一种右旋酮洛芬累积于皮下深层组织的骨架型透皮贴剂的制作方法

专利名称：：一种右旋酮洛芬累积于皮下深层组织的骨架型透皮贴剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，尤其涉及一种用于治疗关节炎、类风湿性关节炎及慢性疼痛的右旋酮洛芬累积于皮下深层组织的骨架型透皮贴剂。
背景技术：
：据统计，病人的死亡中，药源性造成的死亡率居高不下，其中给药方式不理想是主要原因。例如局部有病，全身给药，药物在全身转一圈，对健康的器官会造成不同程度的伤害。因此，根据药物的作用特点和疾病治疗的需要选择合适的给药途径将利于药物发挥最大药效同时减少或避免不良反应。非甾体类抗炎药(nonsteroidalanti-infla腿atorydrugs,NSAIDs)是抗关节炎药物中使用最广泛的一大类药，也是世界制药集团销售量最大的药物之一。由于NSAIDs具有较好的消炎解热镇痛作用，被广泛用于治疗关节炎和各种炎症引起的疼痛。口服非甾体类抗炎药(NSAIDs)是最为常用的给药途径。然而，NSAIDs治疗中约2030%患者出现消化道症状，NSAIDs对整个胃肠道均会有损伤。因此，需长期服药的患者或胃溃疡患者往往不能接受。此外，由于NSAIDs的抗风湿疗效与剂量成正相关，给药剂量较大。因此，口服NSAIDs往往因血药浓度很高，而皮下、关节及其周围组织血药浓度很低，导致治疗效果不佳，副作用很大。为此，利用现代制剂学技术降低NSAIDs的不良反应和毒副作用十分迫切。如何发挥非甾体类抗炎药的治疗作用，同时最大限度地降低其毒副作用，是十分需要探索的课题。事实上，NSAIDs对关节炎和各种炎症所致疼痛的治疗是通过抑制炎症局部前列腺素合成和释5^，从而缓解炎症反应，因此，NSAIDs对关节炎和各种炎症疼痛的治疗只需局部作用，而无需全身治疗作用。经皮给药是指药物经皮肤吸收作用于局部或全身的给药方式，NSAIDs对关节炎的治疗特点使得NSAIDs特别适合经皮给药，用于关节炎、类风湿性关节炎及慢性疼痛的治疗。其优势在于，理论上皮肤距离皮下深层组织较近，药物到达患处应更快，且皮肤给药途径避免了对胃肠道刺激而所获得的血药浓度较低避免了全身副作用。皮肤表皮的角质层是药物吸收的主要屏障，药物透过完整表皮转运至真皮迅速被毛细血管和淋巴管吸收进入体循环，这是药物经皮吸收的主要途径。然而现有经皮渗透研究对药物能否不经体循环直接到达皮下深层组织如关节腔等，怎样才能到达深层组织尚缺乏指导性的理论。从皮肤的生理构造上，真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间，由于毛细血管网存在于真皮上部，所以药物渗透到达真皮后就很快被吸收。一般情况下，只有一些脂溶性较强的药物，可能在皮下脂肪组织的脂质中积累。尽管一些NSAIDs如酮洛芬、双氯芬酸、布洛芬等有以乳膏、凝胶或贴剂的形式经皮给药，然而目前没有产品和文献提及使用专门的技术使药物累积于皮下深层组织。目前，国内、外未见将酮洛芬或右旋酮洛芬滞留并累积于皮下深层组织的报道。
发明内容本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种使右旋酮洛芬累积于皮下深层组织的骨架型透皮贴剂。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的一种右旋酮洛芬累积于皮下深层组织的骨架型透皮贴剂，它主要由背衬层、压敏胶贮库层及防粘层组成；其中，压敏胶贮库层包含药物、促进剂、粘性聚合物和药物稳定剂，它们的重量百分比含量分别为0.1—3%、10—50%、35_70%、1—20%。进一步地，所述药物为右旋酮洛芬或右旋酮洛芬与碱制成的盐，成盐的碱为有机碱或无机碱；含药量为0.06-1.0mg/cm2。进一步地，所述促进剂除包括酸性基团促进剂和能滞留右旋酮洛芬于皮下深层组织的促进剂外，还包括下述促进剂的一种或多种月桂氮卓酮，1，2-丙二醇，十六醇，异丙醇，月桂醇，油醇，十二烷基甲基亚砜，二甲基亚砜，辛酸单甘油酯，吐温-80和司盘-20。酸性基团促进剂和能滞留右旋酮洛芬于皮下深层组织的促进剂占促进剂总量的重量百分比分别为5—30%和10—60%。其中，所述酸性基团促进剂可以是饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸或其混合组成，优选由油酸、月桂酸、癸酸、肉豆蔻酸的一种或几种组成。所述能滞留右旋酮洛芬于皮下深层组织的促进剂，是指分子量为230以下、辛醇-水分配系数3-5之间、能快速透入皮肤、对人体安全的促进剂，可以是香芹酮、柠檬油精、沉香醇、桉树脑、香叶醇、橙花油、麝香草酚、萜品油烯、金合欢醇、薄荷醇、香芹酚中的一种或多种。进一步地，所述粘性聚合物是聚丙烯酸酯压敏胶，尤其是含羧基聚丙烯酸酯压敏胶。进一步地，所述药物稳定剂可以是环糊精及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮和抗氧剂的一种或几种的混合。其中，抗氧剂可以是二丁基苯酚、丁基羟基甲苯、维生素E、培酸丙酯、无水亚硫酸钠和焦亚硫酸钠一种或几种的混合。其中，所述环糊精及其衍生物可以是a-环糊精、P-环糊精、Y-环糊精、羟丙基-e-环糊精、羟乙基-e-环糊精、甲基-e-环糊精、磺酸基-e-环糊精、由其它植物提取或人工合成的葡萄糖基-e-环糊精，首选羟丙基-e-环糊精、羟乙基-e-环糊精和磺酸基-P-环糊精。进一步地，所述背衬层材料为不透性膜，可用高密度聚乙烯，低密度聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙稀，乙烯-酯酸乙烯共聚物，聚酯，吡咯垸酮，聚乙烯醇，聚氨基甲酯，金属铝箔或前述高聚物与金属铝箔的复合膜。防粘层为表面经硅油防粘处理的聚酯膜或纸。本发明的有益效果是本发明利用经皮给药制剂学技术为右旋酮洛芬提供一种能使药物累积于皮下组织，具有用药剂量小、周部浓度高、起效快速、安全、有效、使用方便的骨架型透皮贴剂；本发明用于关节炎、类风湿性关节炎及慢性疼痛的治疗，使药物能快速持续地进入皮肤并累积于皮下及皮下深层组织如关节腔，最大限度地发挥药效，减少全身副作用。图l为本发明贴剂结构示意图；图2为实施例1处方与对照处方制备贴片经兔离体皮肤累积渗透量-时间曲线；图3为使用实施例1贴片后血清中右旋酮洛芬浓度-时间曲线；图4为使用实施例1贴片后皮下肌肉组织透析液中右旋酮洛芬浓度-时间曲线；图5为使用实施例1贴片后膝关节透析液中右旋酮洛芬浓度-时间曲线；图6为使用实施例2贴片后血清中右旋酮洛芬浓度-时间曲线；图7为使用实施例2贴片后皮下肌肉组织透析液中右旋酮洛芬浓度-时间曲线。具体实施方式通过对2-芳基丙酸类非甾体类抗炎药右旋酮洛芬经皮给药贴剂的制剂学与药代动力学研究发现，一些1ogP。。仏值3-5的小分子脂溶性促进剂尤其是天然烯贴类促进剂能快速渗透入皮肤，由于较大的脂溶性使其不易于转运入体循环而累积于皮下组织迅速提供一个脂溶性环境，使右旋酮洛芬滞留在皮下及其深层组织，发挥最大的药效。右旋酮洛芬(S-ket叩rofen，S-KP)是酮洛芬(ketoprofen，KP)通过手性拆分得到的活性右旋异构体，于1996年首先在西班牙上市，属芳基丙酸类非甾体类抗炎药。临床广泛用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎及慢性疼痛等。S-KP因除去了消旋KP中无活性却有不良反应的左旋异构体，故其用量仅为KP的一半，临床使用中更为安全、有效。S-KP的常用剂型为口服制剂，由于半衰期短每天需给药3-4次，而且与其他非甾体类抗炎药相似，会引起消化道溃疡和出血，对需长期服药的患者或胃溃疡患者往往难以接受。S-KP制成经皮给药制剂符合给药有效性与安全性的需求。本发明贴剂的组合配方包含具酸性基团促进剂的混合促进剂，提供了一个pH3-5的偏酸环境，对于弱酸性药物右旋酮洛芬(pKa5.3)具特别快速的促皮肤渗透作用(于人离体皮肤约8小时即基本达平稳渗透速度)。关键还在于混合促进剂中特别含有一类分子量为230以下，辛醇-水分配系数Logp值约3-5之间，能快速透入皮肤、对人体安全的促进剂，它们能快速穿透皮肤累积于皮下为右旋酮洛芬(1ogP。^0.97)提供合适的脂溶性环境，使药物较不含该类促进剂的对照处方更多地滞留并积累于皮下及皮下深层组织，最大限度地发挥药效，降低副作用。这类分子量(MW)230以下，1ogP。e仏值约3-5之间的促进剂中，优选天然烯萜类促进剂，它可以是香芹酮(carvone，MW150，1ogPoct/w3.07)、柠檬油精(Limonene，MW136.2,1ogPoct/w4.58)、沉香醇(Linalool，MW154.3，1ogPoct/w3.54)、桉树脑(Cineole，MW154.3，1ogPoct/w2.97)、香叶醇(Geraniol,MW154.3,logPoct/w3.47)、橙花油(nerolidol，MW222.37，logPoct/w5.36)、麝香草酚(thymol,MW150，logPoct/w3.3)、砲品油烯(Terpinolene，MW136,2，logPoct/w4.47)、金合欢醇(Farnesol，丽222.4，logPoct/w3.1)、]薄荷醇(Menthol匿156.3，logPoct/w3.4)、香开酚(Carvacrol，丽150.2，logPoct/w3.64)中的一种或多种。天然烯砲类促进剂的促透机理(DrugDiscoveryToday,Volume12，Numbers23/24December2007)主要是它们能优化分布到角质层细胞间，打乱了细胞间的脂质结构，增加药物在角质层的分布和扩散。本发明主要利用它们能迅速透过皮肤进入皮下、并由于其脂溶性能累积于皮下组织的特点提供一个脂溶性环境，滞留药物于皮下及皮下深层组织，而右旋酮洛芬的促透作用主要由其它促进剂提供。天然烯萜类促进剂主要是来源于天然植物的挥发油，毒性小、安全性好，许多可以药用。例如薄荷醇，它能选择性地刺激人体皮肤或黏膜的冷觉感受器，产生冷觉反射和冷感，引起皮肤黏膜血管和深部组织的血管收縮，并抑制痛觉神经。外用可以止痛、止痒及轻微局麻，可安抚风湿痛、神经痛和肌肉酸痛，本身与右旋酮洛芬具协同治疗作用。如图1所示，本发明所提供的骨架型透皮贴剂是由背衬层，治疗有效量的药物溶解或混悬于其中的压敏胶贮库层及防粘层构成，其中，压敏胶贮库层包含药物、促进剂、粘性聚合物和药物稳定剂。药物为右旋酮洛芬或为右旋酮洛芬与碱制成的医学上能接受的盐，成盐的碱可以是有机碱或无机碱，例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨丁三醇、三乙醇胺、三乙胺等，其中优选右旋酮洛芬的有机碱盐，例如氨丁三醇右旋酮洛芬，含药量为0.06-1.0mg/cm2，优选含药量0.1-0.8mg/cm2贴剂，相当于占压敏胶贮库层总重量的O.1—3%(W/W)。压敏胶贮库层中的促进剂，其作用是提高和调节药物的皮肤渗透性，并对药物在体内的分布(全身与局部药物浓度)具有调控作用。本发明采用的是含酸性基团促进剂的混合促进剂，混合促进剂特别含有一类能滞留右旋酮洛芬于皮下深层组织的促进剂。其中，酸性基团促进剂可以是饱和、不饱和脂肪酸或其混合组成，如油酸、月桂酸、癸酸、肉豆蔻酸等，优选油酸和月桂酸，其含量占混合促进剂总重量的5—30%(W/W)，它们对于弱酸性药物右旋酮洛芬(pKa5.3)具特别快速的促皮肤渗透作用，于人离体皮肤约8小时即基本达平稳渗透速度。能滞留右旋酮洛芬于皮下深层组织的促进剂是一类分子量230以下，辛醇-水分配系数1ogP。。t值约3-5之间，能快速透入皮肤、对人体安全的促进剂，这类促进剂中优选天然烯萜类促进剂，它可以是香芹酮、柠檬油精、沉香醇、桉树脑、香叶醇、橙花油、麝香草酚、萜品油烯、金合欢醇、薄荷醇、香"酚中的一种或多种，其含量占混合促进剂总重量的10—60%(W/W)，优选量20-50%。混合促进剂除酸性基团促进剂与让药物滞留于皮下深层组织的特别促进剂外，其它促进剂可以是下述促进剂的一种或多种月桂氮卓酮，1，2-丙二醇，十六醇，异丙醇，月桂醇，油醇，十二烷基甲基亚砜，二甲基亚砜，辛酸单甘油酯，吐温-80，司盘-20等，其含量占混合促进剂总重量的10—60%(W/W)。混合促进剂含量占压敏胶贮库层总重量的10—50%(W/W)，优先量为20—40%(w/w)。粘性聚合物要求对药物化学惰性具有药物贮库与粘附二个功能。首选聚丙烯酸酯压敏胶，尤其是优选羧基聚丙烯酸酯压敏胶，提供的弱酸性环境利用药物的皮肤吸收，其含量占所述压敏胶贮库层总重量的35—70%(W/W)。本发明压敏胶贮库层是以粘性聚合物为控释骨架材料，药物溶解于促透剂以液体微库形式或直接以微粉形式均匀分散于骨架之中，通过改变聚合物中药物含量，液体微库密度，促透剂的含量及比例，可调节贴片的药物释放速率、透皮速率以及体内分布(全身与局部药物浓度)。压敏胶贮库层中的药物稳定剂对易于氧化分解的右旋酮洛芬起保护作用，使药物质量稳定。它可以是环糊精及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮和抗氧剂的一种或几种的混合。其中，抗氧剂可以是二丁基苯酚、丁基羟基甲苯、维生素E、培酸丙酯、无水亚硫酸钠和焦亚硫酸钠一种或几种的混合。药物稳定剂含量占压敏胶贮库层总重量的1—20%(W/W)，优选量为2—15%(w/w)。环糊精及其衍生物可以是a-环糊精、e-环糊精、Y-环糊精、羟丙基-e-环糊精、羟乙基-e-环糊精、甲基-e-环糊精、磺酸基-环糊精、由其它植物提取或人工合成的葡萄糖基-e-环糊精，首选羟丙基-P-环糊精、羟乙基-P-环糊精和磺酸基-P-环糊精，药物与环糊精/其衍生物以包和物的形式存在，经离体皮肤渗透试验与贴剂稳定性考察试验，结果表明，药物以包合物的形式存在未显著影响皮肤渗透速率和渗透量，而在室温保存与4(TC加速放置下起到对药物稳定的作用。背衬层要求柔韧，贴在皮肤上柔软舒适，起覆盖和保护药物贮库的作用，背衬材料为不透性膜，可用高密度聚乙烯，低密度聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙稀，乙成的聚乙烯-铝-聚乙烯复合膜，低密度聚乙烯及聚氨基甲酯。防粘层为表面经硅油防粘处理的聚酯膜或纸。本发明通过离体皮肤渗透试验、皮下组织药物浓度微透析采样检测以及血药浓度检测相结合的方法评价所提供的右旋酮洛芬骨架型透皮贴剂能使药物显著累积于皮下深层组织，下述为具体评价方法。离体皮肤渗透试验用Valia-Chien双室渗透池进行离体皮肤渗透试验评价药物经皮渗透情况，将离体兔背部去毛皮肤固定于渗透池上，表皮层向外，贴片贴于表皮层，接受室内加人20%聚乙二醇400的生理盐水4ml。池口有效面积约0.65cm2，用星状磁粒以500rpm的速度搅拌，渗透池通过水浴夹套32°C恒温，分别于规定时间取样，取样后加入等量的接受液。用HPLC法测定渗透液中的药物浓度。以不同时间的累积渗透量Q对时间t作图，计算药物的皮肤渗透速率。皮下肌肉组织和膝关节中药物微透析采集雄性大白兔5只，重量2.0-2.5kg，膝关节处去毛后，腹腔注射戊巴比妥钠(30mg/kg)，使其麻醉，每隔90min追加一次，剂量为原先的一半。将兔放置在温度控制在35。C的加热板上维持体温(CMA/MicrodialysisAB，斯德哥尔摩，瑞典)。将微探针((LM—5linearmicrodialysisprobe,MD2005，膜长5mm)植入膝关节处皮肤O.4cm深处或膝关节髌骨下、股骨和胫骨之间，以Ringer，s溶液(144腿ol/LNa+，4咖ol/LK+，1.3謹ol/LCa+;pH7.2)作为灌流液，皮下和关节的渠流速率分别为l.5禾tl1.0uL/min(微量注射控制器MD-1020K，驱动器MD-1001，透析液自动收集器MD—1201)。先收集60分钟的空白透析液，然而将透皮面积为10cm2(4.0X2.6cm)的贴片贴在微透析部位的未受损、完整膝关节皮肤上，给药后透析液于l、2、3、4、5、6、8、10小时收集，透析液中的药物为未结合的药物，采集样品于-40度放置待测。血液样品采集上述供微透析研究的兔子在微透析试验的同时，分别于给药后0、2、4、6、8、10、12小时耳静脉采血约2ml，血液中的药物包含了结合与未结合的药物，血样于-40度放置待测。HPLC-MS法检测血清与微透液中的药物浓度色谱条件Agilent1100HPLC(AgilentTechnologies,PaloAlto，CA，USA),色谱柱AgilentZ0BAXSB-C18(4.6X150mm,5um)，流动相:乙腈(每500ml中加入甲酸10ul):水(80:20，v/v)，流速0.5ml/min，柱温30°C，进样量25yL，进样温度室温。质谱条件为离子源TurboIonspray源；扫描方式选择性多离子监测(MRM)，负离子方式；监测离子对酮洛芬253.0/209.0，布洛芬204.8/160.8;源温度(SourceTemperature):400。C',雾化气(NebulierGas):6;气帘气(CurtainGas):6;电离电压(IonsprayVoltage):4500V;碰撞气(CollisionGas):8;聚焦电压(FocusingPotential):-300V;入口电压(EntrancePotential):-10V;碰撞电压(CollisionEnergy):-10V;碰撞池出口电压(CollisionCellExitPotential);-10V;解离电压(DeclusteringPtential):-25V。微透析样品加入布洛芬内标后直接注射到高效液相色谱仪检测。血样经离心处理取血浆，取血浆lOOu1至1.5ml塑料离心管中，加内标溶液(lug/ml布洛芬甲醇溶液)20iil，涡旋混匀，加入乙腈200ul，涡旋20秒，在室温下放置10分钟，3000rpm离心5min，将上清液移至样品瓶中，HPLC进样25ul。本发明提供的贴剂经体外离体皮肤渗透试验、皮下组织药物浓度微透析采样检测和血药浓度检测，结果相比对照配方，含这类脂溶性促进剂的配方，药物在局部皮下深层组织的浓度更高而血药浓度更低。下面根据附图和实施例详细说明本发明，本发明的目的和效果将变得更加明显。实施例1:处方(43cm2贴剂投料)右旋酮洛芬0.0086g沉香醇0.10g油酸(OA)0.10g1，2-丙二醇(l，2-PG)0.20g聚丙烯酸酯(87-2677，美国化学淀粉公司)1.0g二丁基苯酚0.03g制备方法取处方量的聚丙烯酸酯，加入处方量的右旋酮洛芬、沉香醇、0A、1，2-PG、二丁基苯酚和乙酸乙酯，搅拌均匀，真空脱气。将上述胶浆在铝塑复合膜背衬层上涂布成一定厚度的均匀薄层，8(TC烘30分钟，覆盖上防粘层。用切段机切割成规定大小即得。每lcm2贴片内含右旋酮洛芬0.2mg，含沉香醇约1.05mg(气相检测所得，部分沉香醇在烘干过程中挥发)。离体皮肤渗透试验以实施例1处方和对照处方(处方其它组成与实施例1完全相同，仅不含沉香醇)制备的贴片进行兔离体皮肤渗透试验，结果表明(图2)，处方含沉香醇时右旋酮洛芬皮肤渗透量较对照处方略高，但无显著性差异，说明沉香醇未显著增加药物的皮肤渗透量。皮下肌肉组织、膝关节和血液中药物浓度研究以实施例1和对照处方(处方其它组成与实施例1完全相同，仅不含沉香醇)制备的贴片10cm2分别用于5只大白兔子膝关节处，以微透析技术采集皮下组织和膝关节中的药物，并从耳静脉采血供血液中的药物浓度分析。以HPLC-MS方法检测透析液和血液中的药物浓度。结果表明(图3、图4、图5)，含沉香醇处方贴片供家兔膝关节皮肤给药后，血液中的药物显著地低于对照贴片(处方仅不含沉香醇)，而皮下肌肉组织和膝关节的药物浓度却显著地高于对照贴片，说明贴片处方含沉香醇能使药物滞留于皮下组织，从而有利于药物进入膝关节发挥药效。实施例2:处方(43cm2贴剂投料)右旋酮洛芬0.010g萜品油烯0.08g羟丙基-0-环糊精(HP-0-CD)0.1g香^酚0.06g油酸(OA)0.06g1，2-丙二醇(l，2-PG)0.15g聚丙烯酸酯(87-8525，美国化学淀粉公司)0.9g制备方法取处方量的右旋酮洛芬与HP-CD，加适量乙醇溶解，超声法制备包合物；另取处方量的聚丙烯酸酯，加入处方量的萜品油烯、香芹酚、OA、1，2-PG和适量乙酸乙酯-乙醇(2:1)的混合溶剂，搅拌均匀；再将药物包合物缓缓加入其中，边加边搅拌，真空脱气。将上述胶浆涂布于背衬层上，60'C烘40分钟，冷却后覆盖上防粘层，用切段机切割成规定大小即得。每lci^贴片内含右旋酮洛芬O.232mg。皮下组织和血液中的药物浓度研究以实施例2和对照处方(处方其它组成与实施例2完全相同，仅不含萜品油烯和香芹酚)制备的贴片10cm2分别用于5只大白兔子膝关节处，以微透析技术采集皮下组织中的药物，并从耳静脉采血供血药浓度分析。以HPLC-MS方法检测透析液和血液中的药物浓度。结果表明(图6、图7)，含萜品油烯和香芹酚处方贴片供家兔膝关节皮肤给药后，血液中的药物显著地低于对照贴片，而皮下肌肉组织的药物浓度却显著地高于对照贴片，说明贴片处方含鞀品油烯和香芹酚能使药物滞留于皮下组织，利于药物进入膝关节发挥药效。实施例3_6其它具体实施例配方见表1，实施例经皮下组织和血液中的药物浓度研究，结果均表明相比不含烯萜类促进剂的对照配方，本发明提供的含合适脂溶性烯砲类促进剂的配方，药物在局部皮下深层组织的浓度更高而血药浓度更低。表1实施例3-6右旋酮洛芬透皮贴剂配方<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注1.以上为43cW贴剂投料量。2.縮写S-KP:右旋酮洛芬；HP+CD:羟丙基-|3-环糊精；1，2-PG:1，2-丙二醇OA:油酸；PVP:聚乙烯吡咯烷酮；LA:月桂酸；AZ:月桂氮卓酮。DMSO:二甲基亚砜；本发明通过以上描述和实施例进行了说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。权利要求1、一种右旋酮洛芬累积于皮下深层组织的骨架型透皮贴剂，其特征在于，它主要由背衬层、压敏胶贮库层及防粘层组成。其中，压敏胶贮库层包含药物、促进剂、粘性聚合物和药物稳定剂，它们的重量百分比含量分别为0.1—3％、10—50％、35—70％、1—20％。2、根据权利要求l所述的贴剂，其特征在于，所述药物为右旋酮洛芬或右旋酮洛芬与碱制成的盐，成盐的碱为有机碱或无机碱；含药量为0.06-1.0mg/cm2。3、根据权利要求1所述的贴剂，其特征在于，所述促进剂除包括酸性基团促进剂和能滞留右旋酮洛芬于皮下深层组织的促进剂外，还包括下述促进剂的一种或多种月桂氮卓酮，1，2-丙二醇，十六醇，异丙醇，月桂醇，油醇，十二烷基甲基亚砜，二甲基亚砜，辛酸单甘油酯，吐温-80和司盘-20。酸性基团促进剂和能滞留右旋酮洛芬于皮下深层组织的促进剂占促进剂总量的重量百分比分别为5—30%和10—60%。4、根据权利要求3所述的贴剂，其特征在于，所述酸性基团促进剂可以是饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸或其混合组成。5、根据权利要求4所述的贴剂，其特征在于，所述酸性基团促进剂由油酸、月桂酸、癸酸、肉豆蔻酸的一种或几种组成。6、根据权利要求3所述的贴剂，其特征在于，所述能滞留右旋酮洛芬于皮下深层组织的促进剂，是指分子量为230以下、辛醇-水分配系数3-5之间、能快速透入皮肤、对人体安全的促进剂，可以是香芹酮、柠檬油精、沉香醇、桉树脑、香叶醇、橙花油、麝香草酚、萜品油烯、金合欢醇、薄荷醇、香芹酚中的一种或多种。7、根据权利要求2所述的贴剂，其特征在于，所述粘性聚合物是聚丙烯酸酯压敏胶，尤其是含羧基聚丙烯酸酯压敏胶。8、根据权利要求2所述的贴剂，其特征在于，所述药物稳定剂可以是环糊精及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮和抗氧剂的一种或几种的混合。其中，抗氧剂可以是二丁基苯酚、丁基羟基甲苯、维生素E、培酸丙酯、无水亚硫酸钠和焦亚硫酸钠一种或几种的混合。9、根据权利要求8所述的贴剂，其特征在于，所述环糊精及其衍生物可以是a-环糊精、e-环糊精、Y-环糊精、羟丙基-P-环糊精、羟乙基-P-环糊精、甲基-e-环糊精、磺酸基-e-环糊精、由其它植物提取或人工合成的葡萄糖基-P-环糊精，首选羟丙基-P-环糊精、羟乙基-3-环糊精和磺酸基-P-环糊精。10、根据权利要求1所述的贴剂，其特征在于，所述背衬层材料为不透性膜，可用高密度聚乙烯，低密度聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙稀，乙烯-酯酸乙烯共聚物，聚酯，吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚氨基甲酯，金属铝箔或前述高聚物与金属铝箔的复合膜。全文摘要本发明公开了一种右旋酮洛芬累积于皮下深层组织的骨架型透皮贴剂，它主要由背衬层、压敏胶贮库层及防粘层组成；其中，压敏胶贮库层包含药物、促进剂、粘性聚合物和药物稳定剂；本发明提供合适的脂溶性环境使右旋酮洛芬滞留并积累于皮下及其深层组织，最大限度地发挥药效，降低全身副作用。文档编号A61K47/10GK101518520SQ200910097538公开日2009年9月2日申请日期2009年4月9日优先权日2009年4月9日发明者俞文英,叶金翠,陈国神申请人:浙江省医学科学院