专利名称：：小儿氨酚黄那敏泡腾片的质量控制方法
技术领域：
：本发明涉及一种质量控制方法，尤其涉及一种小儿氨酚黄那敏泡腾片的质量控制方法。
背景技术：
：小儿氨酚黄那是治疗小儿普通感冒的特效药，用于普通感冒或流行性感冒的发热，小儿氨酚黄那的现有制剂类型主要是颗粒剂，颗粒剂虽适用于小孩，但其苦味大，小孩子易产生抗拒心理，如将颗粒剂改为泡腾片将容易被小孩子接受，能很好的发挥药效，与此同时，对小儿氨酚黄那泡腾片进行质量控制是很有必要的，通过质量控制方法将药剂制成适合大多数孩子使用的不同剂型。
发明内容本发明的目的在于提供一种小儿氨酚黄那敏泡腾片的质量控制方法，通过有效的质量控制选取适合的崩解时限，工艺方法等，满足大批量工业生产的需要。本发明是这样来实现的，对乙酰氨基酚125g、人工牛黄5g、马来酸氯苯那敏0.5g、柠檬酸200g、碳酸氢钠250g、乳糖1338g、阿司巴甜30.5g、香精40g、硬脂酸镁10g、色素lg，上述原料共制成1000片，其特征是质量控制方法包括下列步骤(1)定位鉴别a、对乙酰氨基酚的鉴别用对乙酰氨基酚对照品为对照，对样品中对乙酰氨基酚进行了TLC鉴别，斑点清晰，阴性无干扰，可作为本制剂中对乙酰氨基酚的鉴别；b、人工牛黄的鉴别用人工牛黄对照药材为对照，参考文献资料对样品中人工牛黄进行了TLC鉴别，斑点清晰，阴性无干扰，可作为本制剂中人工牛黄的鉴别；c、马来酸氯苯那敏的鉴别用马来酸氯苯那敏对照品为对照，对样品中马来酸氯苯那敏进行了TLC鉴别，斑点清晰，阴性无干扰，可作为本制剂中马来酸氯苯那敏的鉴别；(2)含量测定a、对乙酰氨基酚的含量测定色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以体积比甲醇水为25:75为流动相，检测波长为257nm，理论板数按对乙酰氨基酚计算应不低于5000，主峰与相邻峰间分离度应符合规定；测定法取本品10片，研细，精密称取相当于对乙酰氨基酚10mg，置250ml量瓶中，加流动相使溶解，并用流动相稀释至刻度，摇匀，滤膜滤过，精密量取续滤液20ul，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，另精密称取对乙酰氨基酚对照品，用流动相溶解并制成每lml含对乙酰氨基酚40ug的溶液，同法测定，按外标法以峰面积分别计算，即得；b、马来酸氯苯那敏的含量测定色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈3%冰乙酸三乙胺(20:80:0.08)为流动相；检测波长为262nm，理论塔板数按马来酸氯苯那敏计算应不低于2500，主峰与相邻峰间分离度应符合规定；测定法取本品10片，研细，精密称取相当于马来酸氯苯那敏O.5mg，置50ml量瓶中，加流动相使溶解，超声10分钟，并用流动相稀释至刻度，摇匀，滤膜滤过，精密量取续滤液20ul，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，另精密称取马来酸氯苯那敏对照品，用流动相溶解并制成每1ml含对乙酰氨基酚20ug的溶液，同法测定，按外标法以峰面积分别计算，即得；(3)制备条件的选择a、柠檬酸干燥温度及时间的选择采用酸、碱直接混匀后压片制粒，因柠檬酸中含有一定的结晶水，在放置的过程易释放出来，故对其进行干燥脱水，对干燥温度及时间进行了考察，取100g柠檬酸，称定重量，分别置8(TC干燥3、4、5、6h，称定重量，另取柠檬酸100g，于6(TC、7(TC、8(rC、9(rC、10(TC下干燥5h，称定重量；b、制粒溶媒的选择药物按常规等量递增法混匀后，需要制粒，由于泡腾片要求严格控制水分，故试验使用无水乙醇及PVP作为粘合剂溶解于无水乙醇中，经反复试验以5%PVP无水乙醇液20目筛制粒；c、制粒环境湿度的考察由于泡腾片辅料的吸湿性强，在颗粒压片过程中应对环境湿度，温度有所控制，经实验，当环境温度在20-26t:相对湿度在45%以内，压片效果较好，不易发生粘冲等问题，当相对湿度高于50_55%时，颗粒易吸收空气中水分，易发生"粘冲"现象；d、颗粒干燥温度选择及整粒由于碳酸氢钠对温度敏感，高温易分解，因此对颗粒干燥温度需要考察，经过反复试验，选择干燥温度为5(TC时对本品干燥效果佳，干燥时间短，故选择干燥温度为5(TC，干燥后的颗粒经20目筛整粒，用于压片；e、颗粒流动性考察颗粒需要一定的流动性才能适应规模生产，应加入一定的润滑剂，常用的有硬脂酸镁、PEG6000，由于硬脂酸镁不溶于水，采用加入溶于水PEG6000，经试验，以3%比例加入颗粒，流动性合适，对压片粘冲情况有一定的改善作用。本发明所述的最优制备小儿氨酚黄那敏泡腾片方法为将取柠檬酸8(TC干燥5小时，粉碎，过80目筛备用，取马来酸氯苯那敏、人工牛黄、对乙酰氨基酚按等量递增法混匀，与碳酸氢钠、柠檬酸、阿司巴甜、香精、色素及乳糖混匀，以5XPVP无水乙醇溶液制粒，5(TC干燥，20目筛整粒，压片，即得。本发明的优点是有效对药物进行质量控制，可保持发挥药物的最好药效，降低生产成本，节约原料药。具体实施方式—、处方对乙酰氨基酚125g、人工牛黄5g、马来酸氯苯那敏0.5g、柠檬酸200g、碳酸氢钠250g、乳糖1338g、阿司巴甜30.5g、香精40g、硬脂酸镁10g、色素lg，上述原料共制成10005片，二、工艺将取柠檬酸8(TC干燥5小时，粉碎，过80目筛备用。取马来酸氯苯那敏、人工牛黄、对乙酰氨基酚按等量递增法混匀，与碳酸氢钠、柠檬酸、阿司巴甜、香精、色素及乳糖混匀，以5%聚乙烯吡咯烷酮(PVP)无水乙醇溶液制粒，5(TC干燥，20目筛整粒，压片，即得。三、剂型的选择小儿氨酚黄那敏泡腾片是由原卫生部标准WS-10001-(HD-0214)-2002小儿氨酚黄那敏颗粒剂改而成。口服泡腾片特别适用于儿童患者，其酸碱反应生成二氧化碳气体促使整个片剂在短时间内溶解，药物起效迅速，口感好，儿童乐以接受。小儿氨酚黄那敏泡腾片与原剂型相比，溶解更快，稳定性和均匀度较好及携带更为方便。原剂型标准较低，本项目增加了对乙酰氨基酚、人工牛黄、马来酸氯苯那敏的TLC色谱鉴别，以及增加了对乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏的含量测定。五、处方的筛选本品为复方制剂，处方中含有3种活性药物，其规格及剂量依据原国家药品标准"WS-10001-(HD-0214)-2002"小儿氨酚黄那敏颗粒的标准，由对乙酰氨基酚、人工牛黄和马来酸氯苯那敏组成。其它辅料的组成经过处方筛选后而确定的较佳配方组成，按质量标准(草案)检测该处方制备的泡腾片，符合各项检测指标。本品为泡腾片制剂，所以本品质量标准中以其崩解时限、发泡量、可压性及口感为检查项目。我们设计了四种处方，压片后采用直接对比法对设计处方进行片剂的可压性、崩解时限、发泡量及口感进行比较，最终确定较佳的辅料配方组成。1、处方设计我们在处方中主要考虑用的辅料分为三个方面，选择泡腾片常用的柠檬酸、酒石酸为酸源；选择碳酸氢钠及碳酸钠为二氧化碳源；选择蔗糖、乳糖为填充剂及矫味剂；因非水溶性润滑剂影响溶液澄清度，故选用PEG6000为润滑剂；酸碱的比例我们按等当量反应原则，其余甜味剂、香精、色素按常规投料，按2g/片计算各处方中辅料用量见表l。按下述常规制备方法进行压片。表1各处方中药物及辅料用量(g)(每处方均为500片用量)处方组成对乙酰氨基酚人工牛黄马来酸氯苯那敏枸橼酸酒石酸碳酸氢钠碳酸钠镁甜处方一62.52.50.2510012566915.25200.5处方二62.52.50.2510012566915.25200.5处方三62.52.50.2510012566915.25200.5处方四62.52.50.25100125669515.25200.52、制法(1)各种药物及辅料过80目筛；(2)按处方一、二、三、四称取各种辅料及药物，混合均匀；(3)以5%PVP无水乙醇溶液为粘合剂，加入混合物中，搅拌成均匀软材；(4)以20目尼龙筛制粒，于50-55t:温度下干燥；(5)干颗粒于20目整粒，加入硬脂酸镁，压片，制成500片；(6)取泡腾片进行崩解时限、发泡量、口感检测。3、测定法崩解时限取本品6份，照《中国药典》2005年版二部附录XA崩解时限检查法依法测定，分别取1片，置250ml烧杯中，烧杯内盛有200ml水，水温1525°C，有许多气泡放出，当片剂或碎片周围的气体停止逸出时，片剂应崩解、溶解或分散在水中，无聚集颗粒剩留。发泡量参照文献[1]制作一种排水集气装置，使释放的气体能正确计量，采用装满水的分液漏斗通过一根乳胶管与碱式滴定管相连，使分液漏斗的水平面与碱式滴定管的最低刻度高度保持一致，加入本品lg，立即将分液漏斗盖紧，观察碱式滴定管内液面升高的读数，即气体体积数。口感取泡腾片一粒，加入100ml水中，品尝液体口感如何。可压性观察药物制粒后颗粒压片时是否容易发生粘冲情况。4、结果按以上制备方法将各处方压制成泡腾片剂，并进行各项指标进行测定，其对比结果见表2。表2各处方制备泡腾片对比结果处方号崩解时限发泡量(ml)口感可压性处方一132秒16.3酸甜，口感好^片时间长略粘冲处方二151秒16.6酸甜，口感好易粘冲处方三134秒14.1有涩味，口感不好压片时间长略粘冲处方四156秒13.7有涩味，口感不好易粘冲糖乳脂司香色硬阿表4检测结果_口感崩解时限.(min)可压性处方A对乙酰氨基酚125g人工牛黄5g马来酸氯苯那敏0.5g柠檬酸225g碳酸氢钠250g从各处方制备的泡腾片结果显示从崩解时限及发泡量来看，以处方一、二为好;从口感来看，以处方一、二为好；从颗粒可压性看，4个处方都存在程度不同的粘冲现象，处方一、三相对较好，综上考虑，以处方一作为优选处方，即酸源选择柠檬酸，碱源选择碳酸氢钠，填充剂选择乳糖作为辅料。六、辅料比例的选择上述处方筛选结果已确定采用碳酸氢钠，柠檬酸，乳糖为基本辅料，但酸碱之间最佳比例仍未确定，在本制剂中由于泡腾片有澄明度要求，因此使用硬脂酸镁不合适，应采用水溶性好的硬脂酸镁作为润滑剂，按表3所示辅料比例及"制法"进行试验，并进行pH、口感、崩解时限及可压性检测。结果见表4。4、检测方法4.lpH值测定取本品1片，使泡腾分散于100ml水中，测定溶液的pH值。4.2崩解时限检查取本品1片，置250ml烧杯中，烧杯中加入热水200ml，有许多气泡放出，当气体停止逸出时，片剂应溶解或分散在水中，无聚集的颗粒剩余，按崩解时限检查法检验，取本品6片，各片均应在5min内崩解。采用综合平衡法，以片剂的pH值、崩解时限等为指标进行评定。结果见表3、4。结果显示，处方六、处方七辅料比例较适当，形成处方A及处方B，作为可选用处方。表3各处方中辅料用量(g)处方组成^~~处方五处方六处方七62.52.50.25112.5125656.515.25200.562.52.50.2510012566915.25加0.5对乙截氣基掛人工年黄马来酸氯苯那敏柠樣酸62.52.50.25冲冲冲粘粘粘略略略133酸甜甜较酸酸o59玉六七t方方处处处纳■续甜煞糖酸巴精素酸乳脂司香色碳硬阿555.一oo235SS.糾5"加^乳糖1313g阿司巴甜30.5g香精40g硬脂酸镁10g色素lg压制成1000片处方B对乙酰氨基酚125g人工牛黄5g马来酸氯苯那敏0.5g柠檬酸200g碳酸氢钠250g乳糖1338g阿司巴甜30.5g香精40g硬脂酸镁10g色素lg压制成1000片七、工艺条件的选择由于泡腾片同时含有酸源和碱源易发生中和反应而产生水，含水量高易容易产生"崩片"，不稳定，同时辅料碳酸氢钠对温度敏感，当温度高于6(TC易产生分解[5]，因此在工艺生产过程中应对水份和温度应进行控制。1.柠檬酸干燥温度及时间的考察工艺采用酸、碱直接混匀后压片制粒，因柠檬酸中含有一定的结晶水，在放置的过程易释放出来，故对其进行干燥脱水，对干燥温度及时间进行了考察。取100g柠檬酸，称定重量，分别置8(TC干燥3、4、5、6h，称定重量，另取柠檬酸100g，于不同温度下干燥5h，称定重量，结果见表5。确定以8(TC条件下干燥5小时脱水效果较佳，结果见表6。表5柠檬酸干燥温度的考察温度(x;)_时间及性状60烘烤5小时，含水未见明显改善70烘烤5小时，脱水效果较差80烘烤5小时后结块，粉碎成粉未90烘烤5小时后部分结团1001小时后成明显结团表6柠檬酸干燥时间的考察9<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>2.制粒溶媒的选择药物按常规等量递增法混匀后，需要制粒，由于泡腾片要求严格控制水分，故试验使用无水乙醇及PVP作为粘合剂溶解于无水乙醇中，经反复试验以5%PVP无水乙醇液20目筛制粒，效果好。表7制粒溶媒的选择<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>3.制粒环境湿度的考察由于泡腾片辅料的吸湿性强，在颗粒压片过程中应对环境湿度，温度有所控制，经实验，当环境温度在20-26t:相对湿度在45%以内，压片效果较好，不易发生粘冲等问题，当相对湿度高于50_55%时，颗粒易吸收空气中水分，易发生"粘冲"现象。4.颗粒干燥温度选择及整粒由于碳酸氢钠对温度敏感，高温易分解，因此对颗粒干燥温度需要考察。经过反复试验，选择干燥温度为5(TC时对本品干燥效果佳，干燥时间短，故选择干燥温度为5(TC，干燥后的颗粒经20目筛整粒，用于压片。5.颗粒流动性考察颗粒需要一定的流动性才能适应规模生产，应加入一定的润滑剂，常用的有硬脂酸镁、PEG6000，由于硬脂酸镁不溶于水，采用加入溶于水PEG6000，经试验，以3%比例加入颗粒，流动性合适，对压片粘冲情况有一定的改善作用。最佳工艺路线将取柠檬酸8(TC干燥5小时，粉碎，过80目筛备用。取马来酸氯苯那敏、人工牛黄、对乙酰氨基酚按等量递增法混匀，与碳酸氢钠、柠檬酸、阿司巴甜、香精、色素及乳糖混匀，以5^PVP无水乙醇溶液制粒，5(TC干燥，20目筛整粒，压片，即得。八、制剂影响因素考察为了考察处方一、二的工艺合理可行，质量是否稳定，对光、热、湿度是否敏感设计如下的试验方法及考查检验项目。1.光照试验方法将本品直接在光照度为4500Lux下照射IO天，检测时间为0、5、10天。2.高温试验方法将本品直接在温度6o士rc恒温箱内放置10天，检测时间为0、5、10天。3.高湿试验方法将本品直接放置在含有饱和NaCl溶液的干燥器中(RH=75±5%)，检测时间为0、5、10天。4.检测项目4.l性状4.2pH值取本品1片，使泡腾分散于100mL水中，采用pH计测定溶液的pH值。4.3崩解时限取本品6份，照《中国药典》2005年版二部附录XA崩解时限检查法依法测定，分别取1片，置250ml烧杯中，烧杯内盛有200ml水，水温1525。C，有许多气泡放出，当片剂或碎片周围的气体停止逸出时，片剂应崩解、溶解或分散在水中，无聚集颗粒剩留。4.4含量测定4.4.1对乙酰氨基酚含量测定色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇_水(25:75)为流动相；检测波长为257nm。理论板数按对乙酰氨基酚计算应不低于5000，主峰与相邻峰间分离度应符合规定。测定法取本品10片，研细，精密称取适量(相当于对乙酰氨基酚10mg)，置250ml量瓶中，加流动相使溶解，并用流动相稀释至刻度，摇匀，滤膜滤过，精密量取续滤液20ul，注入高效液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取对乙酰氨基酚对照品适量，用流动相溶解并制成每lml含对乙酰氨基酚40ug的溶液，同法测定，按外标法以峰面积分别计算，即得。4.4.2马来酸氯苯那敏的含量测定色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-3%冰乙酸-三乙胺(20:80:0.08)为流动相；检测波长为262nm。理论塔板数按马来酸氯苯那敏计算应不低于2500，主峰与相邻峰间分离度应符合规定。测定法取本品10片，研细，精密称取适量(相当于马来酸氯苯那敏0.5mg)，置50ml量瓶中，加流动相使溶解，超声10分钟，并用流动相稀释至刻度，摇匀，滤膜滤过，精密量取续滤液20ul，注入高效液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取马来酸氯苯那敏对照品适量，用流动相溶解并制成每lml含对乙酰氨基酚20ug的溶液，同法测定，按外标法以峰面积分别计算，即得。5、结果根据本品的特性制定检测项目，检测影响因素考查后样品的性状、崩解时限、pH值及含量。试验及检测结果见表8、9、10。表8光照试验结果批号时间性状崩解时限pH值含i(%).(夭)对乙耽氣基酚马来酸氣苯那敏处方A0:絲红色3.25.197.5893.165淡粉红色，轻微麻片2.85.097.9692J3910淡粉红色，麻片2.75297^2993^28处方B0淡粉红色2.64.5.诉.5995.665淡粉红&轻微麻片2.44.3诉.6795^2610淡粉红色，麻片2.34.1诉.4995.43表9高温试验结果(60±rc)11批号时间性状崩解时限含置、(％)(夭)(min)值对乙酰贫基酚马来酸氣苯那敏处方A0淡粉红色3.25.197.5893.165起小泡，淡粉红色2.85.097.5693.1410起小泡，淡粉红色2.75.097.6793.01处方B0淡粉红色2.64.598.5995.665起小泡,淡粉红色2.44.398.9494.9910起小泡,淡粉红色2.34.2诉.5395.26表10高湿试验结果(RH=75±5%)批号.时间性状崩解时限pH含量(％)(天)(min)值对乙酰教基酚马来酸寂苯那敏处方A.0淡粉红色3.25.193.165吸湿性强，淡粉红2.65.397.6792.6410吸湿严重，淡粉红一5.197.9393.05处方B0淡粉红色2.64,5诉.5995.665吸湿性强,淡粉红2.84.3诉.9595.5910吸湿严重,淡粉红一4.4诉.6695.61从表8、9、10结果可见，本品处方A、B在强光、高湿、高温条件下，于第5天及第10天观察其性状均有所改变，但对其它指标均无明显的影响，故在贮藏时应注意防潮，宜采用密封贮存，因此，选择药品包装用铝箔加高密度聚乙稀瓶双层包装作为市售包装。综合比较处方A及处方B，影响因素对两者的影响并无显著差异，又因本品为小儿口服制剂，综合考虑其对口感的影响，处方A口感较酸，对儿童可能不适，认为本品的处方B更好，所以本品正式处方确定为如下。对乙酰氨基酚125g人工牛黄5g马来酸氯苯那敏0.5g柠檬酸200g碳酸氢钠250g乳糖1338g阿司巴甜30.5g香精40g硬脂酸镁10g色素lg_压制成1000片九、中试放大按上述制备工艺，通过多批次放大生产，分别考察了投药量、成品量、成品率等中试技术数据，结果证明产品工艺稳定，生产技术数据见表11。并对三批中试产品质量检查，结果见表12。表ll优化工艺的验证及中试试验技术数据批号投药貴(kg)成品像(片)理论世(片)成品率(％)2005050720.098901000098.9020050509加.O诉抑1000098.802005051120.09柳1000098.60表12三批中试产品质量检查结果表项目200505072005050920050511标准结论本品为淡粉本品为淡粉红本品为淡粉红色本品为淡粉红性状红色片味色片；味甜，气片；味甜，气芳色片；味甜，气甜，气芳香芳香香芳香鉴别(D应检出对乙酰贫基酚已检出已检出已检出已检出符合规定②应检出^(5酸织苯那敏巳检出已检出已检出已检出符合规定(D应检出人工牛黄已检出已检出已检出已检出符合规定检査.①崩解时限>2.52.72.75分钟以内符合规定②重量差异符合标准符合标准符合标准±5%以内符合规定③对氣笨乙酰胺浅于对照品浅于对照品浅于对照品，不得深于对照乱符合规定④对氨基鼢检査小于标量0.1%小于标里0.1%小于标i0.194不得过标至0.1%符合规定含鼉测定对乙酰氨基酚97.0898.7799.5695-105。/o符合规定马来酸弒苯那敏93.75.94.07.92.$690-110%符合规定.微生物限度检菱①细菌80.邻100.<廳个/容符合规定②每菌未检出未检出.未检出<100个/瞎.符合规定③其它致病菌未检出末检出未检出不得检出符合规定结果三批中试样品按拟定的质量标准进行全检，结果均符合规定十、主要原料来源及质量标准主要原料名称来源1.对乙酰氨基酚辽源市百康药业有限公司2.人工牛黄3.马来酸氯苯那敏四川什邡瑞邦植物有限公司河南省天工制药厂标准中国药典2000年版二部中国药典2000年版一部中国药典2000年版二部,权利要求一种小儿氨酚黄那敏泡腾片的质量控制方法，对乙酰氨基酚125g、人工牛黄5g、马来酸氯苯那敏0.5g、柠檬酸200g、碳酸氢钠250g、乳糖1338g、阿司巴甜30.5g、香精40g、硬脂酸镁10g、色素1g，上述原料共制成1000片，其特征是质量控制方法包括下列步骤(1)定位鉴别a、对乙酰氨基酚的鉴别用对乙酰氨基酚对照品为对照，对样品中对乙酰氨基酚进行了TLC鉴别，斑点清晰，阴性无干扰，可作为本制剂中对乙酰氨基酚的鉴别；b、人工牛黄的鉴别用人工牛黄对照药材为对照，参考文献资料对样品中人工牛黄进行了TLC鉴别，斑点清晰，阴性无干扰，可作为本制剂中人工牛黄的鉴别；c、马来酸氯苯那敏的鉴别用马来酸氯苯那敏对照品为对照，对样品中马来酸氯苯那敏进行了TLC鉴别，斑点清晰，阴性无干扰，可作为本制剂中马来酸氯苯那敏的鉴别；(2)含量测定a、对乙酰氨基酚的含量测定色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以体积比甲醇∶水为25∶75为流动相，检测波长为257nm，理论板数按对乙酰氨基酚计算应不低于5000，主峰与相邻峰间分离度应符合规定；测定法取本品10片，研细，精密称取相当于对乙酰氨基酚10mg，置250ml量瓶中，加流动相使溶解，并用流动相稀释至刻度，摇匀，滤膜滤过，精密量取续滤液20ul，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，另精密称取对乙酰氨基酚对照品，用流动相溶解并制成每1ml含对乙酰氨基酚40ug的溶液，同法测定，按外标法以峰面积分别计算，即得；b、马来酸氯苯那敏的含量测定色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈∶3％冰乙酸∶三乙胺(20∶80∶0.08)为流动相；检测波长为262nm，理论塔板数按马来酸氯苯那敏计算应不低于2500，主峰与相邻峰间分离度应符合规定；测定法取本品10片，研细，精密称取相当于马来酸氯苯那敏0.5mg，置50ml量瓶中，加流动相使溶解，超声10分钟，并用流动相稀释至刻度，摇匀，滤膜滤过，精密量取续滤液20ul，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，另精密称取马来酸氯苯那敏对照品，用流动相溶解并制成每1ml含对乙酰氨基酚20ug的溶液，同法测定，按外标法以峰面积分别计算，即得；(3)制备条件的选择a、柠檬酸干燥温度及时间的选择采用酸、碱直接混匀后压片制粒，因柠檬酸中含有一定的结晶水，在放置的过程易释放出来，故对其进行干燥脱水，对干燥温度及时间进行了考察，取100g柠檬酸，称定重量，分别置80℃干燥3、4、5、6h，称定重量，另取柠檬酸100g，于60℃、70℃、80℃、90℃、100℃下干燥5h，称定重量；b、制粒溶媒的选择药物按常规等量递增法混匀后，需要制粒，由于泡腾片要求严格控制水分，故试验使用无水乙醇及PVP作为粘合剂溶解于无水乙醇中，经反复试验以5％PVP无水乙醇液20目筛制粒；c、制粒环境湿度的考察由于泡腾片辅料的吸湿性强，在颗粒压片过程中应对环境湿度，温度有所控制，经实验，当环境温度在20-26℃相对湿度在45％以内，压片效果较好，不易发生粘冲等问题，当相对湿度高于50-55％时，颗粒易吸收空气中水分，易发生“粘冲”现象；d、颗粒干燥温度选择及整粒由于碳酸氢钠对温度敏感，高温易分解，因此对颗粒干燥温度需要考察，经过反复试验，选择干燥温度为50℃时对本品干燥效果佳，干燥时间短，故选择干燥温度为50℃，干燥后的颗粒经20目筛整粒，用于压片；e、颗粒流动性考察颗粒需要一定的流动性才能适应规模生产，应加入一定的润滑剂，常用的有硬脂酸镁、PEG6000，由于硬脂酸镁不溶于水，采用加入溶于水PEG6000，经试验，以3％比例加入颗粒，流动性合适，对压片粘冲情况有一定的改善作用。2.根据权利要求1所述的小儿氨酚黄那敏泡腾片的质量控制方法，其特征是所述的最优制备小儿氨酚黄那敏泡腾片方法为将取柠檬酸8(TC干燥5小时，粉碎，过80目筛备用，取马来酸氯苯那敏、人工牛黄、对乙酰氨基酚按等量递增法混匀，与碳酸氢钠、柠檬酸、阿司巴甜、香精、色素及乳糖混匀，以5^PVP无水乙醇溶液制粒，5(TC干燥，20目筛整粒，压片，即得。全文摘要一种小儿氨酚黄那敏泡腾片的质量控制方法，对乙酰氨基酚125g、人工牛黄5g、马来酸氯苯那敏0.5g、柠檬酸200g、碳酸氢钠250g、乳糖1338g、阿司巴甜30.5g、香精40g、硬脂酸镁10g、色素1g，本发明的优点是有效对药物进行质量控制，可保持发挥药物的最好药效，降低生产成本，节约原料药。文档编号A61K31/4402GK101695503SQ200910186300公开日2010年4月21日申请日期2009年10月23日优先权日2009年10月23日发明者李建平申请人:江西中兴汉方药业有限公司;