专利名称：一种复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及替米沙坦苯磺酸苯磺酸氨氯地平药物组 合物及其新的制备方法。
背景技术：
替米沙坦化学名称为4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪 唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸分子式=C33H3tlN4O2分子量514·62替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素II受体(AT I型) 拮抗剂。替米沙坦与其它类抗高血压药物相比有以下特点具有受体作用的专一性，抗高血 压作用显著，具有良好的利尿作用，能改善心肌狭窄障碍，用药安全，耐受性良好1日1次， 服用方便。苯磺酸氨氯地平化学名称为3-乙基-5-甲基-2-(2_氨乙氧甲基)-4-(2_氯苯基)-1，4_ 二 氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐分子式=C2tlH25N2O5Cl· C6H6O3S分子量567·1苯磺酸氨氯地平为钙通道阻滞剂(亦即慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂)，阻滞钙 离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞。本发明人对替米沙坦苯磺酸氨氯地平在口服药物组合物中的应用进行了研究，然 而意想不到的是，由于主药两者理化性质导致药物相互作用，使得苯磺酸氨氯地平很难溶 出，因此，这样的组合物证明不能充分满足药物效果。由于是因为药物间相互作用引起的苯磺酸氨氯地平的溶出度很低，所以常规的类 似粉碎等提高药物溶解性的方法不能够起到应有的作用。因此，本发明的目的是提高替米沙坦苯磺酸氨氯地平药物组合物中苯磺酸氨氯地 平的溶出度，因此包含提供包含替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的药物组合物，这种组合物具 有优良的溶解稳定性，提高生物利用度。CN1679954A公开了一种替米沙坦和钙离子拮抗剂的复方降压制剂，所述的钙离子 拮抗剂为氨氯地平或左旋氨氯地平。本发明人发明中为苯磺酸氨氯地平。CN101052381A公开了采用片剂技术制备该药物制剂，但没有提出采用固体分散 技术解决苯磺酸氨氯地平的溶出度低的技术问题。本发明人通过大量试验研究发现，采用 聚维酮K30作为药物的亲水载体，加入适量的表面活性剂制备苯磺酸氨氯地平固体分散 体，可以有效解决苯磺酸氨氯地平溶解性差，替米沙坦影响苯磺酸氨氯地平溶出等问题，改善了药物的溶解性，提高了药物的生物利用度，同时也增加了主药的稳定性。经过大量的试验，我们在研究过程中发现，对苯磺酸氨氯地平采用固态分散体技 术，将苯磺酸氨氯地平分散于亲水载体中，并加入一定量的表面活性剂。是苯磺酸氨氯地平 以分子、胶态、亚稳态、微晶或无定形状态在载体材料中存在，而有利于药物的溶出与吸收， 由于载体材料提高了药物的润湿性，保证其高度分散性而促进药物溶出。通过加入表面活 性剂，则能显著增加难溶性药物的溶解度，且更有效地降低了药物表面的接触角，提高药物 的润湿性，从而增加药物的溶解度。
发明内容
本发明的目的在于根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简 单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，研究出一种适宜的处方组成及 制备工艺，使替米沙坦苯磺酸氨氯地平制剂具有良好的生物利用度和药品稳定性。为清楚的说明本发明，以下先就本发明的思路进行一些说明。本发明的所述的提供一种替米沙坦苯磺酸氨氯地平片新的制备工艺，是指苯磺酸 氨氯地平采用固体分散技术，将苯磺酸氨氯地平分散于亲水性载体中，而有利于苯磺酸氨 氯地平的溶出与吸收，由于载体材料提高了苯磺酸氨氯地平的润湿性，保证其高度分散性 而促进药物溶出。本发明所述的固体分散技术是指固体分散物指药物以微粒、微晶或分子状态等均 勻分散在某一固态载体中的体系。水溶性和亲水性很强的物质常作为固态分散物载体，以 增加一些难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物口服后的生物利用度。药物在载体中 分散的状态分为简单低共熔混合物、固溶体、偏晶体、玻璃态固溶体和分子复合物等。常用 于增溶作用的载体有水溶性聚合物，如PVP、PEG等；水溶性小分子化合物，如糖类物质蔗 糖、葡萄糖等，有机酸类物质枸橼酸、琥珀酸等；其它亲水性辅料，如改性淀粉、微晶纤维素寸。固体分散体的常用制备方法有熔融法，溶剂法，熔融溶剂法，表面分散法等。本发明提供了复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，是将苯磺酸氨氯地平采用固态 分散技术制备成固体分散体后制成颗粒A和替米沙坦与适宜惰性辅料制成的颗粒B压制成 的片剂，由其特征在于，所述的复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片剂中所述的颗粒A和颗粒B 由如下重量配比的主辅料组成，每1000片组成如下颗粒A
苯 黄酸氨氯地平固体分散体21. 874-174. 989g
微丨晶纤维素10-80g
低取代羟丙甲基纤维素5-30g
水适量
苯 黄酸氨氯地平固体分散体组成
苯 黄酸氨氯地平3. 472-27. 776g
聚 准酮Κ3017.360-138. 880g
聚山梨酯801. 042-8. 333g
颗粒B替米沙坦 葡甲胺 氢氧化钠 乳糖
交联羧甲基纤维素钠 水
硬脂酸镁
40-80g
4-80g 2-20g 10-60g
5-30g 适量
0. 5-5g
优选的一种复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，每1000片组成如下 颗粒A
苯磺酸氨氯地平固体分散体 43. 747g 微晶纤维素62. 253g
低取代羟丙甲基纤维素12g
水适量
苯磺酸氨氯地平固体分散体组成
苯磺酸氨氯地平 聚维酮K30 聚山梨酯80 颗粒B 替米沙坦 葡甲胺 氢氧化钠 乳糖
交联羧甲基纤维素钠 水
硬脂酸镁
6. 944g 34. 720g 2. 083g
40g 12g 4g 50g IOg 适量 Ig
本发明中，聚维酮K30作为固体分散体的亲水性载体基质，加入适量的聚山梨酯 80作为表面活性剂，将苯磺酸氨氯地平分散于亲水性载体中，而有利于苯磺酸氨氯地平的 溶出与吸收，由于载体材料提高了苯磺酸氨氯地平的润湿性，保证其高度分散性而促进药 物溶出。本发明中，乳糖和微晶纤维素作为填充剂，交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙甲 基纤维素作为崩解剂，硬脂酸镁作为润滑剂。本发明提供了该片剂的制备方法，制备1000片，包括以下步骤1)苯磺酸氨氯地平固体分散体的制备分别称取苯磺酸氨氯地平，聚维酮K30及 聚山梨酯80，加入无水乙醇，搅拌溶解，减压蒸发除去无水乙醇，抽真空，干燥过夜，研磨过 100目筛，备用。2)颗粒A制备称取苯磺酸氨氯地平固体分散体，微晶纤维素，低取代羟丙甲基纤 维素，混合均勻，采用水制软材，用16-20目筛网制粒，整粒，备用。3)颗粒B制备称取替米沙坦，葡甲胺，氢氧化钠，乳糖，交联羧甲基纤维素钠，混 合均勻，采用水制软材，用16-20目筛网制粒，整粒，备用。
4)总混将苯磺酸氨氯地平颗粒A和替米沙坦颗粒B加入外加润滑剂，混合均勻。5)压片根据含量测定结果，调整好片重及适宜的压力，按照实际重量压制片剂， 即得。以下通过方案设计和处方筛选说明本发明。通过大量实验和稳定性试验研究表明，由于替米沙坦和苯磺酸氨氯地平两个主药 相互作用，导致才用常规制备方法，无法得到质量可靠稳定的药物制剂，故改变思路，采用 新的制备工艺_固体分散技术，对其进行进一步的处方设计和筛选。
替米沙坦80mg苯磺酸氨氯地平6. 944mg葡甲胺12rag氢氧化钠4mg微晶纤维素200mg交联聚乙烯吡咯烷酮20mgM聚维酮K30水溶液造量硬脂酸镁1. 4mg详细生产工艺将替米沙坦和苯磺酸氨氯地平各过100目筛备用。根据处方量经双人核对计算 投料量，分别称取处方量的替米沙坦、苯磺酸氨氯地平和除硬脂酸镁外的其它辅料。混合过 100目筛，以使其充分混合均勻。用5%聚维酮K30水溶液作为粘合剂，以30目筛网制粒， 在55士5°C的温度干燥，再用30目筛网整粒，加入润滑剂硬脂酸镁混勻，压片即得。考察溶 出试验结果溶出度测定结果
处方替米沙坦氨氯地平溶出测定结果96. 9%78.2%本发明通过研究试验，对不同亲水性载体进行筛选，选择聚维酮K30和PEG6000为 亲水载体，药物与亲水载体的质量比为1 5，加入无水乙醇，搅拌溶解，减压蒸发除去无水 乙醇，抽真空，干燥过夜，研磨过100目筛，备用。
权利要求
一种复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，是将苯磺酸氨氯地平采用固态分散技术制备成固体分散体后制成颗粒A和替米沙坦与适宜惰性辅料制成的颗粒B压制成的片剂，由其特征在于，所述的复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片剂中所述的颗粒A和颗粒B由如下重量配比的主辅料组成，每1000片组成如下颗粒A苯磺酸氨氯地平固体分散体 21.874 174.989g微晶纤维素10 80g低取代羟丙甲基纤维素 5 30g水适量苯磺酸氨氯地平固体分散体组成苯磺酸氨氯地平3.472 27.776g聚维酮K30 17.360 138.880g聚山梨酯801.042 8.333g颗粒B替米沙坦 40 80g葡甲胺4 80g氢氧化钠 2 20g乳糖 10 60g交联羧甲基纤维素钠5 30g水适量硬脂酸镁 0.5 5g
2.如权利要求1所述的一种复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于，每1000 片组成如下 颗粒A .苯磺酸氨氯地平固体分散体43. 747g 微晶纤维素62. 253g低取代羟丙甲基纤维素 12g 水适量苯磺酸氨氯地平固体分散体组成苯磺酸氨氯地平 聚维酮K30 聚山梨酯80 颗粒B 替米沙坦 葡甲胺 氢氧化钠 乳糖交联羧甲基纤维素钠 水·6. 944g 34. 720g 2. 083g40g 12g 4g 50g IOg 适量硬脂酸镁Ig
3.如权利要求2所述的片的制备方法，其特征在于，制备1000片，包括以下步骤1)苯磺酸氨氯地平固体分散体的制备分别称取苯磺酸氨氯地平，聚维酮K30及聚山 梨酯80，加入无水乙醇，搅拌溶解，减压蒸发除去无水乙醇，抽真空，干燥过夜，研磨过100 目筛，备用。2)颗粒A制备称取苯磺酸氨氯地平固体分散体，微晶纤维素，低取代羟丙甲基纤维 素，混合均勻，采用水制软材，用16-20目筛网制粒，整粒，备用。3)颗粒B制备称取替米沙坦，葡甲胺，氢氧化钠，乳糖，交联羧甲基纤维素钠，混合均 勻，采用水制软材，用16-20目筛网制粒，整粒，备用。4)总混将苯磺酸氨氯地平颗粒A和替米沙坦颗粒B加入外加润滑剂，混合均勻。5)压片根据含量测定结果，调整好片重及适宜的压力，按照实际重量压制片剂，即
全文摘要
本发明公开了一种复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平药物组合物，本品为片剂，该片剂是将苯磺酸氨氯地平采用固态分散技术制备成固体分散体后再与替米沙坦制成的，本片剂改善了主药的溶解性，促进药物的快速崩解，防止葡甲胺对苯磺酸氨氯地平的溶出影响，同时增加了在血液中的吸收性，提高了主药的生物利用度，该片剂对高血压症状具有良好的治疗效果。
文档编号A61K31/4422GK101947219SQ200910228898
公开日2011年1月19日 申请日期2009年12月1日 优先权日2009年12月1日
发明者严洁, 黄欣 申请人:严洁