专利名称：一种普伐他汀经皮给药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属制药领域，涉及一种含有普伐他汀的经皮给药制剂及其制备方法。
背景技术：
普伐他汀(pravastatin)，分子式C23H35Na07，分子量446. 52，普伐他汀为3_羟 基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-C0A还原酶)的竞争性抑制剂，HMG-C0A还原酶是胆 固醇生物合成初期阶段的限速酶。由于其化学结构中的开放部分与HMG-CoA极为相似，故 能抑制胆固醇形成，使细胞内胆固醇含量减少，用于降低总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋 白，适用于高脂血症及家族性高胆固醇血症。临床上用于降低II型高血脂病人总胆固醇和 低密度脂蛋白。普伐他汀能选择性地抑制肝和小肠组织中胆固醇的生物合成，但对包括激 素分泌组织在内的其它组织作用较弱。日本三共株式会社和美国布迈-施贵宝公司合作开发成功该产品，并于1990年被 美国FDA批准上市。文献数据表明，普伐他汀在胃中酸性条件下不稳定，可发生异构化生成 3，a -异普伐他汀(3，a -isopravastatin)，其生物活性只有母体药的1/10 1/40，常用量 为10毫克，口服普伐他汀制剂后迅速从胃肠道吸收，而后集中分布于肝脏，在肝脏发挥药 效，平均降低血中 TC15% 25%，LDL-C 23% 34%、TG 9% 24%，升高 HDL 8% -21%0 但生物利用度低，普伐他汀生物利用度低与其胃中转化、不完全吸收和肝脏的首过效应有 关。因此，有必要对普伐他汀的现有剂型进行改良。药物经皮给药制剂作为一种新颖的剂型，一直是国内外药剂学研究的热门领域， 也是国家重点提倡发展的制剂新技术。目前已有硝酸甘油、可乐定、东莨菪碱、烟碱、芬太 尼、高乌甲素等十余种药物的经皮给药制剂上市。经皮给药制剂具有诸多的优点可以避免 肝脏的首过效应和对胃肠道的刺激，药物吸收不受胃肠道因素的影响，从而降低用药的个 体差异；而且可以有效控制药物的释放速率，长时间维持平稳的血药浓度，避免口服给药引 起的血药浓度峰谷现象，保持血药浓度稳定在一个有效浓度范围内，显著减少给药次数和 副反应的发生率，并可在副反应发生时及时中断给药，大大提高患者用药的安全性。目前经皮给药制剂在生产及临床普遍应用的有充填封闭型、复合膜型、黏胶分散 型、微储库型、聚合物骨架型。通过检索我们发现，关于普伐他汀的剂型研究，上世纪九十年代开始，国外即开始 有关研究并有文献和专利报道。国外有W09421230、W09817253、US5968983、DE19541260等 专利关于普伐他汀经皮给药制剂制备的报道，但是以上专利中的方法均采用骨架型压敏胶 的形式进行制备，药物以及透皮促渗剂在粘度很高的骨架内迁移速率受到限制，从而降低 了药物的透皮速率，其报道的实验结果也证实了透过速率比较小的特点。LTS洛曼医疗系 统有限责任公司1999年在我国申请了包含普伐他汀在内的一种透皮贴剂及其制备方法的 专利(申请号=99808425. 5)，此专利公开了一种包含普伐他汀在内的透皮贴剂及其制备方 法，该发明应用聚丙烯酸、硅氧烷、聚异丁烯、聚异戊二烯、聚苯乙烯等等为自粘性基质，将 有机溶剂为溶媒，将普伐他汀分散在以上基质中，形成骨架型透皮吸收制剂。由于该制剂
3的载药量相对较小，贴于皮肤上，很难达到较高的浓度梯度，从而限制了药物的透皮吸收速率。国内淮北市辉克药业有限公司于2005年申请的专利(申请号200510085860. 0) 公开了一种经皮给药的他汀类药物储存药库胶布贴片系统。该系统同样包括压敏胶黏贴 层、控制药物释放速度的薄膜、含有他汀类药物的高分子聚合物储存药库层和防水透气的 衬垫层。但是通过说明书和实施例的描述了解该系统属于复合膜型的经皮给药系统。该药 物储库层是将药物分散在聚丙烯酸类等压敏胶中干燥后形成的。虽然同为储库型经皮给药 制剂，但是因为药物储库层的流动性低，药物以及透皮促渗剂迁移速率受到限制，从而降低 了药物的透皮速率。因此，有必要对普伐他汀的经皮给药制剂进行进一步研究。
发明内容
本发明提供一种含有普伐他汀的充填封闭型经皮给药制剂，该制剂药物储库的流 动性远远大于骨架型，也大于复合膜型药物储库中的流动性，使得药物和透皮促渗剂的迁 移速率大大提高；另外，由于药物储库的流动性加大，大大增加了药物普伐他汀的溶解度。本发明所述的普伐他汀经皮给药制剂以普伐他汀或普伐他汀在药学上可以接受 的盐为药物活性成分，其由保护层、粘胶层、控释膜层、药物储库和背衬层五层结构组成。药 物储库以凝胶形式被封闭于背衬层与控释膜层之间，一般以热封的形式封闭。该药物储库 由普伐他汀或普伐他汀在药学上可以接受的盐和储库基质共同构成，药物储库中含普伐他 汀或普伐他汀在药学上可以接受的盐1-20%，其它为储库基质。粘胶层中含普伐他汀或普 伐他汀在药学上可以接受的盐0-10 %，其它为压敏胶。储库基质中含透皮促进剂5-50 %， 粘胶层中含透皮促进剂0-20%。每一贴释药面积为lcm2 100cm2。本发明使用、携带方 便，避免肝脏及胃肠道的首过效应，动物体内实验显示其对皮肤无刺激性和致敏性。本发明 能维持稳定、持久的血药浓度，持续释药时间1 7天，给患者提供一种更加方便、安全的治 疗手段。本发明所述的药物储库由普伐他汀或普伐他汀在药学上可以接受的盐，同时不含 或者含部分透皮促进剂和储库基质构成。所述储库基质是由卡波姆、聚乙烯醇、聚维酮、聚 乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤 维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、微晶纤维素和淀粉中的一 种或几种制得的凝胶；优选的储库基质是卡波姆、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲 基纤维素、醋酸纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素中的一种或几种制得的凝胶基质。本发明所述的粘胶层由压敏胶构成，不含药物或者含部分药物作为负荷剂量，同 时不含或者含部分透皮促进剂。可用的压敏胶材料有聚异丁烯压敏胶、聚乙烯基吡咯烷酮 压敏胶、硅酮压敏胶、聚羟丙甲基纤维素压敏胶和聚羧甲基纤维素压敏中的一种或几种。本发明所述药物储库以及粘胶层中可以加入透皮促进剂以加快药物的透皮速率， 采用的透皮促进剂可以是吡咯酮类、亚砜类、Azone及其类似物、氨基酸及其酯、萜烯类、脂 肪酸及其酯、环糊精类、胺类、表面活性剂、酰胺类、醇类和磷脂类中的一种或几种，比如吐 温80、乙醇、丙二醇、甘油、癸基甲基亚砜、油酸、月桂酸、桉叶油、桉树脑、薄荷脑等或其几 种物质的组合物。优选Azone及其类似物、表面活性剂、醇类中的一种或几种物质的组合物，各成分在药物储库中的含量为下列范围Az0ne及其类似物0% 15%，表面活性剂
0% 20%，醇类0% 40%。本发明所述的控释膜采用均质膜和微孔膜两种，可选用的材料有乙烯_醋酸乙 烯共聚物膜、聚氨酯膜、醋酸纤维素膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜和聚对苯二甲酸乙
二酯膜。本发明所述的背衬层用以支撑药物储库和压敏胶，并具有一定的密封性和柔软 性。可用的背衬材料有复合铝箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯和聚对苯二甲
酸乙二酯。本发明所述的保护层可用表面自由能低的材料，如经石蜡或有机硅隔离处理过的 聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘纸，或含氟材料，如聚四氟乙烯。本发明提供一种含有普伐他汀的充填封闭型经皮给药制剂的制备方法，包括以下 步骤(1)药物储库的制备取不同比例的透皮促进剂、储库基质和一定量的普伐他汀 或普伐他汀在药学上可以接受的盐，搅拌均勻即得；(2)粘胶层的制备将一定量的压敏胶，加入不同比例的透皮促进剂和普伐他汀 或普伐他汀在药学上可以接受的盐混合，搅拌，超声脱气，然后均勻涂布在控释膜上，于 60-80°C烘干，冷却，待用；(3)经皮给药制剂的制备根据需要将不同量的药物储库通过容器加到另一面涂 布有粘胶层的控释膜上，盖上背衬层，根据涂布面积进行热封，盖上保护层，即得。本发明的普伐他汀经皮给药制剂安全、有效、副作用小，具有降低II型高血脂病 人总胆固醇和低密度脂蛋白的作用。其药物的透皮速率较现有技术中的制剂有了很大提
尚o本发明所述的普伐他汀经皮给药制剂可以在规定的时间内持续稳定的释放药物， 长期保持有效血药浓度，并且本制剂使用方便，在用药过程中可以随时终止给药，确保了安 全性。本发明通过体外乳猪皮透过实验和家兔体内药动学实验确定释药面积为1cm2 100cm2，透皮速率为1-200 u g/h cm2，持续释药时间1-7天。本发明经体外乳猪皮透皮实验、家兔体内透过实验、皮肤过敏实验和刺激性实验， 结果表明本经皮给药制剂在乳猪皮上可以维持120小时稳定释放，并且在家兔体内可以在 72小时内维持平稳的血药浓度，本制剂对皮肤无刺激性，不引起过敏反应，无毒性反应。1、普伐他汀经皮给药制剂在乳猪皮上的体外透皮实验透皮释放测定条件用改进的Franz扩散池进行测定，用乳猪皮(刚断奶)完整 皮肤作为透过皮肤，以生理盐水为接收介质，温度37士0. 5°C，经皮给药制剂贴于皮肤的胶 质层面，皮肤真皮与接收介质紧密接触，定点取样测定，每次取样1ml，取样完毕后立即在 Franz扩散池内补足lml接收介质。用高效液相色谱法(HPLC法)测定样品中的普伐他汀 浓度。乳猪皮体外累积透皮曲线如图1所示。其中g/cm2)为单位面积累积透过量。由图1可见，本发明普伐他汀经皮给药制剂120小时内平均单位面积透过量为 81. 20 u g/h cm2，本发明的主药透过率远大于申请号为200510085860. 0的专利中公开的复合膜型的经皮给药系统的透过率(平均单位面积透过量为48. 74 u g/h -cm2)。且根据图 1可看出，其直线回归的相关系数均在0. 99以上，说明其体外透皮过程符合零级释放过程， 控释释放良好，达到了制剂控释的设计目的。2、普伐他汀经皮给药制剂在家兔体内的药物动力学实验普伐他汀经皮给药制剂在6只新西兰家兔体内进行了单剂量给药的药物动力学 试验，家兔两侧腹部皮肤去毛，去毛24小时后给药，将一片经皮给药制剂贴于去毛部位，定 时取血，分离血浆，采用高效液相色谱法(HPLC法)测定样品中的普伐他汀浓度。普伐他汀经皮给药制剂在新西兰家兔体内药-时曲线如图2所示。由图2可见，该制剂在家兔体内可及时起效，并维持72小时血药浓度的稳定。3、普伐他汀经皮给药制剂的皮肤过敏实验(方法见化学药物刺激性、过敏性和 溶血性研究技术指导原则，中华人民共和国新药评审中心，2005)实验动物豚鼠36只，雌雄各半，体重350士50g，购自浙江大学实验动物中心。将豚鼠背部用脱毛剂脱毛，然后随机分成3组，第一组为阳性对照组，动物12只， 给阳性致敏物0. 1%2,4- 二硝基氯代苯；第二组为受试组，动物12只，给予普伐他汀经皮 给药制剂，第三组为阴性对照组，动物12只，给予不含普伐他汀的空白贴剂，在第一次给药 后第7和第14天，以同样方式重复给药各一次，给药前24小时脱毛。于末次给受试物致敏后14天，在豚鼠右侧脱毛区以同样方法在分别给药一次，6 小时后去掉贴剂，于0、24、48和72小时观察皮肤过敏情况。结果表明阳性致敏物致敏率为 100%，属极强致敏，而普伐他汀和阴性对照组的致敏率为0%，均无致敏性。实验说明普伐 他汀经皮给药制剂外用于皮肤无致敏性。4、普伐他汀经皮给药制剂的皮肤刺激性实验(方法见化学药物刺激性、过敏性 和溶血性研究技术指导原则，中华人民共和国新药评审中心，2005)动物成年新西兰家兔6只，雌雄各半，体重2. 5-3. 0kg，购自浙江大学实验动物中 心。将家兔背部脊柱两侧剪毛后用脱毛膏脱毛，脱毛24小时后用药，在用药区和对照 区分别贴敷普伐他汀经皮给药制剂和空白对照贴剂(不含普伐他汀)，24小时后去除贴剂， 观察给药部位有无红斑和水肿现象。继续服帖含药贴和空白帖一周，去除贴剂后1、24、48 和72小时观察用药部位有无红斑和水肿现象，结果见1只家兔的用药区有轻微红斑，且在 24小时后消失，综合评分后属无刺激性。结果表明普伐他汀经皮给药制剂对皮肤无刺激性。
图1普伐他汀经皮给药制剂示意图其中1-保护层2-粘胶层3-控释膜层4-药物储库5-背衬层图2普伐他汀经皮给药制剂在乳猪皮体外累积透皮曲线图3普伐他汀经皮给药制剂在新西兰家兔体内药_时曲线
具体实施例方式下面以本发明的实施例为基础详细说明本发明，但本发明并不局限于此。实施例1
本实施例所描述的经皮给药制剂为充填封闭型经皮给药制剂，由保护层、粘胶层、 控释膜层、药物储库和背衬层五层结构组成，各层所用材料和组分如下背衬层复合铝箔保护层聚四氟乙烯膜控释膜层聚醋酸纤维素膜粘胶层普伐他汀5%硅酮压敏胶85%Azone 5%丙二醇5%药物储库普伐他汀钠10%聚乙烯吡咯烷酮K30 :30%Azone 5%丙二醇30%聚乙二醇400:25%经皮给药制剂的制备1、药物储库的制备取不同比例的Azone、丙二醇和聚乙二醇400，搅拌使之混合均勻，然后将一定量 的普伐他汀钠加到上述的混合液中，搅拌，使充分分散、溶解，然后加入一定比例的聚乙烯 吡咯烷酮K30，充分搅拌，搅拌均勻即得。2、粘胶层的制备将不同比例的Azone、丙二醇和普伐他汀钠混合、搅拌，然后加入硅酮压敏胶，搅 拌，超声脱气，然后均勻涂布在控释膜上，于60-80°C烘干，冷却，待用。3、经皮给药制剂的制备根据需要将不同量的药物储库通过容器加到另一面涂布有粘胶层的控释膜上，盖 上背衬层，根据涂布面积(1cm2 100cm2)进行热封，盖上保护层，即得普伐他汀经皮给药制 剂。实施例2 本实施例所描述的经皮给药制剂结构组成同实施例1，由五层组成，各层所用材料 和组分如下背衬层聚乙烯膜保护层聚酯膜控释膜层乙烯_醋酸乙烯共聚物膜粘胶层空白硅酮压敏胶药物储库普伐他汀钠 20%卡波姆10%聚乙二醇400: 25%
Azone 5%95% 乙醇20%吐温8020%经皮给药制剂的制备1、药物储库的制备取适量的水将卡波姆充分溶胀，待卡波姆溶胀后，加入不同比例的Az0ne、95%乙 醇、吐温80和聚乙二醇400，溶解、搅拌，使充分分散、溶解，然后加入普伐他汀钠，搅拌均勻即得。2、粘胶层的制备将硅酮压敏胶均勻涂布在控释膜上，于60-80°C烘干。冷却，待用。3、经皮给药制剂的制备同实施例1。实施例3 本实施例说描述的经皮给药制剂结构组成同实施例1，由五层组成，各层所用材料 和组分如下背衬层聚酯膜保护层聚丙烯膜控释膜层聚硅氧烷膜粘胶层空白聚异丁烯压敏胶药物储库普伐他汀钠5%醋酸纤维素20%聚乙烯吡咯烷酮K30: 20%聚乙二醇400:10%Azone 10%95% 乙醇35%经皮给药制剂的制备1、药物储库的制备取不同比例的Az0ne、95%乙醇、醋酸纤维素和聚乙二醇400， 搅拌使之混合均勻，然后将一定量的普伐他汀钠加到上述的混合液中，搅拌，使充分分散、 溶解，然后加入一定比例的聚乙烯吡咯烷酮K30，充分搅拌，搅拌均勻即得。2、粘胶层和经皮给药制剂的制备同实施例2。
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权利要求
一种普伐他汀经皮给药制剂，其由保护层(1)、粘胶层(2)、控释膜层(3)、药物储库(4)和背衬层(5)五层结构组成，其特征在于药物储库是以凝胶形式被封闭于背衬层与控释膜层之间。
2.根据权利要求1所述的普伐他汀经皮给药制剂，其特征在于该药物储库中含普伐 他汀或普伐他汀在药学上可以接受的盐1 20 %，透皮促进剂5-50 %，其余为储库基质；粘 胶层中含普伐他汀或普伐他汀在药学上可以接受的盐0-10 %，透皮促进剂0-20 %，其余为 压敏胶。
3.根据权利要求1所述的普伐他汀经皮给药制剂，其特征在于所述的粘胶层中压敏 胶的材料为聚异丁烯压敏胶、聚乙烯基吡咯烷酮压敏胶、硅酮压敏胶、聚羟丙甲基纤维素压 敏胶和聚羧甲基纤维素压敏胶中的一种或几种的组合。
4.根据权利要求1所述的普伐他汀经皮给药制剂，其特征在于所述的控释膜层材料 为乙烯-醋酸乙烯共聚物膜、聚氨酯膜、醋酸纤维素膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜和 聚对苯二甲酸乙二酯膜中的一种。
5.根据权利要求1所述的普伐他汀经皮给药制剂，其特征在于所述的背衬层是复合 铝箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯和聚对苯二甲酸乙二酯的一种。
6.根据权利要求1所述的普伐他汀经皮给药制剂，其特征在于所述的保护层为经石 蜡或有机硅隔离处理过的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘纸和含氟材料中的一 种。
7.根据权利要求2所述的普伐他汀经皮给药制剂，其特征在于所述的储库基质是由 卡波姆、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维 素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸 钠、微晶纤维素和淀粉中的一种或几种构成的凝胶基质，优选卡波姆、聚乙烯醇、聚乙二醇、 聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、醋酸纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素中的一种或几种 的组合。
8.根据权利要求2所述的普伐他汀经皮给药制剂，其特征在于所述的透皮促进剂是 吡咯酮类、亚砜类、Azone及其类似物、氨基酸及其酯、萜烯类、脂肪酸及其酯、环糊精类、胺 类、表面活性剂、酰胺类、醇类和磷脂类中的一种或几种，优选为Azone及其类似物、表面活 性剂、醇类中的一种或几种的组合。
9.根据权利要求8所述的透皮促进剂为各成分在药物储库中的含量为下列范围 Azone及其类似物0% 15%，表面活性剂0% 20%，醇类0% 40%。
10.一种如权利要求1所述的普伐他汀经皮给药制剂的制备方法，包括以下步骤(1)药物储库的制备取不同比例的透皮促进剂、储库基质和一定量的普伐他汀或普 伐他汀在药学上可以接受的盐，搅拌均勻即得；(2)粘胶层的制备将一定量的压敏胶和不同比例的透皮促进剂和普伐他汀或普伐他 汀在药学上可以接受的盐混合，搅拌，超声脱气，然后均勻涂布在控释膜上，于60-80°C烘 干，冷却，待用；(3)经皮给药制剂的制备根据需要将不同量的药物储库通过容器加到另一面涂布有 粘胶层的控释膜上，盖上背衬层，根据涂布面积进行热封，盖上保护层，即得。
全文摘要
本发明涉及一种普伐他汀经皮给药制剂及其制备方法。本发明以普伐他汀或普伐他汀在药学上可以接受的盐为药物活性成分，其是由保护层、粘胶层、控释膜层、药物储库和背衬层五层结构组成的充填封闭型透皮制剂。药物储库中含普伐他汀1-20％，其它为储库基质。粘胶层中含普伐他汀0-10％，其它为压敏胶。储库基质中含透皮促进剂5-50％，粘胶层中含透皮促进剂0-20％。制剂释药面积为1cm2～100cm2。本发明使用、携带方便，避免肝脏及胃肠道的首过效应，动物体内实验显示其对皮肤无刺激性和致敏性。本发明能维持稳定、持久的血药浓度，持续释药时间1～7天，给患者提供一种更加方便、安全的治疗手段。
文档编号A61K31/22GK101856342SQ20091009748
公开日2010年10月13日 申请日期2009年4月7日 优先权日2009年4月7日
发明者叶妙华, 吴耀东, 张旭文, 沈慈敏, 王向军, 郭殿武, 高渊 申请人:杭州民生药业有限公司