专利名称：阿魏酸哌嗪肠溶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种阿魏酸哌嗪肠溶制剂及其制备方法。
背景技术：
阿魏酸哌嗪是阿魏酸(3-甲基-4-羟基-桂皮酸)的哌嗪衍生物。阿魏酸是著名的 活血化瘀中药川芎、当归的主要功效成分，并证实是一类非肽类内皮素受体拮抗剂，具 有抑制血小板聚集，抗凝，改善微循环，清除自由基，保护血管内皮等作用。阿魏酸哌 嗪是在明确中药功效成分的分子结构基础上，我国自主研发人工合成的一类化学药物， 目前广泛应用于临床心脑血管及肾脏、神内、内分泌等领域。 目前阿魏酸哌嗪的口服制剂主要为胃溶片剂、胃溶胶囊。阿魏酸哌嗪胃溶胶囊 在胃酸环境下生物利用度较低，长期服用存在潜在胃黏膜出血问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种生物利用度高、治疗效果更好的阿魏酸 哌嗪肠溶制剂及其制备方法。 本发明解决上述问题所采用的技术方案是阿魏酸哌嗪肠溶制剂，由肠溶膜材 料层和填充于肠溶膜材料层内的阿魏酸哌嗪药品制剂组成。 阿魏酸哌嗪肠溶制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂；肠溶膜材料层由肠溶虫 胶、欧巴代、邻苯二甲酸醋酸纤维素、海藻胶、褐藻胶、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙 烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、苯乙烯马来酸共聚物中的至少一种材料制成。
阿魏酸哌嗪肠溶制剂的制备方法，将主药阿魏酸哌嗪0 200mg与任意比例 的辅料按制药工艺制成颗粒或片心或胶囊填充药物或制丸；所述辅料为蔗糖、糊精、淀 粉、氧化淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤微素、羧甲基纤维素钠中的一种或上述多种 以任意比例构成的混合物；所述制成颗粒是指主药阿魏酸哌嗪和辅料混合制颗粒后包肠 溶材料形成肠溶颗粒；所述压制成片是指主药阿魏酸哌嗪和辅料混合制颗粒压片或混合 直接压片后包肠溶材料形成肠溶片；所述制成胶囊是指主药阿魏酸哌嗪和辅料混合制颗 粒填充于肠溶胶囊内或混合直接填充于肠溶胶囊内形成肠溶胶囊；所述制丸是指主药阿 魏酸哌嗪和辅料混合制丸后包肠溶材料形成肠溶丸剂。 上述胶囊包括硬胶囊和软胶囊；包肠溶材料形成肠溶衣是指肠溶包衣层为糖衣 层或薄膜衣层；所述的肠溶胶囊的制备是在非肠溶胶囊的囊帽和囊壳外表面涂上肠溶 膜材料层，肠溶膜材料层由肠溶材料及其溶剂以任意比例混合制成；或以任意比例的肠 溶材料和明胶或海藻酸钠混合直接制成肠溶胶囊的囊帽和囊壳；非肠溶胶囊为明胶或海 藻酸钠制成的胶囊；肠溶膜材料层由邻苯二甲酸醋酸纤维素(CPA)、邻苯二甲酸聚乙烯 醇酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、苯乙烯马来酸共聚物(Sty-MA)、 丙烯酸树脂(甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯的共具物Eudragit，分EudragitLlOO、 EudragitSlOO、肠溶型I、 II、 III号等)、虫胶、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸
3(MAA)和丙烯酸丁酯(BA)中的至少一种材料制成。 综上，本发明的有益效果是本发明克服了胃溶阿魏酸哌嗪胶囊或胃溶阿魏酸 哌嗪片在胃酸环境下生物利用度较低，长期服用存在潜在胃黏膜出血问题；本剂型阿魏 酸哌嗪肠溶制剂在小肠碱性环境中(肠液为碱性)生物利用度明显优于胃酸环境，且大大 降低潜在出血风险。
图1是空白血桨的HPLC图； 图2是空白血浆加入甲硝唑内标的HPLC图(甲硝唑保留时间为2.5min);
图3是空白血浆加入阿魏酸哌嗪标准品的HPLC图(阿魏酸哌嗪保留时间为 4.9min); 图4是空白血浆中加入阿魏酸哌嗪、甲硝唑标准液的HPLC图(a、甲硝唑保留时 间为2.5min; b、阿魏酸哌嗪保留时间为4.9min); 图5是服药后30分钟血样的HPLC图(a、甲硝唑保留时间为2.5min ; b、阿魏酸 哌嗪保留时间为4.9min); 图6是阿魏酸哌嗪受试药品和参比药品平均药-时曲线图。
具体实施方式
实施例1 : 采用制药工业已知的方法制成的片剂(也可以为胶囊)，按重量的百分比含如下 组分 阿魏酸哌嗪44.5%、蔗糖20.0%、糊精18.1%、氧化淀粉16.1%、羧甲基纤维素 钠、硬脂酸镁适量制成普通片。将邻苯二甲酸醋酸纤维素(CPA)用丙酮和乙醇的混合溶 剂配成8%-12%溶液，喷雾包于阿魏酸哌嗪普通片上，形成肠溶衣片。
邻苯二甲酸醋酸纤维素(CPA)在PH6以下时不溶，PH6以上时溶解，从而达到
该片进入肠道后才能溶出有效成分阿魏酸哌嗪。
实施例2 : 采用制药工业已知的方法制成的片剂(也可以为胶囊)，按重量的百分比含如下 组分 阿魏酸哌嗪41.7%、乳糖28.7%、淀粉29.1%、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁适量 制成普通片。将邻苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)用丙酮和乙醇的混合溶剂配成12% -18% 溶液，喷雾包于阿魏酸哌嗪普通片上，形成肠溶衣片。 邻苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)在该制剂中为肠溶材料，包裹该片在胃内不溶， 到肠道后才溶出有效成分阿魏酸哌嗪，从而大到肠道吸收。
实施例3 : 采用制药工业已知的方法制成的片剂(也可以为胶囊)按，按重量的百分比含如 下组分 阿魏酸哌嗪46.2%、微晶纤微素39.5%预胶化淀粉2.9%、糊精10.5%硬脂酸镁 等适量制成普通片。将邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)用丙酮和乙醇的混合溶剂配成6%-10%溶液，喷雾包于阿魏酸哌嗪普通片上，形成肠溶衣片。 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)在PH5-6之间才能溶解，是在十二指肠 溶解，包裹该片在胃内不溶，到十二指肠才溶出有效成分阿魏酸哌嗪，从而达到肠道吸 收。 实施例4 : 采用制药工业已知的方法制成的片剂(也可以为胶囊)，按重量的百分比含如下 组分 阿魏酸哌嗪48.2%、微晶纤微素45.5%、氧化淀粉3.4%、蔗糖2.8%硬脂酸镁等 适量制成普通片。用乙醇作溶剂将苯乙烯马来酸共聚物(Sty-MA)配成14% -16%，邻苯 二甲酸二乙酯1.8%的混合溶液，喷雾包于阿魏酸哌嗪普通片上，形成肠溶衣片。
苯乙烯马来酸共聚物(Sty-MA)在碱性溶液中溶解，该制剂进入肠道内才是碱性
环境，溶出有效成分阿魏酸哌嗪，从而达到肠道吸收。
实施例5 : 采用制药工业已知的方法制成的片剂(也可以为胶囊)，按重量的百分比含如下 组分 阿魏酸哌嗪25.0%淀粉53.5%糊精21.4%硬脂酸镁适量制成普通片。将丙烯酸 树脂(肠溶型11号65%、肠溶型111号35%的混合物)用乙醇作溶剂配成13%-18%，喷 雾包于阿魏酸哌嗪普通片上，形成肠溶衣片。 丙烯酸树脂的肠溶型II号、肠溶型III不溶于低于PH5的酸性溶液，可溶于PH6 以上的碱性溶液，用该材料包裹的片进入肠道后才是碱性溶液，才能溶出有效成分阿魏 酸哌嗪，从而达到肠道吸收。
实施例6 : 采用制药工业已知的方法制成的片剂(也可以为胶囊)，按重量的百分比含如下 组分 阿魏酸哌嗪45.0%、糊精22.5%、淀粉30.5%、蔗糖1.5%、硬脂酸镁等适量制 成普通片。将虫胶用乙醇配成15%-30%溶液，喷雾包于阿魏酸哌嗪普通片上，形成肠 溶衣片。 虫胶有可靠的防酸性能，在PH6.4以上时能溶解，该制剂只有到达肠道后才能 达到PH16.4以上，从而溶出有效成分阿魏酸哌嗪被肠道吸收。 上述各实施例也可以是将各种肠溶材料制成的溶液喷雾包于阿魏酸哌嗪普通胶
囊上，形成阿魏酸哌嗪肠溶胶囊。阿魏酸哌嗪肠溶制剂规格范围为0-200mg。 根据上述方案制备的阿魏酸哌嗪肠溶胶囊，为了评价阿魏酸哌嗪肠溶胶囊的缓
释特征以及相对于阿魏酸哌嗪普通片的生物利用度，我们进行了下述试验 1、试验总体设计及方案 选择4名男性健康志愿者，汉族。试验前所有受试者经肝功、肾功、血压、心 电图等检查均正常，受试前2周未用一切药物，受试期间禁烟、酒和剧烈体力活动。将 4名健康男性志愿者随机分为2组，分别2周期单剂量交叉口服阿魏酸哌嗪参比药物或受 试药物300mg，用高效液相色谱法测定血清中阿魏酸哌嗪的药物浓度；用3P97软件计算 药代动力学参数。
2、试验设计及参比药物选择依据 根据《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》(2005年 3月)要求进行试验设计。
3、受试者的选择
3.1纳入标准 (1).健康男性2名，年龄18 25岁，身高170士10cm，体重不超过标准体重 ±10% kg。 (2).身体健康，无心、肝、肾、消化道、代谢异常、神经系统疾病等病史，并 进行健康体检(如检查心电图、血压、心率、肝功能、肾功能、肺功能和血象等)，无异常。3.2排除标准(1).有药物过敏、过敏性疾患史或过敏体质者；(2).既往有肝、肾疾病者；(3).嗜烟、酒者;(4).试验前一月内曾参加其它药物试验者；(5).试验前三月内用过已知对脏器有损害的药物者。3.3停药及剔除标准(l).试验中出现不能耐受的不良反应者；(2).试验期间服用非试验药物或饮酒、吸烟者；(3).不依从试验方案者；(4).受试者要求退出试验。五、试验过程1、药品与试剂试验药物成都亨达药业有限公司提供的阿魏酸哌嗪肠溶胶囊:，100mg/粒。参比药物成都亨达药业有限公司生产的阿魏酸哌嗪片，批号:060407
50mg/片，有效期为2年。试验药品密封，在阴凉干燥处保存。甲醇天津市四友生物医学技术有限公司生产，色谱纯。乙醚天津市四友生物医学技术有限公司生产，色谱纯。
阿魏酸哌嗪标准品成都亨达药业有限公司提供，含量99.8%。 阿魏酸哌嗪标准液配制精密称取干燥至恒重的阿魏酸哌嗪标准品57.3mg，用
C甲醇水=40 : 60)的流动相溶解并定容于25ml容量瓶中即为2292.00 y g/ml的阿魏酸
哌嗪标准储备液。 甲硝唑内标液配制精密称取干燥至恒重的甲硝唑标准品4.5mg，用适量甲醇 溶解，置于100ml容量瓶中，加甲醇至刻度，即为45.00 iig/ml的甲硝唑准储备液。
2、试验仪器Waters高效液相色谱仪、Water s 1525泵、Waters 2487紫外可变波长检测器；
Waters Breeze工作站；WHX微型涡旋混合器(上海跃进机械厂)；KL512J氮吹仪(北京
康林科技有限责任公司)。 3、给药方法、给药剂量及确定依据
6
本试验采用2周期自身交叉单剂量口服给药。2名受试者随机分为2组，每组
1名，禁食12h后，于次日晨空腹口服300mg阿魏酸哌嗪受试药物或阿魏酸哌嗪参比药
物，均用200ml温开水服下。间隔1周后交换服另一种阿魏酸哌嗪药物。 口服给药为阿魏酸哌嗪的临床给药方法；临床上常用剂量为成人每天3次，每
次100 200mg;我们参阅《阿魏酸哌嗪胶囊临床研究者手册》及文献报道中有关此药
的药理、毒理及相关的不良反应，确定单次给药剂量为300mg。 4、生物样本的采集 2名受试者随机分为2组，每组1名，禁食12h后，于次日晨空腹口服200mg 阿魏酸哌嗪受试药物或阿魏酸哌嗪参比药物，均用200ml温开水服下。阿魏酸哌嗪肠 溶胶囊受试药物在给药后1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 12小时，抽取前臂静脉血 4.0ml ;参比阿魏酸哌嗪片剂在给药后10、 20、 30、 40、 50、 60、 75、 90、 120、 150、 180分钟抽取前臂静脉血4.0ml，抽取前臂静脉血3ml，静置1小时后，离心分离血清，将
血清样本于低温(-2(TCM呆存，待测。间隔l周后交换服另一种药物，再按上法采集、分 离、保存血清样本。
4、血药浓度测定 4.1色谱条件色谱柱Pheno懇enex⑩Gemini C18， 5" m， 4.6xl50mm，固定 进样环20iU。 选择如下流动相甲醇水冰醋酸=175 : 325 : O.l ;流速1.0ml/ min;紫外检测波长310nm;柱温30°C 。 4.2样品处理精密取受试者血清0.5ml，精密加浓度为4.5 y g/ml的甲硝唑内标 液10iU，旋摇30s，再加入3ml乙酸乙酯，涡旋震荡l分钟，5000转/min离心3min，吸
取上层有机层于尖底试管中，在6(TC水浴氮气吹干，残渣用50iU流动相复溶，取复溶液 20ul进样。 4.3标准曲线的制备在空白血浆中加入浓度为2292.00 iig/ml的阿魏酸哌嗪 标准液，使血药浓度分别为4.011 ii g/ml、 1.604 ii g/ml、 0.802 y g/ml、 0.401 y g/ml、 0.201 iig/ml、 0.100 iig/ml、 0.050 iig/ml，按"4.2"项下操作测定，记录色谱图、样品峰 面积。以阿魏酸哌嗪峰面积A与甲硝唑内标峰面积A2的比值I，对阿魏酸哌嗪血药浓度 C进行回归分析，得标准曲线。 4.4回收率测定在空白血浆中加入浓度为2292.00 iig/ml的阿魏酸哌嗪标准 液，配制高、中、低浓度的标准血样，使血样的阿魏酸哌嗪浓度分别为1.604 yg/ml、 0.401 iig/ml1、 0.100 iig/ml。
按"4.2"项下操作测定，由标准曲线计算出血样中阿魏 酸哌嗪的药物浓度，将求得的浓度与已知血药浓度相比，计算方法回收率，连续测定5 次。 4.5精密度测定在空白血浆中加入浓度为2292.00 ii g/ml的阿魏酸哌嗪标准 液，配制高、中、低浓度的标准血样，使血样的阿魏酸哌嗪浓度分别为1.604 yg/ml、 0.401 iig/ml、 0.100 iig/ml。
按"4.2"项下操作测定血样中阿魏酸哌嗪的浓度，日内各 浓度测定5次，并连续测定5d，计算日内、日间精密度。 4.6样品稳定性考察(1)将浓度为0.401iig/ml的标准血样常温放置8小时，按 "4.2"项下操作，测定O、 8小时的血药浓度；(2)将浓度为0.401iig/ml的标准血样放置 于-20度冰箱中保存，于0、 7天取出血样，常温下融冻后，按"4.2"项下操作测定血药浓度，血样测定完后放回冰箱保存，下次融冻再测浓度。
4.7试验方法的质量控制 在空白血浆中加入浓度为2292.00 ii g/ml的阿魏酸哌嗪标准液，配制高、中、低 浓度的标准血样，使血样的阿魏酸哌嗪浓度分别为1.604 ii g/ml、 0.401 y g/ml、 0.100 y g/ ml，做为质控样品。将质控样品均匀分布在未知血样中，质控样品的总数大于未知样品 总数的5%，质控样品测定结果低浓度点偏差不小于20%，高浓度点不小于15%，最多 允许1/3的质控样品结果超过上述限度，但不能出现在同一浓度的质控样品中，如质控样 品测定结果不符合上述要求，则该分析批样品测定结果作废，重新测定。
浓度高于定量上限(2.60 ii g/ml)的样品，则用空白血浆稀释后重新测定；对于浓 度低于定量下限(0.0813 i！ g/ml)的样品，在进行等效性分析时，在达到C皿以前取样的样 品以零值计算，在达到Q^以后取样的样品以无法测定量计算，以减少零值对AUC的影 响。 5、数据质量保证 5.1经检查无误的试验数据，进行统计分析。
6、试验结果
6.1色谱行为 空白血浆的HPLC图、空白血浆加入甲硝唑内标的HPLC图、空白血浆加入阿魏 酸哌嗪标准品的HPLC图、空白血浆中加入阿魏酸哌嗪、甲硝唑标准液的HPLC图、服药 后30分钟血样的HPLC图等在选定的色谱条件下测得的色谱见图1-图5所示。由图可 见阿魏酸哌嗪、甲硝唑与血中内源性杂峰分离良好，峰形尖锐，杂质和代谢物不干扰药 物的测定。6.2标准曲线方程与最低检测限(LOQ) 按"4.3"项下测定，以阿魏酸哌嗪峰面积Ai与甲硝唑内标峰面积A2的比 值I，对阿魏酸哌嗪血药浓度C进行回归分析，得标准曲线。标准曲线方程为0 = 0.015893+1.077163*1，线性范围4.011 y g/ml 0.050 y g/ml，相关系数R = 0.9969，最 低检测限LOQ = 25ng/ml。
6.3回收率 平均回收率为(100.91 ±10.69)% (n = 5)，见表1。
表1HPLC法测定血中阿魏酸哌嗪方法回收率(n = 5)
813.39 7.36 11.33 6.4精密度 日内、日间精密度见表2。
表2日内、日间误差(n = 5) 标准浓度(Pg/ml) 日内RSD (%) 日间RSD (%)
1,604 8.80 6.87 0,401 7.05 8,32
0, 100 6.87 8,86 6.5样品稳定性 (1)将浓度为0.401iig/ml的标准血样常温放置8小时，按"4.2"项下操作，测
定0、 8小时的血药浓度；(2)将浓度为0.401 ii g/ml的标准血样放置于-201:冰箱中保存，
于0、 7天取出血样，常温下融冻后，按"4.2"项下操作测定血药浓度，血样测定完后放
回冰箱保存，下次融冻再测浓度。由表3中可以看出，血样在常温下放置8小时，-20°C
冰箱中保存7天均不稳定，血样应尽快测定测定。 表3浓度为0.401 ii g/ml标准血样稳定性试验结果放置吋间 0小时 8小时 7天
测粉浓设 ().421 0.368 0.398
(Mg/ml)
衰减度(％) 0 12.59 5.47 6.6试验方法的质量控制结果 试验结果符合"4.7"项下试验方法的质量控制。 6.7药-时数据及药代动力学参数 2名健康男性受试者交叉服用300mg的受试药品及参比药品后，每例受试者的血药浓度-时间数据采用微机3P97程序自动拟合，参考实测值与理论值的相关系数(R2)、最大绝对误差和相对误差、曲线拟合优度及AIC等指标选择模型。结果表明口服阿魏酸哌嗪后，药-时数据符合均一室药代动力学模型，平均血药浓度药-时曲线见图2，有关药代动力学参数及生物利用度见表4。
表4人体药代动力学参数
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ft) 备注T皿与Q^为实测值 7、阿魏酸哌嗪受试品与标准参比品的药代动力学分析 2名健康受试者口服阿魏酸哌嗪普通片后，经3P97程序处理，符合权重为l的一室模型；体内有明显的吸收，2名受试者均在0.333h达峰浓度，达峰浓度范围1.71 7.80iig/ml;普通片的代谢较快，半衰期仅为0.50士0.17h，主要药动学参数见表4。
2名健康受试者口服阿魏酸哌嗪肠溶胶囊后，经3P97程序处理，符合权重为l的一室模型；体内有吸收，但是血药浓度与普通片相比，偏低但是半衰期延长，半衰期为3.13士0.40h，在服药后12h尚可测出血中药物浓度，在12h时血药浓度范围0.013 0.040 ii g/ml ; 2名受试者在2 3h达峰浓度，达峰浓度范围0.620 2.747 y g/ml，主要药动学参数见表4。 受试者口服阿魏酸哌嗪肠溶胶囊和普通片后，肠溶胶囊表现出缓释特征Tmax延长，Q^降低，MRT(。—一延长，生物利用较普通片高。肠溶胶囊的药时曲线呈现出显著的缓释特征，与普通片相比，相对生物利用度是137.14±14.12%。
8、结论 本预试验结果表明，阿魏酸哌嗪在肠道有吸收，但是吸收较胃吸收缓慢；肠道给药后达峰浓度偏低，但是维持时间长，生物利用度较普通口服片高；与口服同剂量普
11通片相比，相对生物利用度是137.14± 14.12%。
9、试验过程中发生的不良事件及分析 受试者在服用受试品和参比品阿魏酸哌嗪后，均未见不良反应。
药理学资料1、阿魏酸哌嗪对大鼠急性肾功能衰竭实验治疗研究，治疗组与对 照组比较，尿量均数、尿白细胞与尿蛋白阴转时间及30天存活率有显著改善(P〈0.01、 0.001、 0.05)。 2、阿魏酸哌嗪对ADF诱导血小板聚集有明显抑制作用。
3、阿魏酸哌嗪能明显延长凝血时间和静脉血的复钙时间。 4、阿魏酸哌嗪对抗肾上腺素引起的动脉静条收縮的抑制作用平均为102.43% . 与川芎嗪的抑制率(85.23% )比较有显著性差异，P < 0.01. 5、阿魏酸哌嗪对豚鼠离体心冠脉流量影响观察。给药后比给药前平均冠流量增 加35.83%， P< 0.001，差异非常显著，较川芎嗪(27.8%)、阿魏酸钠(21.7% )冠脉流量 增加得多。 6、阿魏酸哌嗪能显著地降低心室肌细胞动作电位O相最大去极化率，从而降低 心肌细胞的传导能能，P<0.01。而对其他动作电位无显著影响。 药学资料阿魏酸哌嗪片经初步稳定试验，(1)经2000-4000LX光照10天，它的 有关物质、溶出度、含量影响不大，而对性状有影响；(2)进行4(TC、 60°C、 80°C、高温 10天，其中4(TC、 60° IO天内，性状、有关物质、溶出度、含量均明显变化，结果均符 合规定，而在8(TC存放已变色；(3)高湿对阿魏酸哌嗪片的有关物质、溶出度、含量测定 影响不大，对性状有影响；(4)温度在4(TC相对湿度75^的0、 1、 2、 3月的加速试验考 察中，阿魏酸哌嗪片的外观色泽、有关物质、溶出度、含量、平均片重、均符合规定； (5)三年留样考察后，三批阿魏酸哌嗪片的性状、含量、溶出度、平均片重、卫生学检查 几乎变化不大，符合规定。 经全面考察证明阿魏酸哌嗪片在室温条件下保存三年，其性状、含量、溶出 度、卫生学等都符合规定。 人体临床及药代动力学资料阿魏酸哌嗪肠溶胶囊在重庆医科大学附属第二医 院国家药品临床研究基地人体生物利用度试验，将4名健康男性志愿者随机分为2组，分 别2周期单剂量交叉口服阿魏酸哌嗪普通片和阿魏酸哌嗪肠溶胶囊，用高效液相色谱法 测定血清中阿魏酸哌嗪的药物浓度；用3P97软件计算药代动力学参数，结果表明，阿魏 酸哌嗪肠溶胶囊在肠道有吸收，但是吸收较胃吸收缓慢；肠道给药后达峰浓度偏低，但 是维持时间长，生物利用度较口服阿魏酸哌嗪普通片高；与口服同剂量普通片相比，相 对生物利用度是137.14± 14.12%。 阿魏酸哌嗪片经华西医大附一院、成都第三人民医院、刃具总厂医院等单位进 行了以下临床研究 1、用于治疗肾小球疾病97例，与同期用强的松的20例进行对照，阿魏酸哌嗪 组总显效率为88.12%。强的松的显效率为80%，两组比较，疗效无显著差异，但阿魏 酸哌嗪的血液流变学指标的改善则明显优于强的松，且无激素的副作用和使用激素禁忌 症。 2、对55例阿魏酸哌嗪治疗组前后血液流变学改变进行了对比观察结果表明，
12阿魏酸哌嗪片治疗后，血浆纤维蛋白原、胆固醇、尿纤维蛋白原降解产物、血浆比粘度 均为明显降低，统计学处理，差异非常显著(P〈 0.001、 0.01、 0.01、 0.02)，血浆白蛋白 明显增高，差异非常显著(P〈0.01)，红细胞压积略有上升，贫血有改善。说明阿魏酸哌 嗪可改善肾小球疾病状态，可减少或预防肾静脉血栓及其他血栓的发生。
3、人体内药代动力学研究、对三例原发性肾病综合症病人进行了体内药代动力 学观察，药时曲线符合二室模型，平均消除相半衰期(T^B)为1.26小时，根据此结果， 建议临床用药、口服宜采用600mg/日，分3-4次服用为佳，静滴应在较长时间缓慢静滴 注为宜. 4、本发明阿魏酸哌嗪片用于临床1067例的治疗效果表明阿魏酸哌嗪片疗效 显著。与432例采用各种药物治疗的对组(对照药物潘生汀、强的松、环磷酰胺、中药 等)比较，有较大的特点1、疗效高；2、临床指标改善显著；3、副作用小；4、对 小儿迁延性肾炎、紫癜性肾炎的疗效明显优于对照组；5、用药单一，经济；6、与强的 松、潘生汀、环磷酰胺等合用具有协同作用，并降低这些药物的副作用。阿魏酸哌嗪片 是一种安全有效的治疗药物，且使用方便。 本发明药物具有抗凝血、抗血小板聚集及扩张微血管、增加冠脉流量等作用， 采用了肠溶包裹材料使其有效成分阿魏酸哌嗪在肠道内定点溶出释放，达到提高生物利 用度而提高疗效，降低毒副反应，服用、携带方便。广泛用于主治急、慢性肾小球疾 病、肾病综合症、肾功能衰、自身免疫性肾病、血液疾病及心血管疾病等。
权利要求
阿魏酸哌嗪肠溶制剂，其特征在于，由肠溶膜材料层和填充于肠溶膜材料层内的阿魏酸哌嗪药品制剂组成。
2. 根据权利要求1所述的阿魏酸哌嗪肠溶制剂，其特征在于，所述阿魏酸哌嗪肠溶制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂。
3. 根据权利要求1所述的阿魏酸哌嗪肠溶制剂，其特征在于，所述肠溶膜材料层由肠溶虫胶、欧巴代、邻苯二甲酸醋酸纤维素、海藻胶、褐藻胶、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸和丙烯酸丁酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、苯乙烯马来酸共聚物中的至少一种材料制成。
4. 阿魏酸哌嗪肠溶制剂的制备方法，其特征在于，将主药阿魏酸哌嗪0 200mg与任意比例的辅料按制药工艺制成颗粒或片心或胶囊填充药物或制丸；所述辅料为蔗糖、糊精、淀粉、氧化淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤微素、羧甲基纤维素钠中的一种或上述多种以任意比例构成的混合物；所述制成颗粒是指主药阿魏酸哌嗪和辅料混合制颗粒后包肠溶材料形成肠溶颗粒；所述压制成片是指主药阿魏酸哌嗪和辅料混合制颗粒压片或混合直接压片后包肠溶材料形成肠溶片；所述制成胶囊是指主药阿魏酸哌嗪和辅料混合制颗粒填充于肠溶胶囊内或混合直接填充于肠溶胶囊内形成肠溶胶囊；所述制丸是指主药阿魏酸哌嗪和辅料混合制丸后包肠溶材料形成肠溶丸剂。
5. 根据权利要求4所述的阿魏酸哌嗪肠溶制剂的制备方法，其特征在于，所述胶囊包括硬胶囊和软胶囊。
6. 根据权利要求5所述的阿魏酸哌嗪肠溶制剂的制备方法，其特征在于，所述的包肠溶材料形成肠溶衣是指肠溶包衣层为糖衣层或薄膜衣层；所述的肠溶胶囊的制备是在非肠溶胶囊的囊帽和囊壳外表面涂上肠溶膜材料层，肠溶膜材料层由肠溶材料及其溶剂以任意比例混合制成；或以任意比例的肠溶材料和明胶或海藻酸钠混合直接制成肠溶胶囊的囊帽和囊壳。
7. 根据权利要求6所述的阿魏酸哌嗪肠溶制剂的制备方法，其特征在于，所述非肠溶胶囊为明胶或海藻酸钠制成的胶囊。
全文摘要
本发明涉及一种阿魏酸哌嗪肠溶制剂及其制备方法。该阿魏酸哌嗪肠溶制剂，由肠溶膜材料层和填充于肠溶膜材料层内的阿魏酸哌嗪药品制剂组成。本发明克服了胃溶阿魏酸哌嗪胶囊在胃酸环境下生物利用度较低，长期服用存在潜在胃黏膜出血问题；本剂型阿魏酸哌嗪肠溶制剂在小肠碱性环境中(肠液为碱性)生物利用度明显优于胃酸环境，且大大降低潜在出血风险。
文档编号A61K47/38GK101690724SQ200910059179
公开日2010年4月7日 申请日期2009年5月5日 优先权日2009年5月5日
发明者唐楷, 李志强 申请人:成都亨达药业有限公司