专利名称：一种用于直接压片的左乙拉西坦组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及左乙拉西坦制剂，更具体地，是一种含有左乙拉西 坦的直接压制片剂及其制备方法。
背景技术：
左乙拉西坦(LEV)是吡拉西坦衍生物中的左旋乙基吡拉西坦， 其化学名称为(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺，怍用靶点已被证 明是中枢神经的突触嚢泡蛋白2(SV2)A，具有全新的抗癫痫机制。 左乙拉西坦具有起效迅速、不受食物影响、生物利用度接近100%、 蛋白结合率<10%、无药物间相互作用、不良反应较轻、耐受性好等 特点，是目前报道的唯一具有预防癫痫发作的独特性能的抗癫痫药 物，临床上将其作为广谱抗癫痫药物。CN101068534A >^开了 一种包括左乙拉西坦的药物组合物及其制备方 法，该发明采用干法造粒技术制备左乙拉西坦片。本发明与^目比采用直 接粉末压片，使用左乙拉西坦一定粒径的结晶与适宜的可压辅料直接压片， 减少了工艺步骤，节约了工时。发明内容本发明目的是提供一种用于直接压片的左乙拉西坦组合物及其制备方 法，该制剂为直接压制左乙拉西坦结晶和药学上可接受的辅料而成的片剂， 所述片剂符合药剂学要求。该片剂具有制备工艺简单、节省工时等优点。 所述的左乙拉西坦直接压制片剂由片芯和外层薄膜包衣组成。 片芯采用直接压制左乙拉西坦结晶和药学上可接受的辅料而成o所述的片芯按照重量比可以包括以下组分40-90%左乙拉西坦 结晶、5-50%药学可接受辅料。所述的药学可接受辅料选自适用于直接压片的辅助材料，包括微晶 纤维素类、纤维素类、淀粉类、糖类、无机盐类等起到崩解，粘合作用的 辅料以及作为润滑、助流作用的辅料。所述的可用于直接压片的微晶纤维素类辅助材料包括但不限于微晶纤 维素102，微晶纤维素12，微晶纤维素212,微粉硅胶化微晶纤维素90。所述的可用于直接压片的纤维素类辅料包括但不限于羟丙甲基纤维素 和羟丙基阡维素。所述的可用于直接压片的淀粉类辅助材料包括但不限于预胶化淀粉。 所述的可用于直接压片的糖类辅助材料包括但不限于甘露醇、山梨醇、木糖醇、卡波普(卡波姆)或乳糖。所述的可用于直接压片的无机盐类辅助材料包括但不限于磷酸钓，碳酸钩。所述的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、氢化蓖麻油、聚乙二 醇类与月桂醇硫酸镁中的一种或多种组合，其占片重的0-5%。所述的助流剂实例为孩M分石Ji交，其占片重的0-5%。 左乙拉西坦片剂的制备过程包括1) 左乙拉西坦结晶和药学上可接受的辅料混合均匀2) 通过压片机直接压制成片剂 其中左乙拉西坦的平均粒度为100~ 400um。该结晶的制备方法是在原料制备的最后步骤中使用摇摆式颗粒机将所得的湿结晶挤压粉碎后干燥而得。该方法可以使结晶的粒径更均匀并可加 快原料结晶的干燥，节约能耗，同时所制的结晶适用于直接压片。具体步骤包括1) 将左乙拉西坦制备的最后步骤所得的左乙拉西坦粗品加热溶解于乙醇 中2) 将所得的溶液冷却得到左乙拉西坦结晶3) 通过离心或抽滤得到含有一定量乙醇的左乙拉西坦湿结晶4) 将该湿结晶经过摇摆式颗粒剂粉碎后所得细结晶5) 将步骤4得到的细结晶室温晾干或低温干燥即得到左乙拉西坦均匀的 结晶。的左乙拉西坦制剂的改善方法，以及涉及相应获得的制剂。直接压片是经常用于生产片剂的方法，该方法简单并且更经济，因此 直接压X变得越来越重要。左乙拉西坦的常用规格为5 00m g 。因为希望确保没有吞咽问题， 所以在左乙拉西坦片剂中的左乙拉西坦含量通常非常高。在左乙拉 西坦制剂中的高左乙拉西坦含量使得压片混合物的性质几乎由左 乙拉西坦的性质决定。 一定粒度大小的左乙拉西坦使直接压片成为 可能。本发明的左乙拉西坦的片剂采用直接压制而成，和湿法混合造 粒以及干法造粒相比均减少了工艺步骤，节约了工艺成本和提高了 工效。本发明中的原料左乙拉西坦结晶是在左乙拉西坦原料制备的重 结晶后使用摇摆式颗粒剂将所得到的含有部分重结晶有机溶剂的左 乙拉西坦结晶粉碎得到具有 一 定粒径分布的左乙拉西坦小结晶，该 步骤可以减速左乙拉西坦的千燥过程，节约了能耗，同时提高了工 作效率。CN 101068534A公开了包括左乙拉西坦的药物組合及其制备方 法，将活性成分左乙拉西坦与助流剂、崩解剂、粘合剂与润滑剂经 过干法制粒再压成片.，该方法需要特殊的压实设备，并且工艺较复 杂。包含本发明的左乙拉西坦制剂的药物剂型可以通过常规方式混 入适宜的赋形剂，其脆碎度及溶出度符合《中国药典》的要求。如 果需要，也可将片剂进行非功能性包衣。
具体实施方式
以下描述本发明的几个优选实施方式，但并非用以限定本发明。 实施例l:左乙拉西坦直压片(压制1000片) 按照如下配方备料左乙拉西坦(药物活性成分，30目) 500g PROSOLV SMCC 卯(成型剂) 125g 硬脂酸镁(润滑剂) 3.12g Opadry (薄膜包衣材料) 12.8g将处方量的左乙拉西坦结晶、樣t晶纤维素PROSOLV SMCC 90、硬脂酸镁均匀混合，压片。将Opadry用适当水进行分散制得薄膜包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即得到左乙li西坦包衣片。
图1为本实施例的左乙拉西坦直压片在45分钟内的累积药物释 放百分量曲线。实施例2:左乙拉西坦直压片(压制1000片)按照如下配方备料左乙拉西坦(药物活性成分，30目) 500gPROSOLV SMCC 90 (成型剂) 133.3gCellactose 80 33,3硬脂酸镁(润滑剂) 3.1gOpadry(彭(薄膜包衣材料) 13.4g将处方量的左乙拉西坦结晶、微晶纤维素PROSOLV SMCC 90、乳糖Cdlactose 80、硬脂酸镁均匀混合，压片。将Opadry用 适当水进行分散制得薄膜包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即得到 左乙4i西坦包衣片。图2为本实施例的左乙拉西坦直压片在4 5分钟内的累积药物释 放百分量曲线。实施例3:左乙拉西坦直压片(压制1000片)按照如下配方备料左乙拉西坦(药物活性成分，60目) 500gPROSOLV SMCC 90 (成型剂) 125g硬脂酸镁(润滑剂) 3.12gOpadry (薄膜包衣材料) 12.8g将处方量的左乙拉西坦结晶、微晶纤维素PROSOLV SMCC 90、硬脂酸镁均匀混合，压片。将Opadry用适当水进行分散制得薄 膜包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即得到左乙拉西坦包衣片。
图3为本实施例的左乙拉西坦直压片在45分钟内的累积药物释 放百分量曲线。
实施例4:左乙拉西坦直压片(压制1000片)
按照如下配方备料
左乙拉西坦(药物活性成分，30目) 500g
微晶纤维素212.(成型剂) 125g
微粉硅胶(助流剂) 12.5g
Opadry (薄膜包衣材料) 12.8g
将处方量的左乙拉西坦结晶、微晶纤维素212、微粉硅胶、硬脂 酸镁均勻混合，压片。将Opadry用适当水进行分散制得薄膜包衣液， 边喷包衣液，边吹热风，即得到左乙拉西坦包衣片。
图4为本实施例的左乙拉西坦直压片在45分钟内的累积药物释 ;故百分量曲线。
实施例5:左乙拉西坦直压片(压制1000片)
按照如下配方备料
左乙拉西坦(药物活性成分，30目) 750g
PROSOLV SMCC 90 (成型剂) 187.5g
硬脂酸镁(润滑剂) 4.69g
Opadry (薄膜包衣材料) 18.8g
将处方量的左乙拉西坦结晶、微晶纤维素PROSOLV SMCC 90、硬脂酸镁均匀混合，压片。将Opadry用适当水进行分散制得薄膜包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即得到左乙拉西坦包衣片。
图5为本实施例的左乙拉西坦直压片在45分钟内的累积药物释 放百分量曲线。
实施例6:左乙拉西坦直压片(压制1000片) 按照如下配方备料
左乙4立西坦(药物活性成分，30目) 1000g PROSOLV SMCC 90 (成型剂) 250g 硬脂酸镁(润滑剂) 6.25g Opadry (薄膜包衣材料) 25g 将处方量的左乙拉西坦结晶、微晶纤维素PROSOLV SMCC 90、硬脂酸镁均匀混合，压片。将Opadry用适当水进行分散制得薄 膜包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即得到左乙^i西坦包衣片。
图6为本实施例的左乙拉西坦直压片在45分钟内的累积药物释 放百分量曲线。
权利要求
1、一种适用于直接压制片剂的左乙拉西坦组合物，该组合物包括左乙拉西坦和其他药学可接受的适用于直接压片的辅助材料，其中左乙拉西坦晶体的平均粒度为100um～400um，占总片重的40～90％，其它药学可接受辅料占总片重5％～50％。
2、 根据权利要求l的直接压制片剂的左乙拉西坦组合物，其药学可接 受辅料包括樣i晶维素类、纤维素、淀粉类、糖类、无机盐类等可用于直接 压片的材料以及其他赋形剂。
3、 权利要求2的可用于直接压片的微晶纤维素类辅助材料包括但不限 于微晶纤维素102,微晶纤维素12,微晶纤维素212,微粉硅胶化微晶纤 维素90。
4、 权利要求2的可用于直接压片的纤维素包括但不限于羟丙曱基纤维 素和羟丙基纤维素等。
5、 权利要求2的可用于直接压片的淀粉类辅助材料包括但不限于预胶 化淀粉。
6、 权利要求2的可用于直接压片的糖类辅助材料包括但不限于甘露 醇、山梨醇、木糖醇、卡波普(卡波姆)或乳糖。
7、 权利要求2的可用于直接压片的无机盐类辅助材料包括但不限于磷 酸4丐、碳狻钓。
8、 根据上述任一权利要求，其他赋形剂包括润滑剂和助流剂。
9、 根据权利要求8其润滑剂为硬脂酸镁、滑石、，氢化蓖麻油、聚乙 二醇、月桂醇硫酸4美、十八烷基富马酸納中的一种或多种组合。
10、 权利要求9中的润滑剂占片重的0-5%。
11、 才艮据上述〗壬一斥又利要求，其助流剂为微粉硅胶。
12、 权利要求11中的助流剂占片重的0-5%。
13、 根据权利要求1的左乙拉西坦组合物，其中左乙拉西坦晶体的平 均粒度为100~ 400um。制备此左乙拉西坦结晶的方法如下1) 加热含有左乙拉西坦的乙醇溶液2) 冷却至左乙拉西坦结晶3) 离心或过滤左乙拉西坦结晶。
14、 权矛:要求13步骤III所得到的结晶经过摇摆式颗粒机粉碎后干燥 得到粒径分布均匀的左乙拉西坦结晶。
全文摘要
本发明公开了一种用于直接压片的左乙拉西坦组合物及其制备方法，该制剂为直接压制左乙拉西坦和药学上可接受的辅料而成的片剂，其中左乙拉西晶体的平均粒径为100μm～400μm，占总片重的40～90％，其它药学可接受辅料占总片重5％～50％，所述片剂符合药剂学要求。
文档编号A61K9/20GK101612135SQ20091018154
公开日2009年12月30日 申请日期2009年7月28日 优先权日2009年7月28日
发明者刘福双, 沈立新, 邹济高, 陈天花 申请人:无锡鼎福药业有限公司