专利名称：桂灵制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗肾虚作喘，肺虚久咳疾病的的组方及其制备工艺。
背景技术：
肾虚作喘，肺虚久咳为属于祖国医学的“咳嗽”、“痰证”、“喘证”等范畴。从临床几年的观察来看，慢性支气管炎病人多由久病肺气虚而致，“气为血帅”，气虚则无力推动血液运行，而致血瘀。痰是脾失健运，水湿停聚，津液不化而生，瘀是人体血运不畅而致，生理情况下津血同源，病理情况下津熬为痰，血滞为瘀。故本病的辨证多为虚实夹杂证候。
针对以上病机，我们采用本方麻黄、杏仁宣肺平喘，罂粟壳、五味子、豆蔻收敛肺肾之气，核桃仁滋补肾气。诸方共奏收敛肺气，止咳定喘之功效。
其药物有效成分提取后制备的制剂较之普通剂型更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药制剂及其制备工艺。
发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料和辅料组成麻黄100～1000份罂粟壳75～750份苦杏仁(炒)50～500份核桃仁50～500份五味子50～500份豆寇6.25～62.5份优选麻黄200份 罂粟壳150份苦杏仁(炒)100份核桃仁100份五味子100份豆寇12.5份以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒，颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂或丸剂。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤方法a(1)取麻黄、罂粟壳，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液适量，超声提取一定时间，放至室温，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，摇匀，过滤，取滤液，回收即得；(2)取苦杏仁、核桃仁，加10倍量90℃以上热水，继续加热沸提2h。滤过，药渣再加8倍量水.加热沸提2h。滤过，合并两次滤液，减压浓缩，备用；(3)取五味子、豆寇，粉碎成粗粉(过40目筛)，置IL超临界CO2萃取釜中，调节压力25MPa，温度50℃，流量30kg·h-1，提取时间2h，收集萃取物，备用。
以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊制剂。
方法b(1)取五味子、豆寇，粉碎成粗粉，采取水蒸气蒸馏法提取，至挥发油不再增加为止；(2)其余药材提取同上。
以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物、如聚乙二醇400(PEG400)，聚乙二醇2000，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自，聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶，水，增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2。其中活性成分和可药用的有机溶剂之间的重量配比为每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤，①取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；②取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)所述颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。
(4)咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
颗粒剂、咀嚼片等制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
a)对氨水引咳小鼠的影响取小鼠30只，体重20～22g，随机分3组对照组(等体积水)、川贝枇杷膏组(16.5ml/kg)、桂灵颗粒组(2.67g/kg)，均为灌胃给药，1h后接受18.7kPa恒压25％氨水喷雾5s，常规观察记录咳嗽潜伏期和2min内咳嗽次数。结果表明，桂灵颗粒组咳嗽潜伏期分别为55.4±26.5s，2min咳嗽次数为3.1±1.4次。与对照组(26.6±9.2s、8.71±2.7次)比较，均有显著性差异(P＜005～001)且与川贝枇杷膏作用相似。
b)对枸椽酸引咳豚鼠的影响取豚鼠30只，体重200～250g，随机分3组对照组(等体积水)、川贝枇杷膏组(11.2ml/kg)、桂灵颗粒组(1.0g/kg)，均灌胃给药。给药1h后，以80kPa恒压喷入17.5％枸椽酸30s，记录咳嗽潜伏期及5min咳嗽次数。结果表明，桂灵颗粒组咳嗽潜伏期分别为216±52S，5min咳嗽次数分别为3.0±0.9次.与对照组(61±10s，13.2±2.4次)比较，有显著性差异(P＜0.01)。与川贝枇杷膏作用相似。
c)定喘作用豚鼠18只，雌雄兼用，随机分成A、B、C共3组，每组6只。A组以生理盐水灌胃作空白对照；B组给予桂灵颗粒灌胃1.0g/kg，C组以氨茶碱灌100mg/kg。30分钟之后放入玻璃罩内以1.5mg/cm2的压力喷人2％乙酰胆碱、0.4％组织胺混合液15秒钟，观察并记录6分钟内出现抽搐翻倒的动物数目和抽搐平均潜伏期。结果见表1。
表1对各组豚鼠的定喘作用(x±s)
与A组比较，*P＜0.01结果表明桂灵颗粒组能减少抽搐翻倒数量，同时延长抽搐潜伏期，与A组比较，差异有非常显著性意义(P＜0.01)，提示本品有明显的平喘作用。
毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50；长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗肾虚作喘，肺虚久咳的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其收敛肺气，止咳定喘等临床疗效，加之无明显的毒性，长期应用安全，因此，值得临床进一步推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法处方麻黄250g罂粟壳187.5g 苦杏仁(炒)125g核桃仁125g五味子125g 豆寇15.625gPEG600 80g制成 1000丸制备方法取麻黄、罂粟壳，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液适量，超声提取1.5h，放至室温，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，摇匀，过滤，取滤液，回收备用；取苦杏仁、核桃仁，加10倍量90℃以上热水，继续加热沸提2h。滤过，药渣再加8倍量水.加热沸提2h。滤过，合并两次滤液，减压浓缩，备用；取五味子、豆寇，粉碎成粗粉(过40目筛)，置IL超临界CO2萃取釜中，调节压力25MPa，温度50℃，流量30kg·h-1，提取时间2h，收集萃取物，用β-CD包合，备用。将上述所得提取物，加入处方量的PEG600放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得(0.2g/丸)。
实施例2本发明软胶囊的制备方法处方麻黄1000g 罂粟壳750g苦杏仁(炒)500g核桃仁500g五味子500g豆寇62.5g PEG600 359g制成 1000粒制备方法取麻黄、罂粟壳，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液适量，超声提取一定时间，放至室温，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，摇匀，过滤，取滤液，回收备用；取苦杏仁、核桃仁，加10倍量90℃以上热水，继续加热沸提2h。滤过，药渣再加8倍量水。加热沸提2h。滤过，合并两次滤液，减压浓缩，备用；取五味子、豆寇，粉碎成粗粉(过40目筛)，置IL超临界CO2萃取釜中，调节压力25MPa，温度50℃，流量30kg·h-1，提取时间2h，收集萃取物，用β-CD包合，备用。将上述所得提取物，加入适量的PEG600混合并粉碎，然后加入余量的PEG600，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，滴入冷却剂(液体石蜡)中，即得(0.72g/粒)。
实施例3本发明颗粒剂的制备方法处方麻黄1000g 罂粟壳750g苦杏仁(炒)500g核桃仁500g五味子500g豆寇62.5g制成 1000g制备方法取麻黄、罂粟壳，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液适量，超声提取1.5h，放至室温，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，摇匀，过滤，取滤液，回收备用；取苦杏仁、核桃仁，加10倍量90℃以上热水，继续加热沸提2h。滤过，药渣再加8倍量水，加热沸提2h。滤过，合并两次滤液，减压浓缩，备用；取五味子、豆寇，粉碎成粗粉，采取水蒸气蒸馏法提取，至挥发油不再增加为止，挥发油用β-CD包合，将以上提取物干燥，粉碎成细粉，过筛，混匀，加入阿斯巴坦5.0g、糊精350.0g，制粒，干燥，即得颗粒1000g。
实施例4本发明咀嚼片的制备方法处方麻黄250g罂粟壳187.5g 苦杏仁(炒)125g 核桃仁125g五味子125g 豆寇15.625g制成 1000片制备方法取麻黄、罂粟壳，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液适量，超声提取1.5h，放至室温，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，摇匀，过滤，取滤液，回收备用；取苦杏仁、核桃仁，加10倍量90℃以上热水，继续加热沸提2h。滤过，药渣再加8倍量水，加热沸提2h。滤过，合并两次滤液，减压浓缩，备用；取五味子、豆寇，粉碎成粗粉，采取水蒸气蒸馏法提取，至挥发油不再增加为止，挥发油用β-CD包合，粉碎成细粉，过筛，混匀，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇65.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片(0.2g/片)。
权利要求
1.一种中药组合物，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成麻黄100～1000份罂粟壳75～750份苦杏仁(炒)50～500份核桃仁50～500份五味子50～500份豆寇6.25～62.5份
2.权利要求1～2的复方制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成麻黄200份 罂粟壳150份苦杏仁(炒)100份核桃仁100份五味子100份豆寇12.5份
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂或丸剂。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取麻黄、罂粟壳，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液适量，超声提取一定时间，放至室温，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，摇匀，过滤，取滤液，回收即得；(2)取苦杏仁、核桃仁，加10倍量90℃以上热水，继续加热沸提2h。滤过，药渣再加8倍量水，加热沸提2h。滤过，合并两次滤液，减压浓缩，备用；(3)取五味子、豆寇，粉碎成粗粉(过40目筛)，置IL超临界CO2萃取釜中，调节压力25MPa，温度50℃，流量30kg·h-1，提取时间2h，收集萃取物，备用。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊制剂。方法b(工艺②)(1)取五味子、豆寇，粉碎成粗粉，采取水蒸气蒸馏法提取，至挥发油不再增加为止；(2)其余药材提取同上。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60-115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10-5℃。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
8.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
9.权利要求8的中药制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
10.权利要求1-9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备方法a(1)取麻黄、罂粟壳，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液适量，超声提取一定时间，放至室温，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，摇匀，过滤，取滤液，回收即得；(2)取苦杏仁、核桃仁，加10倍量90℃以上热水，继续加热沸提2h。滤过，药渣再加8倍量水，加热沸提2h。滤过，合并两次滤液，减压浓缩，备用；(3)取五味子、豆寇，粉碎成粗粉(过40目筛)，置IL超临界CO2萃取釜中，调节压力25MPa，温度50℃，流量30kg·h-1，提取时间2h，收集萃取物，备用。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊制剂。方法b(1)取五味子、豆寇，粉碎成粗粉，采取水蒸气蒸馏法提取，至挥发油不再增加为止；(2)其余药材提取同上。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60-115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10-5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
全文摘要
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗肾虚作喘，肺虚久咳的组方及其制备工艺。其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料和辅料组成麻黄100～1000份、罂粟壳75～750份、苦杏仁(炒)50～500份、核桃仁50～500份、五味子50～500份、豆寇6.25～62.5份；优选麻黄200份、罂粟壳150份、苦杏仁(炒)100份、核桃仁100份、五味子100份、豆寇12.5份。该制剂的原料为国家标准桂灵丸处方上的药材；本发明通过制备工艺①和②将药材制成包括滴丸和软胶囊制剂在内的各种剂型。
文档编号A61P11/14GK1742977SQ20051010533
公开日2006年3月8日 申请日期2005年9月23日 优先权日2005年9月23日
发明者刘露, 严轶东 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司