专利名称：一种治疗脑卒中的口服制剂及其制备方法与用途的制作方法
技术领域：
本发明属中药制药领域，具体涉及一种醒脑静口服制剂及其制备方法与用于脑卒 中恢复期神经功能缺损恢复用药的用途。
背景技术：
脑卒中，俗称中风，现已成为当今人类死亡率最高的三大疾病之一，也是几大疾病 中发展最快、恢复最慢、死亡最多、致残最重的病种，给患者及社会带来了严重危害。脑中风是由于脑部血管病变而导致的身体部分功能丧失的突发性病变，分为缺血 性中风和出血性中风两大类，其中以缺血性中风为主，约占总数的70%。中风按照其发病 和治疗的不同阶段，分为中风急性发作期、中风恢复期、中风后遗症期和中风先兆期四个阶 段。目前，临床上治疗脑卒中主要是采用多种化学药物联合治疗，虽然疗效快，但对人 体有一定程度的不良反应和副作用，且其重点是针对疾病的急性发作期，对于病人中风恢 复期和中风后遗症期的治疗还缺乏安全有效的治疗药物，因此，寻找和开发安全有效的脑 卒中恢复期治疗药物具有十分重要的意义。醒脑静注射液组方源自安宫牛黄丸，主要由麝香、郁金、冰片、桅子四味中药组成， 采用水蒸气蒸馏工艺以四味药中挥发性成分入药制成注射液，用于脑卒中急性期的抢救治 疗，具有较好的临床效果，但其为注射剂，只适于急性期的治疗，不适于中风后恢复期的长 期治疗。随着天然麝香资源日渐稀少，价格昂贵，还有国家对天然麝香作为用药原料的管 制，醒脑静注射液的使用日益受到资源与费用的制约。人工麝香为国家一类药材，其标准号 为WS-210(Z-32)-93。人工麝香与天然麝香具有化学成分类同、药理作用一致、理化性质近 似的特点(人工麝香的研究[J].于德泉，医学研究通讯，2000，29 (3) :16-17)。申请号为200410097167的专利公开了一种醒脑静滴丸及其制备方法，其采用水 蒸气蒸馏法只提取挥发油入药，未使药材得到充分利用。申请号为200610072942的专利 公开了一种醒脑静固体分散体的制备方法，对药材只采用简单的醇提工艺进行了提取，并 未对有效组分进行进一步的精制纯化，有效成分的含量不高，且采用天然麝香入药，资源有 限，价格较高。因此，寻找、开发价格低、疗效好、适于中风恢复期长期用药的药物仍是人们的需 求，具有广阔的市场前景。
发明内容
针对脑卒中恢复期用药，特别是对脑卒中后神经功能缺损的恢复与修复缺乏安全 有效的治疗药物，本发明人采用人工麝香代替天然麝香入药，根据醒脑静组方方中药味所 含化学成分理化性质与药理活性成分的不同，分别采用超临界流体萃取技术和溶剂提取、 大孔吸附树脂纯化技术，对方中药材进行了有效合理的提取、纯化，分别得到挥发油和提取物。对人工麝香、郁金、桅子分别采用超临界流体技术提取挥发油，提取挥发油后的桅子、郁 金药材分别采用一定浓度的乙醇溶液提取，提取液上大孔吸附树脂进行精制纯化，得桅子 提取物、郁金提取物。上述提取物与挥发油共同组成醒脑静药物组合物(以下对本药物组 合物均称之为醒脑静药物组合物)，辅以药剂学上可接受的辅料，加工制成口服制剂，用于 脑卒中后的恢复治疗，克服了醒脑注射剂价格高，不适于长期用药的缺点。本发明的目的在于提供一种安全有效用于脑卒中恢复期神经功能缺损治疗的药 物。本发明的又一目的在于公开该药物的制备方法。本发明的目的还在于公开该药物组合物在制备脑卒中后神经功能缺损治疗药物 上的应用的医药用途。本发明的药物组合物由以下重量份的药材为原料制备而成人工麝香1-5份、郁 金8-16份、桅子8-16份、冰片0. 1-0. 4份。本发明的药物组合物更具体的由以下述重量份的药材为原料制备而成人工麝香 7. 5份、郁金30份、桅子30份、冰片1份。超临界提取物、本发明的药物组合物由人工麝香挥发油、郁金和桅子挥发油、郁金和桅子的大孔 吸附树脂纯化提取物、冰片组成。人工麝香挥发油以及郁金和桅子挥发油既可采用超临界流体技术进行萃取，也可 采用水蒸气蒸馏进行提取。本发明的药物组合物制成口服制剂应用于脑卒中恢复期和后遗症期效果显著，特 别是针对恢复期和后遗症期，在改善神经功能缺损症状如语言障碍、感觉障碍、肢体瘫痪、 颅神经麻痹方面的效果尤为突出。本发明的药物组合物应用药剂学上可接受的辅料，可制成片剂、胶囊、含片、软胶 囊、冻干含片、口服液、颗粒等口服制剂，优选口服液。本发明可通过以下技术方案来实现1、挥发油的提取制备人工麝香超临界流体萃取物取人工麝香加入到超临界流体萃取釜中，萃取压力 为15-50MPa，优选30MPa，温度30°C _60°C，优选40°C，萃取2_5小时，得人工麝香挥发油。桅子、郁金挥发油取桅子、郁金药材颗粒，加入到超临界流体萃取釜中，萃取压力 控制在15-50MPa，优选30MPa，温度30°C -60°C，优选40°C，萃取2_5小时，得桅子挥发油、郁 金挥发油。上述挥发油也可按普通的水蒸气蒸馏工艺进行提取得到。2、提取物的制备取提取挥油后的桅子、郁金药材，用溶剂提取(可用水或含醇的水)2-4次，合并 提取液，回收溶剂到药液与药材的重量比为1 1，高速离心，离心液上大孔吸附树脂，先用 1-4倍树脂柱体积的水洗脱，再用2-5倍的树脂柱体积的30% -85%浓度乙醇溶液洗脱，收 集30% -85%浓度的乙醇洗脱液，减压浓缩至干，得郁金和桅子提取物。3、口服制剂的制备取人工麝香、郁金、桅子挥发油和郁金和桅子提取物以及冰片，加入药剂学上可接 受的辅料，制成口服制剂，即得。
下面通过实验例对本发明作进一步的说明。一、本发明的药物组合物对大鼠线栓法致局灶性脑缺血再灌注模型的影响1. 1试验方法 1.1 分组选取健康SD大鼠140只，雌雄各半，随机将大鼠分为7组第1组假手术组；第2 组模型组；第3、4、5、6组分别为本发明的药物组合物组大鼠1组、大鼠2组大鼠3组、大鼠 4组、大鼠5组；第6组为阳性对照尼莫地平组。每组20只，分2批进行实验。第一批用于 测定脑组织含水率，第二批用于观察行为学表现和测定脑组织梗死率，每批每组各10只。1. 2 给药各组灌胃给药，每日1次，连续7日。假手术组及模型组给予等容积蒸馏水。第7 天给药Ih后，假手术组大鼠仅在麻醉状态下分离右侧颈总动脉，不予阻断血流。阳性组、模 型组和各给药组按照下述1. 3及1. 4所示方法建立大鼠右侧大脑中动脉栓塞模型。再灌注 23h后给药一次，Ih后，即再灌注24h颈椎脱位处死动物取脑。1. 3线栓的制备取直径0.26mm尼龙线，剪取约7cm，将一端插入熔化石蜡中并迅速提起，垂吊晾 干，使石蜡自然下滴均勻覆盖前端线身。成品线栓显微镜下线头呈水滴状，线身直径达 0. 28mm。自此端始20mm处修正液作一标记备用。1. 4大鼠线栓法致局灶性脑缺血再灌注模型(McAO)的制备参照文献报道对ZeaLonga制备大鼠脑缺血线栓模型的改进方法(杨赞章，陈 虹.线栓法制备大鼠局灶性脑缺血模型的改进与体会[J].时珍国医国药，2008，19(9) 2189-2190)，第7天给药Ih后，腹腔注射10%水合氯醛3. 5ml/kg (350mg/kg)将大鼠麻醉， 仰卧位固定，术区常规消毒，颈正中线切口，沿胸锁乳突肌内缘分离肌肉筋膜及右侧颈总动 脉(CCA)、颈外动脉(ECA)和颈内动脉(ICA)，在CCA远心端和近心端、ICA和ECA处挂线备 用。近心端结扎CCA、ECA。然后在距CCA分叉部4mm处剪一小口，将栓线插入到ICA，用眼 科镊轻推插入20mm左右(修正液标记到达ECA、ICA分叉处)，感觉推进有阻力时，即实现 对大脑中动脉(MCA)的阻断。系牢ICA及CCA远心端的备线以固定线栓。逐层缝合切口并 消毒，剪短留在体外的线栓，以备再灌注之用。术中保持肛温37士0. 5°C，术后保温至动物清 醒。MCA阻断2h后，拔出线栓，进行再灌注。苏醒后出现提尾时左前肢屈曲或前进时左侧划 圈征，证明右侧大脑中动脉阻塞成功。分笼饲养观察，自由进食饮水。再灌注23h后给药一 次，Ih后，即再灌注24h颈椎脱位处死动物取脑。假手术组大鼠仅在麻醉状态下分离右侧颈 总动脉，不予插入线栓阻断血流。1. 4大鼠行为学评分的测定大鼠脑缺血再灌注24h后，处死之前，根据《药理实验方法学》第三版记载的评分 标准，进行神经功能缺损评分。(1)提鼠尾观察前肢屈曲情况，如双前肢对称伸向地面，记为0分，如手术的对侧 前肢出现腕屈、肘屈曲、肩内旋或既有腕肘屈曲又有肩内旋者，分别计为1，2，3，4分。(2)将动物置于平的地面上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力，如双侧阻力对等 且有力，计为0分，如向手术的对侧推动时阻力下降者，根据下降程度不同分为轻、中、重三 度，分别计为1，2，3分。
(3)将动物双前肢置一金属网上，观察双前肢的肌张力。双前肢的肌张力对等且有 力者计为0分，同样根据手术对侧肢张力下降程度不同计为1，2，3分。(4)动物有不停向一侧转圈者，计为1分。根据标准评分，满分为11分，分数越高， 动物行为障碍越严重。实验结果见表1 表1醒脑静药物组合物对线栓法致局灶性脑缺血再灌注大鼠行为学评分的影响 (X 士 S)
权利要求
1.一种用于治疗脑卒中的口服药物组合物，其特征在于它是由人工麝香挥发油、郁 金和桅子挥发油、郁金和桅子提取物以及冰片组成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由以下重量份的原 料制成人工麝香1-5份、郁金8-16份、桅子8-16份、冰片0. 1-0. 4份。
3.根据权利要求1或者权利要求2所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由 以下重量份的原料制成人工麝香7. 5份、郁金30份、桅子30份、冰片1份。
4.根据权利要求1-3任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物可 采用药剂学上可接受的辅料，制成片剂、胶囊、含片、软胶囊、口服液、颗粒等口服制剂，优选 口服液。
5.权利要求1-4任一权利要求所述的药物组合物的制备方法，可由下述方法制得(1)人工麝香挥发油可按下述方法制得取人工麝香加入到超临界流体萃取釜中，萃 取压力为15-50MPa，优选30MPa，温度30°C _60°C，优选40°C，萃取2_5小时，得人工麝香挥 发油。(2)桅子、郁金挥发油由下述方法制备取桅子、郁金药材颗粒，加入到超临界流体萃 取釜中，萃取压力控制在15-50MPa，优选30MPa，温度30°C -60°C，优选40°C，萃取2_5小时， 得桅子挥发油、郁金挥发油。(3)郁金和桅子提取物由下述方法制备取提取挥油后的桅子、郁金药材，用溶剂提取 (可用水或含醇的水)2-4次，合并提取液，回收溶剂到药液与药材的重量比为1 1，高速 离心，离心液上大孔吸附树脂，先用1-4倍树脂柱体积的水洗脱，再用2-5倍的树脂柱体积 的30% -85%浓度乙醇溶液洗脱，收集30% -85%浓度的乙醇洗脱液，减压浓缩至干，得郁 金和桅子提取物。
6.权利要求1-4中任一权利要求所述的药物组合物在制备脑卒中恢复期神经功能缺 损药物上的应用。
全文摘要
本发明公开了一种用于脑卒中恢复期神经功能缺损的治疗药物组合物以及该药物组合物的制备方法及其在制备脑卒中后神经功能缺损药物上的应用的医药用途。本发明采用人工麝香代替天然麝香，降低了用药成本，节约了资源；采用超临界流体技术对挥发油进行萃取，大孔吸附树脂技术对有效组分进行精制纯化，有效成分高，对脑卒中恢复期特别是脑卒中后的神经功能缺损具有很好的治疗效果。
文档编号A61K31/122GK102038913SQ20091018629
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月22日 优先权日2009年10月22日
发明者刘文尧 申请人:无锡济民可信山禾药业股份有限公司, 江西济民可信集团有限公司