专利名称：：阿魏酸哌嗪口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是阿魏酸哌嗪口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
：阿魏酸哌嗪的化学名称为3-甲氧基-4-羟基桂皮酸哌嗪，分子式为C4H10N2.C10H10O4，结构式为阿魏酸哌嗪具有抗凝、抗血小板聚集、扩张微血管、增加冠脉流量、解除血管痉挛的作用。阿魏酸哌嗪口服吸收血药达峰时间为29分钟，分布相半衰期((t1/2β)为27分钟，消除相半衰期((t1/2))为5.5小时。阿魏酸哌嗪在体内分布较广，除肝、肾血液中分布较多外，在胃、小肠脂肪中分布也较多，主要从尿、粪便中排出。能透过胎盘屏障。目前上市销售的只有阿魏酸呱嗓片，剂型单一。临床用于各类伴有镜下血尿和高凝状态的肾小球疾病，如肾炎、慢性肾炎、肾病综合征早期尿毒症以及冠心病、脑梗死、脉管炎等的辅助治疗。口腔崩解片为一种新的药物制剂形式，英文名为“Orallydisintegratingtables”。美国FDA已经批准该剂型上市，理由是方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。口腔崩解片定义系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。技术要求①应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性。质量标准中性状项下应规定在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好；②建立合适的崩解时限测定方法和限度，并定入标准；③对难溶药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度；④其它应符合片剂项下通则要求。口腔崩解片的特点①吸收快、生物利用度高；②服用方法不需用水③肠道残留少，副作用少；④避免肝肠的首过效应。通过检索，未见有关阿魏酸哌嗪口腔崩解片的相关专利报道和文献。
发明内容本发明的目的是提供一种崩解快、吸收迅速，能有效提高阿魏酸哌嗪的生物利用度和血药浓度、服用方便、副作用少、适合特殊人群，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药的阿魏酸哌嗪口腔崩解片及其制备方法。本发明阿魏酸哌嗪口腔崩解片除了主药外，还含有辅料，按重量百分比计，含有阿魏酸哌嗪5-900％，辅料的重量百分比为10-95％。辅料为适合制成口腔崩解片的任何一种可利用的辅料，它们可以包括填充剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂、粘合剂、润滑剂等。每个口服制剂单位中，含有阿魏酸哌嗪12.5-100mg，优选剂量为25-75mg。由于口腔崩解片要求在口腔内迅速崩解、口感良好、对口腔粘膜无刺激性。因此对辅料种类及其性能的选择是制备口腔崩解片的关键。本发明经过选择，找到了适合阿魏酸哌嗪口腔崩解片的药用辅料，其中填充剂选择用来增加口腔崩解片的重量和体积，以便于制剂的成型和分剂量，本发明中填充剂优选的选自乳糖、微晶纤维素、蔗糖、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物。崩解剂的种类和用量的选择对于本制剂能否在规定时间内完全崩解至关重要。本发明崩解剂选择包括低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠中之一或其中几种的混合物。在口腔崩解片中可以加入适量泡腾剂，有助于片剂的崩解，并且适量的酸还可以调节口味。本发明选择的泡腾剂中酸源选自枸橼酸、酒石酸、四己酸、赖氨酸、精氨酸中的一种或几种的混合物，或碱源选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾等其中的一种或几种的混合物。本发明使用的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、薄荷脑、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物。粘合剂和润滑剂的加入是为了便于制剂的制备和成型。粘合剂选自糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠溶液、聚维酮溶液中的一种或几种的混合物。润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物。本发明的口腔崩解片可以通过冷冻干燥法或粉末直接压片法或制粒压片法制备。采用冷冻干燥法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、矫味剂，可以将阿魏酸哌嗪与各种辅料混合，加适量水稀释，混合均匀后，置于适宜的片形模具中，冷冻干燥，至物料冻干成形即可。采用粉末直接压片法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂，将阿魏酸哌嗪与各种辅料混合均匀后，粉末直接压片即可。采用制粒压片法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂。将阿魏酸哌嗪与部分辅料混合均匀，加入粘合剂制软材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片即可。采用制粒压片法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、泡腾剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂，主要方法步骤是可将泡腾剂中的酸源与碱源分开制粒，或将酸源与碱源混合，采用含无水乙醇粘合剂制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片即可。具体实施例方式通过以下实例来对本发明的阿魏酸哌嗪口腔崩解片做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。实施例1处方阿魏酸哌嗪50g交联聚维酮60g微晶纤维素90g乳糖25g蔗糖25g糖精钠2.5g桔子香精2.5g共制成1000片制备方法将阿魏酸哌嗪加入适量水，搅拌均匀后，加入交联聚维酮、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精，边加边搅拌，成混悬液后，灌注与适宜的模具中，冷冻干燥，压封，包装。实施例2处方阿魏酸哌嗪25g木糖醇45g微晶纤维素40g阿斯巴甜1.5g交联羧甲基淀粉钠7.0g水蜜桃香精1.5g共制成1000片制备方法将阿魏酸哌嗪加入水中，搅拌均匀后，加入木糖醇、微晶纤维素、阿斯巴甜、交联羧甲基淀粉钠、水蜜桃香精，边加边搅拌，成混悬液后，灌注与适宜的模具中，冷冻干燥，压封，包装。实施例3处方阿魏酸哌嗪50g甘露醇140g微晶纤维素120g乳糖45g交联聚乙烯吡咯烷酮32g碳酸氢钠12g枸橼酸16g滑石粉4g阿司帕坦6g共制成1000片制备方法将均过80目筛的阿魏酸哌嗪、微晶纤维素、甘露醇、乳糖、碳酸氢钠、枸橼酸混合均匀，另取交联聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦与以上混合物采用等量递加法进行混合，加入滑石粉混合均匀，粉末直接压片，即可。实施例4处方阿魏酸哌嗪50g木糖醇160g微晶纤维素80g蔗糖60g柠檬酸14g碳酸氢钠18g薄荷香精3gPVP-K30(无水乙醇)8gCMS-Na4g滑石粉3g共制成1000片制备方法将均过80目筛的阿魏酸哌嗪、蔗糖、微晶纤维素、柠檬酸、碳酸氢钠混合均匀，用PVP-K30无水乙醇液制软材，制粒，干燥、整粒，加入CMS-Na、滑石粉，混合均匀，压片，即可。实施例5处方阿魏酸哌嗪50g微晶纤维素50g木糖醇90g蔗糖50g淀粉70.5g甜菊苷4.5g交联羧甲基淀粉钠10.5g桔子香精3.0g交联聚维酮(50％乙醇溶液)6.0g硬脂酸镁4.5g共制成1000片制备方法将均过80目筛的阿魏酸哌嗪、木糖醇、蔗糖、淀粉、阿斯巴甜、桔子香精、部分微晶纤维素混合均匀，用交联聚维酮醇液制软材，制粒，干燥、整粒，加入余量的微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁，混合均匀，压片，即可。权利要求1一种阿魏酸哌嗪口腔崩解片，含有阿魏酸哌嗪活性成分和适合制成口腔崩解片的药物辅料，含有可药用载体和约12.5mg-约100mg阿魏酸哌嗪。2权利要求1的组合物，其中所述阿魏酸哌嗪的含量为约25-75mg。3权利要求1的组合物，按重量百分比计，含有阿魏酸哌嗪5-90％，辅料的重量百分比为10-95％。所述适合制成口腔崩解片的药物辅料包括或选自填充剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂、粘合剂或润滑剂。4权利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于所述的填充剂选自微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇中的一种或几种的混合物；所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠中之一种或其中几种的混合物；所述的泡腾剂中酸源选自枸橼酸、酒石酸、四己酸、赖氨酸、精氨酸中的一种或几种的混合物，碱源选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾等其中的一种或几种的混合物；所述的粘合剂选自糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠溶液、聚维酮溶液中的一种或几种的混合物；所述的润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物。5.权利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方组成如下(1000片)阿魏酸哌嗪50g交联聚维酮60g微晶纤维素90g乳糖25g蔗糖25g糖精钠2.5g桔子香精2.5g6.权利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方组成如下(1000片)阿魏酸哌嗪50g甘露醇140g微晶纤维素120g乳糖45g交联聚乙烯吡咯烷酮32g碳酸氢钠12g枸橼酸16g滑石粉4g阿司帕坦6g7.权利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方组成如下(1000片)阿魏酸哌嗪50g木糖醇160g微晶纤维素80g蔗糖60g柠檬酸14g碳酸氢钠18g薄荷香精3gPVP-K30(无水乙醇)8gCMS-Na4g滑石粉3g8.权利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方组成如下(1000片)阿魏酸哌嗪50g微晶纤维素50g木糖醇90g蔗糖50g淀粉70.5g甜菊苷4.5g交联羧甲基淀粉钠10.5g桔子香精3.0g交联聚维酮(50％乙醇溶液)6.0g硬脂酸镁4.5g9.权利要求1的口腔崩解片的制备方法，其特征是，采用冷冻干燥法或粉末直接压片法或制粒压片法制备，其中冷冻干燥法的制备步骤是将阿魏酸哌嗪与填充剂、崩解剂、矫味剂加适量水稀释，混合均匀后，置于适宜的片形模具中，冷冻干燥，至物料冻干成形；其中粉末直接压片法制备步骤是将阿魏酸哌嗪与填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂混合均匀后，粉末直接压片；其中制粒压片法制备步骤是将阿魏酸哌嗪与部分填充剂、崩解剂、矫味剂，加入粘合剂制软材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片。10.权利要求9所述的制备方法，其特征是，其中加入泡腾剂的步骤是，将泡腾剂中的酸源与碱源分开制粒，或将酸源与碱源混合，采用含无水乙醇粘合剂制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片。全文摘要本发明涉及一种治疗肾炎、慢性肾炎、肾病综合征早期尿毒症以及冠心病、脑梗死、脉管炎等的辅助治疗的阿魏酸哌嗪口腔崩解片及其制备方法。本发明的目的在于向广大患者和医务工作者提供一种崩解快、吸收迅速、能有效提高阿魏酸哌嗪的生物利用度和血药浓度、服用方便、副作用少、适合特殊人群，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药的阿魏酸哌嗪口腔崩解片，以阿魏酸哌嗪为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本发明所提供的制备技术制成口腔崩解片剂。文档编号A61P9/10GK1742726SQ20051010534公开日2006年3月8日申请日期2005年9月23日优先权日2005年9月23日发明者严轶东申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司