专利名称：一种治疗急性软组织损伤的外用药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗急性软组织损伤的外用药物组合物，本发明还涉及该药物组 合物的制备方法和用途，属医药领域。
背景技术：
急性软组织损伤系指人体运动系统、皮肤以下骨骼之外的组织所发生的一系列急 性挫伤或(和)裂伤，包括肌肉、韧带、筋膜、肌腱、滑膜、脂肪、关节囊等组织以及周围神经、 血管的不同情况的急性损伤，是临床骨伤科常见病、多发病。急性软组织损伤的病理变化除 直接造成的组织破坏和功能障碍外，主要是创伤性炎症，细胞增生和组织修复过程。临床主 要表现为局部肿胀、疼痛、功能障碍、青紫瘀斑等。现代医学对急性软组织损伤主要采用包 扎、局部封闭、理疗等物理疗法，其疗效大多欠佳，康复时间较长；而药物治疗多采取抗炎镇 痛药的治疗，包括非留体抗炎免疫药、留体抗炎免疫药、合成类固醇等，但该类药物副作用 较大，长期大量服用会影响许多器官和系统的功能。巴布膏剂是一种科技含量高、范围广、使用方便的新型外用贴敷剂，在七十年代初 期，日本、欧洲等国开始研制医用巴布膏剂，近二十年来在我国有所发展。与传统的外用贴 膏相比，巴布膏剂具有以下优点由于采用水溶性大分子生物基质，使用后无残留，不污染 衣物；载药量较大，起效迅速；采用透皮吸收控释技术，血药浓度平稳，使药效更持久；保湿 性能好，不干燥；具有良好的透气性能，使用舒适皮肤无刺激性及致敏性，无疼痛感；可反 复揭贴，不影响疗效。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种新的急性软组织损伤的外用药物组合物，本发明 的另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明提供了一种治疗急性软组织损伤的外用药物组合物，它是由下述重量配比 的原料药制备而成的外用药剂大黄10-30份、地黄10-30份、黄柏10-30份、醋延胡索10_30份、龙血竭2. 5-7. 5份。进一步优选地，它是由下述重量配比的原料药制备而成的外用药剂大黄20份、 地黄20份、黄柏20份、醋延胡索20份、龙血竭5份。本发明药物组合物是由大黄、地黄、黄柏、醋延胡索水或乙醇提取物，与龙血竭粉 末混合物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的外用药剂。其中，所述的外用药剂是软膏剂、膏药、橡胶膏剂、外用喷雾剂、涂膜剂、贴膏剂、 糊剂或巴布膏剂。其中，所述的外用药剂中每制剂单位含大黄以大黄素C15H1(i05计不得少于1. 9mg。 所述的每制剂单位是指膏药、橡胶膏、贴膏剂、巴布膏剂中的每片；软膏药剂中的每10g ；外用喷雾剂、涂膜剂中的每ml。其中，所述的巴布膏剂中原料浸膏与基质的重量配比为相对密度为1. 10的原料浸膏19-57份、骨架材料2. 5-7. 5份、交联剂0. 125-0. 375 份、增稠剂7-21份、填充剂5-15份、交联调节剂0. 075-0. 225份、pH值调节剂2. 5-7. 5份、 保湿剂12-36份、透皮促进剂1. 5-4. 5份及防腐剂0. 3-0. 9份；所述的骨架材料为聚丙烯酸钠及其钠盐、卡波姆；所述的交联剂为结晶氯化铝、 硫酸铝、甘羟铝、明矾或者复合铝盐；所述的增稠剂为明胶、西黄耆胶、阿拉伯胶、桃胶；甲 (乙)基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、马来酸酐-乙烯基甲醚共 聚物的交联产物、聚乙烯醇(PVA)；所述的填充剂为微粉硅胶、碳酸钙、高岭土、皂土、二氧 化钛、氧化锌；所述的交联调节剂为EDTA ；所述的pH值调节剂为枸橼酸、酒石酸、油酸、 乳酸；所述的保湿剂为聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、甘油；所述的透皮促进剂为亚砜类、吡 咯酮类、月桂氮卓酮类(Azone)及其类似物、脂肪酸及其酯、表面活性剂、多元醇类、醇类、 萜烯类、胺及酰胺类、磷脂类；所述的防腐剂为山梨酸及其盐、苯甲酸及其盐、尼泊金酯类、
箭二 J1}* o其中，所述的骨架材料为聚丙烯酸钠NP-700 ；所述的交联剂为甘羟铝；所述的增 稠剂为聚乙烯吡咯烷酮K90(PVP K90)；所述的填充剂为高岭土 ；所述的交联调节剂为乙二 胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)所述的pH值调节剂为酒石酸；所述的保湿剂为甘油；所述的透 皮促进剂为氮酮；所述的防腐剂为嘉兰丹；原料浸膏与基质的重量配比为浸膏[相对密度1. 10(50°C )]38份、高岭土 10份、甘油24份、NP-7005份、甘羟铝 0. 25份、EDTA-2Na 0. 15份、10% PVP K90溶液14份、0. 5%酒石酸溶液5份、氮酮3份、嘉 兰丹0.6份。本发明还提供了该外用药物组合物的制备方法，其特征在于a、称取下述重量配比的原料药大黄10-30份、地黄10-30份、黄柏10-30份、醋延胡索10-30份、龙血竭2. 5-7. 5 份；b、将大黄、地黄、黄柏、醋延胡索四味中药，50-95%乙醇加热回流提取，过滤，滤液 回收乙醇并浓缩成清膏；c、将龙血竭粉碎成细粉，加入清膏中混勻；再加入药学上可接受的辅料或辅助性 成分制备成药学上常用的外用制剂。其中，b步骤所述的乙醇浓度为75%乙醇。本发明还提供了该药物组合物在制备治疗急性软组织损伤的药物中的用途。本发明还提供了该药物组合物在制备治疗痛风的药物中的用途。本发明原料组方中大黄味苦，性寒，归脾、胃、大肠、肝、心经，长于清热泻火，活血 祛瘀。地黄味甘，性寒，归心、肝、肾经，长于清热凉血，养阴。大黄和地黄合用，共为君药，共 奏清热凉血、散瘀止痛之功。黄柏味苦，性寒，归肾、膀胱、大肠经，长于清热燥湿、泻火解毒， 在原料组方中为臣药，增强君药清热凉血消肿之效。龙血竭味甘、辛、咸，性温，归肺、脾、肾 经，长于活血散瘀、定痛止血、敛疮生肌，为臣药，增强君药散瘀止痛之功，并能止血。延胡 索味辛、苦，性温，归肝、脾、心经，长于活血，行气，止痛，而延胡索醋炙后增强了行气止痛作 用，为臣药，增强君药行气止痛消肿之功。诸药合用，对新伤出血、瘀血、气滞、肿胀、疼痛均有较好疗效。而对因损伤引起的气滞血瘀，经络不通，红肿灼痛诸证，疗效尤佳。本发明药物原料在“理_法-方_药-剂_工-质-效”的八字方针指导下配伍。 根据中医辨证施治的原则，急性软组织损伤的病因病机是外力致伤、筋肉、脉络损伤、瘀血 为患，主要采用清热凉血、散瘀止痛、行气消肿的治则，从而消除新伤而致的出血(皮下)、 瘀血、气滞、肿胀、疼痛等症状。本发明药物原料处方药味上选择了大黄、地黄、黄柏、醋延胡 索、龙血竭五味药，共奏清热凉血、散瘀止痛、行气消肿之功。首先根据临床用药的实际需 要，结合处方用药性质，可制备成多种不同的外用制剂，其中尤以巴布膏剂作为最佳施药剂 型。在深入分析处方功能主治与饮片所含成分的理化性质及药效学筛选的基础上，确定提 取工艺路线为乙醇提取，并用正交试验方法以多指标综合评分筛选出最佳提取工艺参数； 在成型工艺研究中确定了浸膏浓度与巴布剂各种基质的组成配比，并对体外透皮促进剂用 量进行了筛选；在质量标准研究中，对方中主要药味进行了薄层色谱鉴别研究，并进行了巴 布膏剂制剂通则检查，建立了制剂的含量限度；稳定性研究结果表明本发明药物基本稳定。综上所述，本发明药物用于治疗急性软组织损伤的药物及痛风，药效明确，质量稳 定，可控性强，是临床治疗急性软组织损伤和痛风提供了较佳的选择。
图1本发明药物巴布膏工艺流程2滚球斜坡停止法测初黏力示意3180°剥离示意图
具体实施例方式实施例1本发明药物巴布膏剂的制备处方制成1000片巴布膏的用量大黄1000g、地黄1000g、黄柏1000g、龙血竭250g、醋延胡索1000g、高岭土1500g、甘油 3600g、NP-700 750g、甘羟铝 37. 5g、EDTA_2Na 22. 5g,10% PVP K90溶液2100ml、0. 5%酒石酸溶液750ml、氮酮450g、嘉兰丹90g制法大黄等四味中药，用5倍量、4倍量、4倍量的75%乙醇加热回流三次，每次 1.5小时，提取液用200目滤布滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1. 10(60°C )的 清膏；将龙血竭粉碎成细粉，加入上述清膏中混勻；将浸膏加入高岭土、甘油、聚丙烯酸钠 NP-700、甘羟铝、乙二胺四乙酸二钠、聚乙烯吡咯烷酮K90、酒石酸、氮酮、嘉兰丹适量，制成 涂料，进行涂膏，干燥，盖衬，即得。(工艺见图1)实施例2本发明药物软膏剂的制备处方制成1000g软膏的用量大黄66. 7g、地黄66. 7g、黄柏66. 7g、龙血竭16. 7g、醋延胡索66. 7g制法大黄等四味中药，用5倍量、4倍量、4倍量的75%乙醇加热回流三次，每次 1. 5小时，提取液用200目滤布滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1. 10(60°C )的清 膏；将龙血竭粉碎成细粉，加入上述清膏中混勻。取甘油、硬脂酸、三乙醇胺、羊毛脂、凡士 林、液体石蜡、羟苯乙酯、羟苯丙酯，加热(80°C )使熔融，加水适量乳化10分钟，制成基质， 待温度降至50°C时，加入药物清膏，搅拌10分钟，混勻，分装，即得。
实施例3本发明药物贴膏剂的制备处方制成1000片贴膏的用量大黄1000g、地黄1000g、黄柏1000g、龙血竭250g、醋延胡索1000g制法大黄等四味中药，用5倍量、4倍量、4倍量的75%乙醇加热回流三次，每次 1. 5小时，提取液用200目滤布滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1. 10(60°C )的清 膏；将龙血竭粉碎成细粉，加入上述清膏中混勻。加入含一定量添加剂和透皮吸收促进剂的 医用压敏胶制成基质中，制成涂料，进行涂膏，干燥，切段，盖衬，切成小块，即得。实施例4本发明药物巴布膏剂的制备取大黄1000g、地黄3000g、黄柏3000g、龙血竭750g、醋延胡索3000g，按实施例1 的方法制备成巴布膏剂。实施例5本发明药物喷雾剂的制备取大黄3000g、地黄1000g、黄柏1000g、龙血竭250g、醋延胡索3000g，按实施例1 的方法提取原料药物，再加入喷雾剂常用辅料，制备成1000ml的喷雾剂。实施例6本发明工艺路线选择试验本发明药物原料由大黄、地黄、黄柏、龙血竭、醋延胡索五味中药组成，原为全方粉 碎后直接外敷使用。从处方药味分析，龙血竭系贵重药材，可直接粉碎成细粉入药，其余4 味需经过提取成浸膏入药。采用镇痛实验中的小鼠醋酸扭体法和热板法及抗炎实验中对二 甲苯致小鼠耳廓肿胀实验，来比较醇水双提、乙醇提取和水提取三种工艺的药效。1仪器、动物与试剂试药YLS-6A智能热板仪(山东省医学科学院设备站)，FA1104上皿电子天平(感量 0. 0001g,上海精科天平厂)，8mm打孔器。小鼠，昆明种，一级，体重18 22g，由成都中医药大学动物研究中心提供，动物质 量合格证川实动管质2008-11号。正红花油(成都东洋百信制药有限公司，批号20070702)；硫化钠(生化试剂，成 都科龙化工试剂厂，批号050305)。2、药理实验供试品溶液制备醇水双提工艺供试品溶液制备按实施例1所述的处方量称取大黄等4味饮片，用 8倍量75%乙醇回流两次，时间为1. 5h和lh，滤过；药渣再分别用10倍量水煎煮两次，时 间为lh和0. 5h，滤过。减压回收乙醇至无醇味，与水提液合并，浓缩至0. 5g生药/ml的药 液，加入处方量的龙血竭细粉，搅勻，即得。醇提工艺供试品溶液制备按实施例1所述的处方量称取大黄等4味饮片，用8倍 量75%乙醇回流两次，时间为1.5h和lh，滤过。减压回收乙醇至无醇味，浓缩至0.5g生药 /ml的药液，加入处方量的龙血竭细粉，搅勻，即得。水双提工艺供试品溶液制备按实施例1所述的处方量称取大黄等4味饮片，用 10倍量水煎煮两次，时间为1. 5h和lh，滤过。浓缩至0. 5g生药/ml的药液，加入处方量的 龙血竭细粉，搅勻，即得。3工艺路线筛选实验3.1小鼠热板法镇痛试验于给药前先用智能热板仪(55士0. 5°C )分别测定每只小鼠的正常痛阈值。从小鼠放于热板上至出现舔后足的所需时间作为痛阈值(秒)，连续2次，间隔30分钟，以2次 痛阈值的平均值作为该小鼠给药前的正常痛阈值，如60秒仍无反应，其痛阈值以60秒计 算。将舔后足时间小于5秒或大于30秒，或跳跃者弃之不用。将痛阈值筛选合格的雌性小 鼠50只，根据其正常痛阈值大小随机搭配分成5组，每组10只，分别作为①空白对照组 给予蒸馏水；②醇水双提组给予醇水双提供试液；③醇提组给予醇提供试液；④水提组 给予水提供试液；⑤阳性药组给予正红花油。小鼠用8% Na2S溶液颈背部脱毛3cmX3cm 大小，24小时后脱毛区域搽药，搽药体积均为0. lml/20g体重。每天1次，连续3天。末次 搽药30、60、90分钟后同法测定各小鼠痛阈值，计算镇痛率，镇痛率(％)=[(给药组痛阈 值_对照组痛阈值)/对照组痛阈值]X 100%。结果见表1。表1不同工艺路线对小鼠的镇痛作用(热板法) 从表1可知，各工艺路线下供试液组及阳性药组给药后均仅有提高小鼠的痛阈值 的趋势，对热板法所致疼痛无明显的镇痛作用，提示本发明药物及正红花油外用均无明显 的热板镇痛作用。3. 2小鼠扭体法镇痛试验取小鼠50只，根据体重及性别随机搭配分成5组，每组10只，雌雄各半，分组及给 药同热板法镇痛试验项下。各组小鼠末次搽药1小时后，对每只小鼠腹腔注射0. 6%的冰 醋酸溶液0. 2ml，并立即观察记录小鼠在20分钟内发生扭体反应(腹部内凹，伸展后肢，臀 部抬高)的次数和首次扭体时间。计算镇痛抑制率，镇痛抑制率(％)=[(对照组扭体次 数_给药组扭体次数)/对照组扭体次数]X 100%。结果见表2。表2不同工艺路线对小鼠的镇痛作用(扭体法)(5 士 S) 注与空白对照组比较，*P < 0. 05，**P < 0. 01。从表2可知，醇水双提组、醇提组及正红花油组给药后均外用均具有显著镇痛作 用，可显著延长小鼠发生扭体反应的潜伏期和显著减少扭体反应的次数，而水提组具有一定的镇痛作用趋势。乙酸所致的小鼠扭体反应的机理主要是通过将乙酸注射入腹腔产生无 菌性炎症而导致的小鼠的疼痛反应。因此，提示本发明药物镇痛可能的机理为透皮给药以 后，有效成分进入体内，通过作用于下丘脑_垂体-肾上腺皮质轴而发挥作用。3. 3小鼠二甲苯耳廓致炎试验取小鼠50只，根据体重及性别随机搭配分成5组，每组10只，雌雄各半，分组及给 药同热板法镇痛试验项下。各组小鼠末次搽药30分钟后，用微量注射器吸取二甲苯20 yl 均勻涂布于小鼠右耳廓引起炎症。致炎1小时后处死小鼠，同时剪下左右两侧耳廓，用直径 8mm的打孔器分别在左右两耳廓的相同部位打下圆形耳片，精密称取两耳片重量。以右耳片 重量减去左耳片重量的差值(mg)作为炎症肿胀度。计算炎症抑制率，炎症抑制率(％)= [(对照组肿胀度-给药组肿胀度)/对照组肿胀度]X 100%。结果见表3。表3不同工艺路线对二甲苯所致小鼠耳廓炎症肿胀的影响 注与空白对照组比较，*P< 0.05。从表3可知，醇水双提组、醇提组及正红花油组给药后均外用均具有显著抗炎作 用，对二甲苯所致小鼠耳廓炎症肿胀均具有显著的抑制作用，而水提组具有一定的抗炎作 用趋势。综上所述，本发明药物采用醇水双提工艺和醇提工艺均有显著的镇痛和抗炎作 用，而用水提工艺则效果不显著，初步判断本发明药物的物质基础在于脂溶性成分，故将大 黄等4味药的工艺路线制定为醇提工艺。4、提取纯化浓缩工艺4. 1龙血竭粉碎工艺研究将龙血竭粉碎成细粉，过6号筛(100目)，结果见表4。表4龙血竭粉碎工艺考察 从表4可见，将龙血竭粉碎收粉率暂定为不得低于95%。
4. 2大黄等4味药醇提取工艺研究采用正交试验L9(34)正交表，考查乙醇浓度、用量、回流次数、回流时间等因素，对 乙醇回流提取效果的影响，关于因素水平选择与实验安排分析如下(1)因素水平选择根据长期实践得知，中药浸出制剂疗效的发挥主要取决于提取， 而提取效果受到提取溶剂、提取次数及时间等因素，以及因素不同水平的影响。故乙醇回流 提取考察时，选取乙醇浓度、乙醇用量、回流次数、回流时间作为因素，重点考察因素的水平 对乙醇回流提取效果的影响。结合生产成本、能源等方面进行综合考虑，选择因素水平表见 表5。表5L9(34)正交表 (2)指标确定选择浸膏收率、大黄素含量两项作为评价指标，其原由及测定方法如 下①浸膏收率浸膏是固体制剂发挥疗效的物质基础，其收率高低对制剂工艺的影响 较大，故选择为提取指标是合理、有效的控制手段；但浸膏收率并非越大越好，收率太高将 增加成型工艺难度。测定方法合并提取液，滤过，滤液定容至1000ml，从中精密移取50ml， 倾入已干燥称重的蒸发皿内，水浴浓缩至干，移入105°C烘箱干燥3小时，取出，置干燥器中 冷却30分钟后，取出称重，计算。②大黄素含量测定浸膏收率高低并不能完全反映有效成份提取情况，故同时选择 处方中君药大黄所含的有效成分大黄素作为筛选指标。照高效液相色谱法(《中国药典》 2005年版一部附录VI D)测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0. 磷酸溶液(80 20)为流动相；检测波长为254nm。对照品溶液的制备精密称取大黄素对照品适量，加甲醇制成每Iml含大黄素 20 μ g的溶液。供试品溶液的制备精密移取已定容的提取液5ml，置烧瓶中，挥去溶剂，加8%盐 酸溶液10ml，超声处理2分钟，再加三氯甲烷10ml，加热回流1小时，放冷，置分液漏斗中， 用少量三氯甲烷洗涤容器，并入分液漏斗中，分取三氯甲烷层，酸液再用三氯甲烷提取3 次，每次10ml，合并三氯甲烷液，减压回收溶剂至干，残渣加甲醇使溶解，转移至IOml量瓶 中，加甲醇至刻度，摇勻，滤过，取续滤液，即得。测定法分别精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各10μ 1，注入液相色谱仪，测 定，即得。(3)正交试验选择正交表L9 (34)，称取药材共78g (其中含大黄12g)，试验安排及 结果见表6，方差分析结果见表7。
10 注浸膏收率评分系数按0.4计，但浸膏收率不是越高越好，以超过平均值 20. 56%计0. 4分；大黄素含量越高越好，以正交项下最高的0. 0305mg/ml计0. 6分；合并两 者评分计算综合评分。表7方差分析表 F0 01 (2，2) = 99. 00，F0 05 ( 2，2) = 19.00。结果分析因素A(乙醇浓度)和因素C(回流次数)对提取效率有显著影响，而因 素B (溶媒用量)和因素D (回流时间)对提取效率影响不显著，而因素B (溶媒用量)对提取效率影响最小，故方差分析中以因素B (溶媒用量)作为误差。从表6的R值可知，以综合评分为考察指标时，A2 > A1 > A3, B3 > B2 = BijC3 > C2 > C1，D2 > D3 > D1，从表7的方差分析结果表明，A因素和C因素具有显著意义，B因素和D 因素无显著意义，优化后，最佳提取工艺组成为A2B1C3Dy即为用4倍量75%乙醇回流提取 3次，每次1. 5小时(第一次提取考虑药材吸醇因素，加5倍量溶媒)。(4)验证试验将正交项下最佳工艺A2B1C2D3和优化工艺A2B1C3D2进行比较，同时将 优化工艺进行重复验证试验，结果见表8。表8醇提工艺验证试验 由表8可知，由重复验证实验的结果可见该优化组合条件下药物的浸膏收率、大 黄素含量波动不大，可见该提取工艺条件是合理、可行及稳定的。2. 3. 5精制分离工艺研究本品原处方日用生药量较大，考虑到中药巴布膏剂的载药量有限，因此应尽可能 去粗取精。比较了 200目滤布滤过和离心沉降法对固形物收得率(照正交试验项下浸膏收 率方法测定)的影响，结果见表9。表9精制分离工艺考察 由表9可知，醇提药液由于药液中所含固体微粒和大分子物质较少，用200目滤布 滤过除杂和离心(5000rpm，IOmin)除杂对固形物收得率影响不大，考虑到简化工艺，将精 制分离工艺制定为用200目滤布滤过除杂。2. 3. 6浓缩工艺研究中药水提液常用的常压浓缩使得热敏性有效成分破坏较多，从本品实际出发，为 了便于生产操作控制和避免有效成分损失，采用减压浓缩工艺。减压浓缩的条件为温度为 60°C，真空度为-0. 08 -0. IMpa0以大黄素含量和浓缩后浸膏性状为指标，比较浓缩至不 同相对密度的浸膏。结果见表10。
表10减压浓缩工艺考察 注(1)由于浓缩前后药液密度、质量均发生变化，故统一转换成单位生药中大黄
含量计算。(2)含量测定供试品处理前，需将黑色沉淀在浸膏中尽量分散均勻。由表10可知，大黄素受热容易损失，浓缩时间越长，浸膏相对密度越高，损失越 多。药液减压浓缩至相对密度1.15 (50°C)的清膏时，大黄素含量损失不大，该浓缩工艺可 行。但此时清膏析出较多黑色沉淀，沉淀较难分散均勻，影响成型工艺；如滤过除去黑色沉 淀，则大黄素保留率仅在浓缩前10%左右。故浓缩时将清膏浓缩至相对密度1. 10 (500C ) 较佳。2. 3. 7龙血竭粉加入浸膏工艺研究将龙血竭细粉加入上述浓缩后的清膏，细细研磨，同时将浓缩中析出的沉淀进行 分散，形成浓混悬液，备用。实施例7本发明药物巴布膏剂的制备浸膏[相对密度1. 10 (50 0C )](按实施例6筛选的最佳制备工艺得到的浸膏) 38g
胀、疼痛。用法用量外用，一次1贴，一日1次；贴于患处。规格每片8cm X 12cm实施例8本发明药物巴布膏基质辅料用量的确定试验1、均勻实验设计采用均勻实验设计方法，分别对中药浸膏、骨架材料、交联剂、增稠剂、保湿剂、交 联调节剂、PH调节剂、保湿剂的用量安排5个水平，按照Ultl(IOs)安排因素水平表，见表11。 分别制备含药巴布膏剂，涂布，55°C干燥30分钟，取出，自然放置24小时，加盖聚乙烯薄膜。表11均勻设计因素水平表 2、评价指标测定方法与结果巴布膏剂的质量评价一般分为感官指标和仪器检测指标两类，仪器检测指标有包 含化学指标，生物指标和物理性状指标。在成型工艺研究阶段，主要使用一般感官指标和物 理性状指标来进行评价。一般感官评价是通过观察巴布膏剂的外观、均勻性、涂展性以及将制备的巴布膏 剂贴于人体的某个部位，通过身体对制剂的感觉及皮肤的反应(皮肤追随性和安全性)来 判断制剂的优劣。该评价是借鉴日本的感观评价巴布膏剂质量的一种方法。巴布膏剂的物理性状指标最主要的是对其粘接性能的评价。一个能满足使用要求 的巴布膏剂应基本具备以下条件不跑膏、不脱落、不脱膏、基质和布基不分离。粘接性能的 评价是对巴布膏剂跑膏、脱膏、脱落、脱布基等质量方面进行的综合评价，是保证巴布膏剂 质量的最关键和最重要的问题。(1)初黏力测试①实验原理此法在中国已经将其制定为相应的国家标准测试方法，标准号为GB4852-2002。现 收载于《中国药典》2005年版一部附录XII E贴膏剂黏附力测定法的第一法。②实验方法
I.制样测试时室温为20士2°C，相对湿度为65士5%。除去巴布膏剂表面的衬垫， 互不重叠地在该条件下放置2小时以上。II.取供试品3片，置于30°角倾斜板中央，膏面向上，斜面上部IOcm及下部15cm 用0. 025mm厚的涤纶薄膜覆盖，中间留出5cm膏面(如图2)。III.从大到小试验，取不同球号的钢球进行适当次数的测试，直到找到能粘附在 有效范围内的最大钢球，记录其号数。一个试样允许做多次测试，但应调节放球器的左右位 置，使钢球每次滚动的轨迹不能重合。IV.根据巴布膏剂所能黏附的钢球型号，按照0 10范围进行评分，结果见表12。表12均勻设计实验初黏力结果 (2)180°剥离强度测试①实验原理该实验主要用于表征贴膏剂对于较硬或较厚被粘物的粘接力。《中国药典》2005年 版一部附录XII E贴膏剂黏附力测定法第三法规定了实验要求，需用拉力试验机测试。本 次实验采用了 NK-10指针式推拉力计，仅记录了剥离力的数据，未能绘制剥离曲线。②实验方法I.制样测试时室温为20士2°C，相对湿度为65士5%。除去巴布膏剂表面的衬垫， 互不重叠地在该条件下放置2小时以上。II.将巴布膏剂贴于干净的不锈钢板上，用IOOOg重压辊在供试品来回滚压三次， 以确保粘接处无色泡存在。放置30分钟后，将一端揭开2cm并钻一小孔，挂入拉力计挂钩， 与不锈钢板成180° (如图3)，以一定速度勻速剥离，记录拉力机读数，连续测量3次，求其 平均值。III.以巴布膏剂中剥离强度最大的计为10分，其余根据相应比值计算，结果见表 13。表13均勻设计实验180°剥离强度结果 (3)膜残留试验将成型巴布膏剂加盖聚乙烯薄膜，剪取宽4cm、长5cm的样品3块，37°C预热30分 钟，取出贴于不锈钢板上，用IOOOg重压辊滚压3次，放入恒温箱中保持30分钟，取出，以 lcm/min速度作180°剥离，残留在聚乙烯薄膜上的量即为膜残留量。10分< 0. 050g ;9 分0. 050 0. 099g ；8 分0. 100 0. 149g ；7 分0. 150 0. 199g ；6 分0. 200 0. 249g ；5 分0. 250 0. 299g ；4 分0. 300 0. 349g ；3 分0. 350 0. 399g ；2 分0. 400 0. 449g ； 1 分0. 450 0. 500g ； 分> 0. 500g。结果见表 14。表14均勻设计实验膜残留试验结果 (4)皮肤追随性试验取成型巴布膏剂3片作为样品，每次取一片贴于健康成年男性手背弯曲，用一大 小均勻的力量甩动并弯曲，甩动并弯曲10次后观察样品是否脱落以及膏体在皮肤上的残 留情况。按追随程度进行打分，10分贴于手背弯曲处，弯曲10次，不脱落，与皮肤黏附紧 密，膏体在皮肤上残留少；0分不能黏在皮肤上，多次脱落或膏体在皮肤上残留很多。结果 见表15。表15均勻设计实验皮肤追随性结果 (5)膏体均勻性评价根据成型后巴布膏剂的膏体均勻度进行打分，其中10分色泽均勻，膏体表面光 洁，无颗粒感；0分膏体表面凹凸不平或有明显结块。结果见表16。表16均勻设计实验膏体均勻性评价结果 (6)涂展性评价根据巴布膏剂在涂布过程中的难易程度进行打分，其中10分涂布性好，涂布时 膏体不断条；0分大面积溢出背衬或抛涂布性无法涂布。结果见表17。表17均勻设计实验涂展性评价结果 2. 4. 5. 3均勻设计实验综合评分结果见表18。表18均勻设计实验评分结果 2. 4. 5. 4数据处理与分析用DPS v3. 01统计软件对综合评分进行多元逐步回归分析，求得回归方程Y = -2500-8. 65*Χ3+488· 87*Χ4_0· 55*Χ3*Χ3+0· lS^X^Xg-O. Οβ^^-Ι. 82*X2*X7+31 8. 60*X3*X6+1724. 97X4*X6复相关系数R = 0. 9998，检验值Ft = 380. 98，显著水平P = 0. 039，回归方程显著 (P < 0. 05)，剩余标准差 S = O. 4135ο残差分析见表19。表19残差分析表 分析上述回归方程中的优化点信息，由计算机自动确定巴布膏剂最佳优化条件 为浸膏 X1 = 38g，高岭土 X2 = IOg,甘油 X3 = 24g，NP-700 X4 = 5g，甘羟铝 X5 = 0. 25g， EDTA-2Na X6 = 0. 15g, 10% PVP K90 溶液 X7 = 14ml, 0. 5%酒石酸溶液 X8 = 5ml。2. 4. 6本发明药物巴布膏透皮促进剂的筛选本实验重点考察了氮酮对本发明药物巴布膏中大黄素的体外经皮渗透影响，分别 对不加氮酮及含氮酮1%、3%和5%的巴布膏剂进行考察。2. 4. 6.1 实验方法(1)巴布膏剂的制备
精密称取已确定比例的中药复方提取物浸膏和基质辅料以及一定比例的氮酮，混 合均勻，制备成膏体后均勻涂于衬布上，加盖防粘膜，即得巴布膏样品。④实验操作将本发明药物巴布膏紧密贴于处理好的鼠皮角质层，排除气泡。然后固定于渗透 扩散装置的扩散室和接收室之间，巴布膏剂的背衬层朝向扩散室，在接收室中注满40%乙 醇生理盐水，排除气泡。星形搅拌子加入扩散室中，恒速(lOOr/min)磁搅拌和恒温水浴 (37士0.5°C)，在设定的时间点1、2、4、8、12、24小时，将接受室中的接收液取出1ml，同时补 加同样体积的新鲜接受介质。将不同取样点的透皮接收液用0. 45 μ m的微孔滤膜滤过，精 密吸取滤液200 μ 1，注入液相色谱仪，测定，即得。2. 4. 6. 2 实验结果促渗剂对本发明药物巴布膏中大黄素的透皮性能的影响，结果见表20。表20促渗剂对本发明药物巴布膏中大黄素的透皮性能的影响 从表20可见，不同浓度氮酮对大黄素透皮性能的影响为0%< 1%<5%<3%。 以3%的氮酮促渗效果最好，当氮酮含量达到5%，大黄素的透皮性能反而降低。故选择加 入促渗剂氮酮的浓度为3%。2. 4. 8成型工艺条件对膏体性质的影响巴布剂基质组成中，有多种高分子物质在水中溶胀、溶解形成高黏度凝胶，稳态下 呈半固体状态。但在膏体制备过程中，需以搅拌炼和方式施以外力，以使膏体变形、流动达 到各组分均勻分布，涉及到所使用的机械能及力学性质对流变性的影响。在搅拌炼和过程 中，物料添加顺序及搅拌时间、温度和速度都是影响基质膏体黏弹性的因素。2. 4. 8. 1物料添加顺序对膏体性质的影响预试验结果表明，单独使用浸膏黏性较大，宜将无机填充剂高岭土加入浸膏以降 低黏性，同时浸膏与交联剂甘羟铝无交联反应；骨架材料ΝΡ-700不能直接与交联剂甘羟铝 混合，否则交联速度过快；骨架材料ΝΡ-700不能直接与10% PVP Κ90溶液混合，否则黏性 太强，难于搅拌；交联剂甘羟铝不能直接与0. 5%酒石酸溶液混合，否则造成Al3+过多游离， 使得交联反应过快。因此，将成型工艺中所有原辅料分成三相A相浸膏+高岭土 +甘羟铝+EDTA_2NaB 相甘油+ΝΡ-700C相10%PVP K90溶液+0.5%酒石酸溶液+氮酮+嘉兰丹用单因素试验考察物料添加顺序对膏体性质的影响，结果见表21。
表21物料添加顺序对膏体性质的影响 从表21可见，将A相和B相混合均勻后，加入C相中，制备的膏体黏性适中，柔软 性较好，利于涂布。2. 4. 8. 2搅拌时间、温度、速度对膏体性质的影响搅拌炼和时间是使多组分膏体均勻混合的关键，而炼和时膏体的温度与时间相辅 相成，温度高，时间长则混合均勻，但温度太高，时间太长又会使膏体粘性下降。搅拌速度对 膏体的物理性状影响不容忽视，速度过快，不但会给膏体中带来很多气泡，而且由于剪切力 的原因会造成膏体粘性下降；速度太慢，膏体不易均勻。经过预试验研究，本巴布膏剂(每IOOg含药基质)用搅拌机(速度标示4档)在 50°C搅拌30分钟较为适宜，制备的膏体均勻性、涂布性较佳。2. 4. 9巴布膏剂背衬材料的选择巴布膏剂的背衬材料大多使用无纺布。无纺布是一种非织造布，它直接利用高聚 物切片、短纤维或长丝通过各种纤网成形方法和固结技术形成的具有柔软、透气和平面结 构的新型纤维制品。无纺布根据生产工艺的不同可以分为水刺无纺布、热合无纺布、浆粕 气流成网无纺布、湿法无纺布、纺粘无纺布、熔喷无纺布、针刺无纺布、缝编无纺布等。目前，国家对作为巴布膏剂背衬的无纺布尚无专门的要求，但基本应该具有很好 的柔性和纵向横向的抗拉性，否则贴于关节等活动部位的巴布膏剂容易因为布的刚性而脱 落；同时该无纺布应该具有较好的抗渗透性，否则膏体容易渗透。对两大类无纺布的不同规格进行了涂布实验，结果见表22。表22本发明药物巴布膏背衬材料的选择 从表22可见，120g/m2的水刺无纺布的柔性、抗拉性和抗渗透性均较好，能够满足 巴布膏剂的要求，固选择其作为本巴布膏剂的背衬材料。2. 4. 10巴布膏剂涂布量的确定参考上海雷允上药业有限公司等生产的中药巴布膏剂，将本品规格大小制定为 每片8cmX 12cm。用自制的巴布膏剂涂布器进行涂布，涂布厚度约1. 5mm,涂布湿重增重 (15 士0. 5) g02. 4. 11巴布膏剂干燥条件的确定巴布膏剂成型后的交联(即膏面老化成型)时间与干燥的温度和速度密切相关。 预试验结果表明，将样品放置在较高的干燥温度(如70 80°C )和较长的干燥时间(如 1 2小时)下，其交联作用发生迅速，引起基质的迅速固化，成为没有任何价值的固体。经 过试验摸索，最终将本巴布膏剂干燥条件制定为于55°C干燥30分钟，取出，室温放置24 小时。三批样品结果见表23。表23巴布膏剂干燥条件研究 2. 4. 12包装材料的确定膏体表面选择聚乙烯薄膜作为隔离膜，起到保护膏体的作用。巴布膏剂装入铝塑 复合膜袋(符合国家食品药品监督管理局直接接触药品的包装和容器标准YBB00132002的 相关规定)中，热封封口，即得。以下通过具体临床试验证明本发明的有益效果。试验例1本发明药物的临床资料临床施治过程将将实施例1所述的药物原料重量配伍，共研细末，用蜂蜜或凉开水调和，根据出 现疼痛肿胀或功能障碍的患处大小适量摊于油纸或纱布上，贴于患处，绷带或胶布固定。12 小时换一次。诊断标准疼痛肿胀肉眼观察。功能障碍功能检查(关节活动度、活动范围等)。痛风关节液中有特征性尿酸盐结晶或用化学方法或偏振光显微镜证实痛风结节 中含尿酸盐结晶或三甲医院根据临床症状诊断为痛风。
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临床结果 受试者基本情况 痛风患者情况 上述临床试验证明，本发明药物对于治疗急性软组织损伤，12小时起效，药效明 确、稳定，且临床使用安全；此外用于治疗痛风，起效快，有效率高，为临床治疗急性软组织 损伤和痛风提供了较佳的选择。
权利要求
一种治疗急性软组织损伤的外用药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料药制备而成的外用药剂大黄10 30份、地黄10 30份、黄柏10 30份、醋延胡索10 30份、龙血竭2.5 7.5份。
2.根据权利要求1所述的外用药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料 药制备而成的外用药剂大黄20份、地黄20份、黄柏20份、醋延胡索20份、龙血竭5份。
3.根据权利要求1或2所述的外用药物组合物，其特征在于它是由大黄、地黄、黄柏、 醋延胡索水或乙醇提取物，与龙血竭粉末的混合物为活性成分，加入药学上可接受的辅料 或辅助性成分制备而成的外用药剂。
4.根据权利要求3所述的外用药物组合物，其特征在于所述的外用药剂是软膏剂、 膏药、橡胶膏剂、外用喷雾剂、涂膜剂、贴膏剂、糊剂或巴布膏剂。
5.根据权利要求4所述的外用药物组合物，其特征在于所述的外用药剂中每制剂单 位含大黄以大黄素C15H1(105计不得少于1. 9mg。
6.根据权利要求4所述的外用药物组合物，其特征在于所述的巴布膏剂中原料浸膏 与基质的重量配比为相对密度为1. 10的原料浸膏19-57份、骨架材料2. 5-7. 5份、交联剂0. 125-0. 375份、 增稠剂7-21份、填充剂5-15份、交联调节剂0. 075-0. 225份、pH值调节剂2. 5-7. 5份、保 湿剂12-36份、透皮促进剂1. 5-4. 5份及防腐剂0. 3-0. 9份；所述的骨架材料为聚丙烯酸钠及其钠盐、卡波姆；所述的交联剂为结晶氯化铝、硫 酸铝、甘羟铝、明矾或者复合铝盐；所述的增稠剂为明胶、西黄耆胶、阿拉伯胶、桃胶；甲 (乙)基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐；聚乙烯吡咯烷酮PVP、马来酸酐-乙烯基甲醚共聚 物的交联产物、聚乙烯醇PVA ；所述的填充剂为微粉硅胶、碳酸钙、高岭土、皂土、二氧化钛、 氧化锌；所述的交联调节剂为EDTA ；所述的pH值调节剂为枸橼酸、酒石酸、油酸、乳酸； 所述的保湿剂为聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、甘油；所述的透皮促进剂为亚砜类、吡咯酮 类、月桂氮卓酮类Azone及其类似物、脂肪酸及其酯、表面活性剂、多元醇类、醇类、萜烯类、 胺及酰胺类、磷脂类；所述的防腐剂为山梨酸及其盐、苯甲酸及其盐、尼泊金酯类、嘉兰丹。
7.根据权利要求6所述的外用药物组合物，其特征在于所述的骨架材料为聚丙烯酸 钠NP-700;所述的交联剂为甘羟铝；所述的增稠剂为聚乙烯吡咯烷酮K90(PVP K90)；所述 的填充剂为高岭土 ；所述的交联调节剂为乙二胺四乙酸二钠EDTA-2Na ；所述的pH值调节剂 为酒石酸；所述的保湿剂为甘油；所述的透皮促进剂为氮酮；所述的防腐剂为嘉兰丹；原料 浸膏与基质的重量配比为相对密度为1. 10(50°C )的浸膏38份、高岭土 10份、甘油24份、NP-7005份、甘羟铝 0. 25份、EDTA-2Na 0. 15份、10% PVP K90溶液14份、0. 5%酒石酸溶液5份、氮酮3份、嘉 兰丹0.6份。
8.一种制备权利要求1所述的制备治疗急性软组织损伤的外用药物组合物的方法，其 特征在于a、称取下述重量配比的原料药大黄10-30份、地黄10-30份、黄柏10-30份、醋延胡索10-30份、龙血竭2. 5-7. 5份；b、将大黄、地黄、黄柏、醋延胡索四味中药，50-95%乙醇加热回流提取，过滤，滤液回收乙醇并浓缩成清膏；c、将龙血竭粉碎成细粉，过100目筛，加入清膏中混勻；再加入药学上可接受的辅料或 辅助性成分制备成药学上常用的外用制剂。
9.根据权利要求8所述的治疗急性软组织损伤的外用药物组合物的制备方法，其特征 在于b步骤所述的乙醇浓度为75%乙醇。
10.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗急性软组织损伤的药物中的用途。
11.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗痛风的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了一种治疗急性软组织损伤的外用药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成的外用药剂大黄10-30份、地黄10-30份、黄柏10-30份、醋延胡索10-30份、龙血竭2.5-7.5份。本发明还提供了该外用药物组合物的制备方法和用途。本发明药物用于治疗急性软组织损伤的药物及痛风，药效明确，质量稳定，可控性强，是临床治疗急性软组织损伤和痛风提供了较佳的选择。
文档编号A61K47/34GK101890121SQ20091005936
公开日2010年11月24日 申请日期2009年5月21日 优先权日2009年5月21日
发明者李剑, 杨明, 熊若虹, 王瑾 申请人:杨明;熊若虹;王瑾;李剑