专利名称：：一种以左旋奥拉西坦为活性成分的注射用制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种以左旋奥拉西坦或其盐或其纯化水合物为活性成分的注射用制剂，包括粉针剂，大容量注射剂(50ml以上)、小容量注射剂(20ml以下)、口服溶液剂与糖浆剂。属于医药
技术领域：
。促智药(nootropic奥拉西坦)又称大脑激活素(cereboactivedrug)奥拉西坦是一种促进学习，增强记忆力的新型中枢神经系统药物。促智药物要求选择作用于大脑皮质，具有选择激活、保护和促进受损神经细胞功能恢复的特征。与其他神经药物不同的一点是它们的上述作用并不通过网状系统或嗅球，而是直接作用于皮层。既不影响行为，也无镇静兴奋作用，因此该类药物已引起人们的广泛关注和兴趣，对该类药物的需求量也与日倶增。奥拉西坦(oxiracetam)是一种合成的羟基氨基丁酸(BAB0B)环状衍生物，仅作用于中枢神经系统，主要分布在大脑皮层、海马，有激活、保护或促进神经细胞的功能恢复，改善智能障碍患者的记忆和学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。机理研究结果显示，奥拉西坦可促进磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，提高血脑屏障对特异中枢神经道路的剌激作用，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg;胶囊，800mg;注射液，lg/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。而我们经研究发现，左旋奥拉西坦与外消旋体比较，具有更好的疗效和更少的毒附作用。左旋奥拉西坦构型其分子式与分子量为分子式C6H10N203分子量158.16结构式本发明左旋奥拉西坦制剂的药效学活性强于奥拉西坦外消旋体，药理学毒性则比奥拉西坦外消旋体要低，且质量稳定、可控，安全有效。本发明的目的是提供了一种以较高生物活性的促智药左旋奥拉西坦或其盐或其水合物为活性成分的注射用制剂。其特征在于，它是以左旋奥拉西坦或其盐或其水合物为活性成分，与药学上可接受的辅料制成的稳定的可供注射用的药用制剂。进一说，此制剂的
背景技术：
：CHoCONH
发明内容活性成分为左旋奥拉西坦而非其外消旋体。此剂型可以是粉针剂、大容量注射剂(50ml以上)、小容量注射剂(20ml以下)。所述的以左旋奥拉西坦为活性成分的注射用制剂，其中粉针剂规格为0.5g_8.0g，优选为1.0-4.0g;大容量注射剂(50ml以上)规格为0.5%-20%，优选为2%-10%;小容量注射剂(20ml以下)规格为5%_30%，优选为10%-20%。所述的粉针剂、大容量注射剂(50ml以上)、小容量注射剂(20ml以下)，其特征是所述的药学上可接受的药用辅料包括药用载体、等渗调节剂、PH调节剂、抗氧剂、鳌合剂中的一种或几种。上述的一种以左旋奥拉西坦为活性成分的粉针剂，其特征在于，所述药用载体可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶、海藻糖、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸盐、胆酸盐、环糊精及其衍生物中的一种或几种。上述的一种以左旋奥拉西坦为活性成分的注射用制剂，其特征在于，所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、硼酸、硼砂、枸橼酸、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水拧檬酸、枸椽酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石酸、酒石酸氢盐、氨基酸及其盐中的一种或几种。上述的一种以左旋奥拉西坦为活性成分的注射用制剂，其特征在于，所述等渗调节剂可以是氯化钠，葡萄糖、甘油、丙二醇、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸盐中的一种或几种。上述的一种以左旋奥拉西坦为活性成分的注射用制剂，其特征在于，所述抗氧剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫甘油、没食子酸及盐半胱氨酸、抗坏血酸及其盐中的一种或几种。上述的一种以左旋奥拉西坦为活性成分的粉针剂，其特征在于，制备工艺为取部分注射用水，加入左旋奥拉西坦搅拌溶解，加入药用载体，如有必要，可加入适量的抗氧剂及螯合剂，用PH调节剂调pH值，加入适量针用活性炭，将药液加热至50°C-70°C，搅拌，过滤脱炭后，加注射用水至总量，再采用0.22iim微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中，将西林瓶置于冷冻干燥机内，冷冻干燥。上述的一种以左旋奥拉西坦为活性成分的大容量注射剂(50ml以上)、小容量注射剂(20ml以下)，其特征在于，其制备工艺为取部分注射用水，加入左旋奥拉西坦搅拌溶解，如有必要，可加入适量的抗氧剂及螯合剂，用pH调节剂调pH值，加入适量针用活性炭，将药液加热至50°C-70°C，搅拌，过滤脱炭后，加注射用水至总量，再采用0.22ym微孔滤膜精滤，灌装于安瓿瓶中，灭菌即可。具体实施例方式通过以下实例来对本发明做进一步具体说明，包括但并不仅仅限于以下实例。实施例1左旋奥拉西坦冻干粉针处方4组分用量左旋奧拉西坦1000g'甘露醇■g0.5%盐酸溶液适量0.5%氢氧化钠溶液适量注射用水加至5000ral共制成1000瓶制备方法取注射用水3000ml，加入处方量的左旋奥拉西坦搅拌溶解，加入处方量的甘露醇，用盐酸溶液和氢氧化钠溶液调pH值3.0-6.O，按配制量加O.1%针用活性炭，将药液加热至约6(TC，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22iim微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中，将西林瓶置于冷冻干燥机内，冷冻干燥。冷冻干燥条件为-4(TC预冻4小时，第一阶段升温至-l(TC，时间3小时，真空干燥22小时，第二阶段升温在1小时内从_10°C30°C，并保温4个小时。冷冻干燥后，压橡胶塞，轧铝塑盖。冷冻干燥曲线见附图1实施例2:左旋奥拉西坦冻干粉针处方组分用量左旋奥拉西坦1000g乳糖200g0.5%甘氨酸溶液适量0.5%氢氧化钠溶液适量注射用水加至5000ml共制成1000瓶制备方法取注射用水3000ml，加入处方量的左旋奥拉西坦搅拌溶解，用甘氨酸溶液和氢氧化钠溶液调pH值3.0-6.0，按配制量加0.1%针用活性炭，将药液加热至约6(TC，搅拌20min，过滤脱炭后，加入无菌注射用乳糖，搅拌溶解，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22ym微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中，将西林瓶置于冷冻干燥机内，冷冻干燥。冷冻干燥条件与处方1一致，为-4(TC预冻4小时，第一阶段升温至-l(TC，时间3小时，真空干燥22小时，第二阶段升温在1小时内从-l(TC30°C，并保温4个小时。冷冻干燥后，压橡胶塞，轧铝塑盖。冷冻干燥曲线见附图1实施例3:左旋奥拉西坦冻干粉针处方组分用量左旋奥拉西坦500g右旋糖酐100g0.5M枸橼酸溶液适量0.'5M枸橼酸钠溶液适量注射用水加至2500ml共制成1000瓶制备方法取注射用水1250ml，加入处方量的左旋奥拉西坦搅拌溶解，加入处方量的右旋糖酐，用枸橼酸溶液和枸橼酸钠溶液调PH值3.0-6.0，按配制量加0.1%针用活性炭，将药液加热至约60°C，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22Pm微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中，将西林瓶置于冷冻干燥机内，冷冻干燥。冷冻干燥条件-4(TC预冻4小时，第一阶段升温至-l(TC，时间2小时，真空干燥20小时，第二阶段升温在1小时内从-10°C30°C，并保温4个小时。冷冻干燥后，压橡胶塞，轧铝塑盖。冷冻干燥曲线见附图2实施例4:左旋奥拉西坦水针处方6组分用量左旋奥拉西坦1000g.亚硫酸氢钠lg乙二胺四乙酸钠钙lg1%盐酸溶液适量1%氢氧化钠溶液适量注射用水加至5000ml共制成1000瓶/500瓶制备方法取注射用水3000ml，加入乙二胺四乙酸钠钙搅拌溶解，加入处方量的左旋奥拉西坦，搅拌溶解，加入处方量的亚硫酸氢钠，使溶解，用盐酸溶液与氢氧化钠溶液调节pH值为3-6，按配制量加0.1%针用活性炭，将药液加热至约6(TC，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22iim微孔滤膜精滤，灌装于安瓿瓶中，每瓶5ml或10ml，封口，湿热灭菌，即可。实施例5:左旋奥拉西坦水针处方组分用量左旋奥拉西坦500g维生素c4g5%梓檬酸适量5%柠檬酸三钠适量注射用水加至5000ml共制成1000瓶/500瓶制备方法取注射用水3000ml，加入乙二胺四乙酸钠钙搅拌溶解，加入处方量的左旋奥拉西坦，搅拌溶解，用枸橼酸溶液与枸橼酸钠溶液调节pH值为3-6，按配制量加0.1%针用活性炭，将药液加热至约6(TC，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22ym微孔滤膜精滤，灌装于安瓿瓶中，每瓶5ml或10ml，封口，湿热灭菌，即可。实施例6:左旋奥拉西坦水针处方7<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制备方法取注射用水3000ml，加入乙二胺四乙酸二钠搅拌溶解，加入处方量的左旋奥拉西坦，搅拌溶解，加入处方量的亚硫酸钠，使溶解，用酒石酸溶液与氢氧化钠溶液调节PH值为3-6，加针用活性炭，将药液加热至约6(TC，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22iim微孔滤膜精滤，灌装于安瓿瓶中，每瓶5ml或10ml，封口，湿热灭菌，即可。实施例7:左旋奥拉西坦水针处方<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制备方法取注射用水3000ml，加入乙二胺四乙酸钙钠搅拌溶解，加入处方量的左旋奥拉西坦，搅拌溶解，用甘氨酸溶液与氢氧化钠溶液调节pH值为3-6，按配制量加0.1%针用活性炭，将药液加热至约6(TC，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22ym微孔滤膜精滤，灌装于安瓿瓶中，每瓶5ml或10ml，封口，湿热灭菌，即可。实施例8:左旋奥拉西坦小输液处方每瓶处方8组分用量.左旋奥拉西坦1g维生素c0.lg乙二胺四乙酸钙钠0.Olg氯化钠0.75g0.5%盐酸溶液适量0.5%氢氧化钠溶液适量注射用水加至100ml制备方法取注射用水80ml，加入乙二胺四乙酸钠钙搅拌溶解，加入处方量的左旋奥拉西坦，搅拌溶解，加入处方量的维生素C和氯化钠，使溶解，用盐酸溶液和氢氧化钠溶液调节pH值为3-6，按配制量加0.lX针用活性炭，将药液加热至约6(TC，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22i！m微孔滤膜精滤，灌装于输液瓶中，每瓶100ml，封口，湿热灭菌，即可。实施例9:左旋奥拉西坦小输液处方每瓶处方组分用量.左旋奥拉西坦0.5g亚硫酸氢钠0.lg葡萄糖4g0.5M枸橼酸溶液适量0.5M枸橼酸钠溶液适量注射用水加至100ml制备方法取注射用水80ml，加入处方量的左旋奥拉西坦，搅拌溶解，加入处方量的亚硫酸氢钠和葡萄糖，使溶解，用枸橼酸溶液和枸橼酸钠溶液调节pH值为3-6，按配制量加0.1%针用活性炭，将药液加热至约60°C，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22iim微孔滤膜精滤，灌装于输液瓶中，每瓶100ml，封口，9湿热灭菌，即可。权利要求一种以左旋奥拉西坦为活性成分的注射用制剂，其特征是含有活性成分左旋奥拉西坦或其盐或其纯化水合物以及药学上可接受的药用辅料。2.根据权利要求1所述注射用制剂，其剂型包括粉针剂、大容量注射剂(50ml以上)、小容量注射剂(20ml以下)。3.根据权利要求2所述的粉针剂，其规格为0.5g-8.Og，优选为1.0-4.0g;大容量注射剂(50ml以上)规格为0.5%_20%，优选为2%_10%;小容量注射剂(20ml以下)规格为5%_30%，优选为10%-20%。4.根据权利要求2所述的粉针剂、大容量注射剂(50ml以上)、小容量注射剂(20ml以下)，其特征是所述的药学上可接受的药用辅料包括药用载体、等渗调节剂、pH调节剂、抗氧剂、鳌合剂中的一种或几种。5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述药用载体可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶、海藻糖、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸盐、胆酸盐、环糊精及其衍生物中的一种或几种。6.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、硼酸、硼砂、枸橼酸、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸椽酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石酸、酒石酸氢盐、氨基酸及其盐中的一种或几种。7.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述等渗调节剂可以是氯化钠，葡萄糖、甘油、丙二醇、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸盐中的一种或几种。8.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述抗氧剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫甘油、没食子酸及盐半胱氨酸、抗坏血酸及其盐中的一种或几种。9.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述粉针剂制备工艺为取部分注射用水，加入左旋奥拉西坦搅拌溶解，加入药用载体，如有必要，可加入适量的抗氧剂及螯合剂，用pH调节剂调pH值，加入适量针用活性炭，将药液加热至50°C-70°C，搅拌，过滤脱炭后，加注射用水至总量，再采用0.22ym微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中，将西林瓶置于冷冻干燥机内，冷冻干燥。10.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述大容量注射剂(50ml以上)、小容量注射剂(20ml以下)制备工艺为取部分注射用水，加入左旋奥拉西坦搅拌溶解，如有必要，可加入适量的抗氧剂及螯合剂，用pH调节剂调pH值，加入适量针用活性炭，将药液加热至50°C-70°C，搅拌，过滤脱炭后，加注射用水至总量，再采用0.22iim微孔滤膜精滤，灌装于安瓿瓶中，灭菌即可。全文摘要本发明涉及一种以左旋奥拉西坦为活性成分的注射用制剂。它是以左旋奥拉西坦或其盐或其纯化水合物为药用活性成分，与药学上可接受的辅料制成的可供注射用的组合物。剂型包括粉针剂、大容量注射剂(50ml以上)、小容量注射剂(20ml以下)。以左旋奥拉西坦或其盐或其纯化水合物为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本专利所说明的技术手段制备开发成供静脉注射用的制剂。文档编号A61K9/14GK101766597SQ20091013129公开日2010年7月7日申请日期2009年4月14日优先权日2009年4月14日发明者王立江申请人:北京利乐生制药科技有限公司