专利名称：一种复方铋剂组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体而言，本发明涉及一种复方铋剂组合物及其制备方法。
背景技术：
幽门螺杆菌的存在对消化系统造成影响，例如容易发生胃炎和胃十二指肠溃疡，在适当时候可能会形成肿瘤。目前尚无单一药物可有效地根除幽门螺杆菌，因此必须联合用药。通常治疗此类疾病的方法为三联疗法或四联疗法。其方法一般以铋剂加上抗生素和抗菌剂为治疗方案，有时还加入H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。
美国专利US 5196205描述了一种治疗该病的方法，包括给予含铋化合物、属于青霉素或四环素类的抗生素、和甲硝唑类的抗菌剂。其治疗方案包括一天几次给予三种片剂(每种片剂含有一种有效成分)。因此，该治疗方案极其复杂。
其他用于治疗幽门螺杆菌的方法在(例如)US 5196205、US5472695、US 5560912、US 5560912、US 5582837、WO 92/11848和WO 96/02237中有所描述。
CN1285741A公开了一种特别适宜在复合治疗中给予有效成分的药物剂型。该药物剂型的外胶囊含有碱式柠檬酸铋和甲硝唑，内胶囊含有四环素和选择性的奥美拉唑，并将该药物剂型用于根除幽门螺杆菌的治疗中。该药物剂型的缺点为只适用于可溶性铋盐。
作为治疗胃病领域的先驱，本发明人一直致力于新型治疗幽门螺杆菌的药物的研究。通过不断的研究，本发明人发现铋剂(例如胶体果胶铋)会与某些抗生素(例如四环素)形成金属螯合物，从而降低疗效，同时甲硝唑等抗菌剂会对胃部产生刺激。为了克服这些缺点，本申请人在CN1698895A中公开了一种用于治疗消化性溃疡幽门螺杆菌感染的药物组合物，其包含胶体果胶铋、抗生素和抗菌剂。它是将抗生素和抗菌剂微丸丸芯进行肠溶包衣，然后与胶体果胶铋和医学上可接受的量的赋形剂混合均匀制备而成。该口服复方胶体果胶铋制剂服用后，胶体果胶铋可在胃部形成一层膜以保护胃粘膜，并且肠溶四环素不会在胃部释放、进而不会与胶体果胶铋在胃中形成螯合物，从而提高了疗效。但是由于抗生素和抗菌剂是肠溶包衣的，因此其在胃部的释放并不理想，从而影响了对胃部幽门螺杆菌的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复方铋剂组合物。
本发明的目的还在于提供该复方铋剂组合物的制备方法。
为了实现本发明的目的，本发明提供了一种复方铋剂组合物，其包含 抗生素和抗菌剂的包衣小片；以及 铋剂颗粒或粉末；其中， 所述包衣小片是使用欧巴代II包衣的，包衣量为3重量％； 所述铋剂、所述抗生素和所述抗菌剂的重量比为4-35∶5-50∶5-50，优选为24∶12.5∶12.5。
在本发明中，所述欧巴代II是指购自上海卡乐康包衣技术有限公司的欧巴代
型薄膜包衣材料。
在本文中，术语“包衣小片”是指在包衣前直径为1mm至3mm的片经包衣制成的片剂。
包衣量可以按照下式进行计算 (包衣后片剂的重量-包衣前片剂的重量)/包衣前片剂的重量×100％ 包衣操作并不特别限定，其可以为本领域技术人员已知的各种包衣法，只要包衣量为3重量％即可。例如，可以采用流化床包衣法、锅包衣法等。
抗生素和抗菌剂的包衣小片可以通过分别制备抗生素的包衣小片和抗菌剂的包衣小品、然后混合来获得，也可以首先将抗生素和抗菌剂混合、然后一起制备包衣小片来获得。
优选地，所述的组合物还包含治疗有效量的H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。所述H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂可以为包衣小片的形式，也可以为颗粒或粉末的形式，从而应用于四联疗法。本领域技术人员可以根据实际情况来选择所述H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂的加入形式。例如，如果所述H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂可能与铋剂发生反应，则其优选为包衣小片的形式。
优选地，所述组合物被制成胶囊剂。所述胶囊剂更优选为硬明胶胶囊，型号更优选为0或1号。
所述抗生素优选包括阿齐霉素、克拉霉素、红霉素、四环素及其盐、多西环素、甲烯土霉素、米诺环素、地美环素、强力霉素、二甲胺四环素中的一种或多种。
所述抗菌剂优选包括甲硝唑、阿普硝唑、氮霉素、苯甲硝唑、卡硝唑、地美硝唑、依他硝唑、氟硝唑、米索硝唑、尼莫唑、奥硝唑、帕硝唑、罗硝唑和替硝唑中的一种或多种。
在本文中，所述铋剂优选包括可溶性铋盐或难溶性铋盐。
所述H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂优选选自西咪替丁、雷尼替丁、乙溴替丁、依汀替丁、法莫替丁、罗沙替丁、吡法替丁、唑替丁、咪芬替丁、依可替丁、替美斯汀、氟桂利嗪、兰索拉唑、甲硫咪胺、米吩替丁、尼培替丁、尼扎替丁、奥美拉唑、奥美替丁、泮托拉唑、雷贝拉唑、雷索替丁、呋喃硝胺、利坦色林、盐酸醋酸罗沙替丁、鲁匹替丁、舒福替丁、硫替丁、喷妥拉唑中的一种或多种。
优选地，所述铋剂为胶体果胶铋，所述抗生素为盐酸四环素，所述抗菌剂为甲硝唑。
可任选地，所述组合物中的包衣小片和颗粒(或粉末)中可以包含药学上可接受的各种赋形剂，例如硬脂酸镁；滑石粉；纤维素和其衍生物；淀粉或其衍生物；糖类；交联PVP；表面活性剂；聚乙二醇；蜡；氢化脂肪酸的单-甘油酯，二-甘油酯和三-甘油酯；高分子量醇和酸；及其混合物。
本发明还提供了一种复方铋剂组合物的制备方法，该方法包括 1)将抗生素和抗菌剂制成小片，所述小片的直径为1mm至3mm； 2)使用欧巴代II将所述抗生素和所述抗菌剂小片包衣，包衣量为3重量％； 3)将铋剂制成颗粒或粉末；以及 4)将所述抗生素和所述抗菌剂包衣小片和所述铋剂颗粒或粉末混合。
本发明所述的复方铋剂组合物在有效成分之间的相互作用和这些有效成分均在胃部发挥作用之间达到了良好地平衡，从而更好地用于根除胃部的幽门螺杆菌。同时本发明所述的组合物采用包衣小片来代替包衣微丸，使得可以采用更为普通和技术上更为成熟的压片设备来制备小片，从而大大减少了成本，并提高了生产效率。该复方铋剂组合物设计简单，既适用于可溶性铋剂，也适用于难溶性铋剂，从而可以更好地应用于胃病的复合治疗中。
具体实施例方式 下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。在本发明中，除非另有说明，否则所有的百分率、百分比均是按照重量计的。
实施例1 将甲硝唑125g、盐酸四环素125g和羧甲基淀粉钠20g、预胶化淀粉45g、硬脂酸镁5g分别过100目筛。取过筛后的甲硝唑、盐酸四环素、60重量％的过筛后的羧甲基淀粉钠、和过筛后的预胶化淀粉混合均匀，以10％的淀粉浆为粘合剂，制软材，过20目筛制粒。在40-60℃干燥，整粒。整粒后，加入剩余的40重量％的过筛后的羧甲基淀粉钠和过筛后的硬脂酸镁，混合均匀。压成直径为3mm的小片。
欧巴代II(购自卡乐康公司)用量＝未包衣片重×3％。准确称量所需用量的欧巴代II，在配液容器中加入水，边加边搅拌。待全部加入后，降低搅拌速度，使涡旋消失，继续搅拌45min，即可。将准备好的包衣液通过蠕动泵，直接从配液容器中泵出，且在整个包衣过程中，始终维持在一个轻微搅拌的状态。包衣条件为主机转速150rpm；喷浆流量25rpm；鼓风流量10L/min；喷气流量7L/min；气源压力0.7MPa；喷气压力0.3MPa；包衣温度30℃。包衣至包衣量为3重量％。
将胶体果胶铋240g、羧甲基淀粉钠20g过100目筛，混合均匀，以10％的淀粉浆为粘合剂，制软材，过20目筛制粒。在40-60℃干燥后整粒。然后与上述包衣小片混合，共同装入胶囊中，制得1000粒胶囊剂。
实施例2 按照与实施例1相同的方式制备复方铋剂胶囊，不同之处在于在制备包衣小片时还加入5g奥美拉唑。
实施例3 按照与实施例1相同的方式制备复方铋剂胶囊，不同之处在于使用难溶性碱式碳酸铋来代替可溶性胶体果胶铋。
实施例4 按照与实施例1相同的方式制备复方铋剂胶囊，不同之处在于包衣量为0.5重量％。
实施例5 按照与实施例1相同的方式制备复方铋剂胶囊，不同之处在于包衣量为1重量％。
实施例6 按照与实施例1相同的方式制备复方铋剂胶囊，不同之处在于包衣量为2重量％。
实施例7 按照与实施例1相同的方式制备复方铋剂胶囊，不同之处在于包衣量为4重量％。
实施例8 按照与实施例1相同的方式制备复方铋剂胶囊，不同之处在于胶体果胶铋为40g，盐酸四环素500g，甲硝唑50g。
实施例9 按照与实施例1相同的方式制备复方铋剂胶囊，不同之处在于胶体果胶铋为350g，盐酸四环素50g，甲硝唑500g。
对比例1 按照对比文献CN1698895A中的实施例2的方法制备复方铋剂胶囊，不同之处在于每粒胶囊包含0.240g胶体果胶铋、由0.125g盐酸四环素制得的肠溶微丸、由0.125g甲硝唑制得的肠溶微丸。
对比例2 分别精确称取240g胶体果胶铋、125g盐酸四环素和125g甲硝唑，分开放置。在动物试验前混合，均分到1000粒胶囊中，并立即进行试验。
试验例1 通过体内接种幽门螺杆菌、然后造幽门结扎型胃溃疡模型来观察体内的抗幽门螺杆菌性。
幽门螺杆菌菌种NCTC11639标准株，中国预防医学科学院流行病学微生物研究所提供。
受试动物Wistar大鼠，体重200-250g，由山西医科大学实验动物中心提供，动物合格证号为医动字第080701。
幽门螺杆菌的培养与动物接种将幽门螺杆菌接种于含有10％胎牛血清的肉汤培养基中，在微氧环境中(80％N2、15％CO2、5％O2)下在37℃的振荡水浴中培养24h，直至细菌密度达到2～4×107菌/ml，然后立即用于接种。大鼠接种采用灌服0.5ml/100g上述菌液，隔日一次，连续3次。末次接种后第二日，造幽门结扎型胃溃疡模型。
幽门螺杆菌感染定性幽门螺杆菌培养阳性或下列4项中任2项阳性①幽门螺杆菌形态学(涂片、组织学染色或免疫组化染色)；②尿素酶依赖试验；③血清学试验(ELISA或免疫印迹试验等)；④特异的PCR检测。本试验采用其中的幽门螺杆菌培养阳性或幽门螺杆菌形态学(涂片、组织学染色)和尿素酶依赖实验中的RUT(快速尿素酶试验)两项阳性为诊断幽门螺杆菌阳性标准。其中幽门螺杆菌培养采用徐顺福等的方法，即用接种环直接接触标本后在培养基上接种。
试验方法将动物分为9组，雌雄兼用。对照组灌胃0.9％氯化钠注射液10g/(kg·d)、实施例1-7的胶囊2g/(kg·d)、对比例1的胶囊2g/(kg·d)。
大鼠幽门结扎型胃溃疡模型的制备已经接种幽门螺杆菌的Wistar大鼠分组给药见前述。连续灌胃6天后，禁食72h(不禁水，不禁药)，之后在乙醚麻醉下，打开腹腔，结扎幽门，禁食禁水，18h后通过断颈来处死大鼠。取胃内容物进行幽门螺杆菌检测。解剖取胃，从腺胃部注入1％甲醛溶液5ml，将胃浸入1％甲醛溶液中固定10min。然后沿胃大弯剪开，生理盐水冲去内容物，解剖显微镜观察胃粘膜损伤情况并计算溃疡面积，各组间进行比较。结果见表1。
表1 本发明人设想为了更好地根除胃部的幽门螺杆菌，有效成分必须尽可能多地在胃部释放，这样才有可能达到根据胃部的幽门螺杆菌的效果。前期的研究发现，同时服用胶体果胶铋、盐酸四环素和甲硝唑的效果并不好。一方面铋剂还没有充分溶解或分散，未对胃部起到保护的作用；另一方面，铋剂和四环素的接触时间过长，可能进行反应的时间较长。
基于此，本发明人设想如果先释放铋剂，使得铋剂对胃部先起到保护效果，然后通过控制包衣的抗生素和抗菌剂的不同的释放特性(例如释放时间)来影响有效成分的相互作用，是否可以在药物的相互作用和根除胃部幽门螺杆菌之间达到良好地平衡呢？为了验证本发明人的设想而进行了上述试验。
从表1中可见，由于盐酸四环素和甲硝唑均为肠溶微丸，在胃部环境下的释放较差，因此对比例1的胶囊在胃部的抑菌效果远远小于实施例1-3的胶囊在胃部的抑菌效果。特别吃惊地注意到通过本发明的设计，在使用难溶性碱式碳酸铋的情况下也获得了极佳的效果。在包衣量很小的情况下，盐酸四环素释放较快，其与胶体果胶铋的反应影响了药效，其抑菌效果甚至低于对比例1的胶囊在胃部的抑菌效果。在包衣量达到4重量％时吃惊地发现，药效并不是规律地线性增加，其抑菌效果尽管高于对比例1的胶囊在胃部的抑菌效果，但是低于实施例1的胶囊在胃部的抑菌效果。这说明包衣量过多会影响抗生素和抗菌剂的释放，从而影响抑菌效果。
实施例10 按照与实施例1相同的方式制备复方铋剂胶囊，不同之处在于使用羟丙基纤维素(购自美国赫克力士公司亚夸龙部门)来代替欧巴代II。
实施例11 按照与实施例1相同的方式制备复方铋剂胶囊，不同之处在于使用胃溶型聚丙烯酸树脂IV(购自湖北武汉昌恒生物医药制品研究所)来代替欧巴代II。
试验例2 按照与试验例1相同的方式来考察实施例10和11的效果。结果见表2. 表2 由表2可见，采用其他胃溶型包衣材料在包衣量均为3重量％的条件下进行试验，其在胃部的抑菌效果均小于实施例1的胶囊在胃部的抑菌效果。
权利要求
1.一种复方铋剂组合物，其包含
抗生素和抗菌剂的包衣小片；以及
铋剂颗粒或粉末；其中，
所述包衣小片是使用欧巴代II包衣的，包衣量为3重量％；
所述铋剂、所述抗生素和所述抗菌剂的重量比为4-35∶5-50∶5-50。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述铋剂、所述抗生素和所述抗菌剂的重量比为24∶12.5∶12.5。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，还包含治疗有效量的H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。
4.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物被制成胶囊剂。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的组合物，其中所述抗生素包括阿齐霉素、克拉霉素、红霉素、四环素及其盐、多西环素、甲烯土霉素、米诺环素、地美环素、强力霉素、二甲胺四环素中的一种或多种。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的组合物，其中所述抗菌剂包括甲硝唑、阿普硝唑、氮霉素、苯甲硝唑、卡硝唑、地美硝唑、依他硝唑、氟硝唑、米索硝唑、尼莫唑、奥硝唑、帕硝唑、罗硝唑和替硝唑中的一种或多种。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的组合物，其中所述铋剂包括可溶性铋盐或难溶性铋盐。
8.根据权利要求3所述的组合物，其中所述H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂选自西咪替丁、雷尼替丁、乙溴替丁、依汀替丁、法莫替丁、罗沙替丁、吡法替丁、唑替丁、咪芬替丁、依可替丁、替美斯汀、氟桂利嗪、兰索拉唑、甲硫咪胺、米吩替丁、尼培替丁、尼扎替丁、奥美拉唑、奥美替丁、泮托拉唑、雷贝拉唑、雷索替丁、呋喃硝胺、利坦色林、盐酸醋酸罗沙替丁、鲁匹替丁、舒福替丁、硫替丁、喷妥拉唑中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述铋剂为胶体果胶铋，所述抗生素为盐酸四环素，所述抗菌剂为甲硝唑。
10.一种复方铋剂组合物的制备方法，该方法包括
1)将抗生素和抗菌剂制成小片，所述小片的直径为1mm至3mm；
2)使用欧巴代II将所述抗生素和所述抗菌剂小片包衣，包衣量为3重量％；
3)将铋剂制成颗粒或粉末；以及
4)将所述抗生素和所述抗菌剂包衣小片和所述铋剂颗粒或粉末混合。
全文摘要
本发明公开了一种复方铋剂组合物，其包含抗生素和抗菌剂的包衣小片；以及铋剂颗粒或粉末；其中，所述包衣小片是使用欧巴代II包衣的，包衣量为3重量％；所述铋剂、所述抗生素和所述抗菌剂的重量比为4-35∶5-50∶5-50。本发明还公开了该复方铋剂组合物的制备方法。本发明所述的复方铋剂组合物在有效成分之间的相互作用和这些有效成分均在胃部发挥作用之间达到了良好地平衡，从而更好地用于根除胃部的幽门螺杆菌。
文档编号A61K9/16GK101607086SQ20091015798
公开日2009年12月23日 申请日期2009年7月21日 优先权日2009年7月21日
发明者何仲贵, 姚娟娟, 王绍杰, 杨福安, 吴月侠, 穆清苏 申请人:山西安特生物制药股份有限公司