在2～4℃/h升温至28～32℃，保温3～4小时，全压塞出箱，制成白色或类白色冻干块状物或粉末。优点是采用现代制剂技术制成的无菌冻干粉针剂，可常温运输、保存，提高了该产品的稳定性和安全性；制备工艺简单，科学合理，容易操作。
文档编号A61K9/19GK101612130SQ200910054910
公开日2009年12月30日 申请日期2009年7月16日 优先权日2009年7月16日
发明者乔德水, 徐良芹, 王克艳, 伟 许, 慧 陈, 高雪芹 申请人:江苏万邦生化医药股份有限公司;上海复星医药(集团)股份有限公司