专利名称：一种盐酸决奈达隆固体分散体的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及盐酸决奈达隆药物组合物及其新的制备 方法。
背景技术：
房颤是临床上最常见的心律失常，在老年人中的发病率高达10%，且随年龄增长 呈上升趋势。治疗房颤的射频消融术有其适用范围，大部分接受射。频消融的患者仍需长 期服用药物以控制房颤发作。然而到目前为止，尚无安全性和有效性均可接受的用于治疗 房颤的药物。胺碘酮是最有效的抗心律失常药物之一，尤其在治疗房颤时，对心脏的副作用 少，且少有尖端扭转型室速的危险；但其严重的心脏外副作用限制了该药的长期应用。通过 改变胺碘酮的结构，保留其有效性，减少其不良反应，获得了更理想的抗心律失常药物—— 决奈达隆。决奈达隆英文名称Dronedarone化学名2-正丁基-3-[4-(3_ 二-正丁基-氨基病氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺 胺苯并呋喃分子式=C31H44N2O5S分子量556. 765决奈达隆是一种结构与胺碘酮类似的苯并呋喃的衍生物，但去掉了碘原子，以减 少其碘源性的器官毒性；在苯并呋喃一侧增加了甲磺酰基，降低了亲脂性，以此缩短药物的 半衰期，并减少药物的组织蓄积作用。其基本特性与胺碘酮类似，同时也具备一些新的特 征。已有实验表明，决奈达隆的消除半衰期为Mh，而胺碘酮的消除半衰期为30 50d。由 于肝脏的首过效应，决奈达隆的生物利用度只有15% 20%，但与食物同服能提高2 3 倍血药浓度。大约6的决奈达隆经肾脏清除，故其血浆浓度不受肾功能影响。本发明人对盐酸决奈达隆在口服药物组合物中的应用进行了研究，然而意想不到 的是，由于主药理化性质导致盐酸决奈达隆很难溶出，盐酸决奈达隆在含水介质中溶解度 很低，呈PH值依赖型，在pH值3-5的范围有最大溶解度，在pH值6-7的范围内溶解度很低。 因此，这样常规制备工艺制成的药物组合物证明不能充分满足药物效果。由于是因为药物自身理化性质引起的盐酸决奈达隆的溶出度很低，所以常规的类 似粉碎等提高药物溶解性的方法，我们首先进行了对比试验，试验过程中虽然溶出量有了 一定的提高，但仍没有明显的改善。因此，本发明的目的是提高盐酸决奈达隆药物组合物根据盐酸决奈达隆的释药特 点，制备成迅速释放的分散片，提高了盐酸决奈达隆的溶出度，因此包含提供包含盐酸决奈 达隆的药物组合物，这种组合物具有优良的溶解稳定性，提高生物利用度。US20040044070公开了盐酸决奈达隆的注射剂。此发明在缓冲系统(pH值范围为 3-5)中加入了 环糊精衍生物，从而提高了有效成分的溶解度，但是这种提高盐酸决奈达隆的溶解度的方法，制造过程复杂，而且稳定性可能较差。W09858643公开了一种含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物，其发现泊洛沙姆类 菲离子型表面活性剂与决奈达隆或其盐酸盐，可以使这种活性成分保持中性PH值6-7中而 不会析出沉淀，提高了盐酸决奈达隆的生物利用度。CN10152154A公开了一种含有微粒化的决奈达隆或其药学上可接受的盐，表面活 性剂和作为助溶剂的亲水聚合物。经过大量的试验，我们在研究过程中发现，对盐酸决奈达隆采用固态分散体技术， 通过加入表面活性剂，则能显著增加难溶性药物的溶解度，且更有效地降低了药物表面的 接触角，提高药物的润湿性，从而增加药物的溶解度。
发明内容
本发明的目的在于根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简 单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，研究出一种适宜的处方组成及 制备工艺，使盐酸决奈达隆制剂具有良好的生物利用度和药品稳定性。为清楚的说明本发明，以下先就本发明的思路进行一些说明。本发明的所述的提供一种盐酸决奈达隆片新的制备工艺，是指盐酸决奈达隆采用 固体分散技术，将盐酸决奈达隆分散于亲水性载体中，而有利于盐酸决奈达隆的溶出与吸 收，由于载体材料提高了盐酸决奈达隆的润湿性，保证其高度分散性而促进药物溶出。本发明所述的固体分散技术是指固体分散物指药物以微粒、微晶或分子状态等均 勻分散在某一固态载体中的体系。水溶性和亲水性很强的物质常作为固态分散物载体，以 增加一些难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物口服后的生物利用度。药物在载体中 分散的状态分为简单低共熔混合物、固溶体、偏晶体、玻璃态固溶体和分子复合物等。常用 于增溶作用的载体有水溶性聚合物，如PVP、PEG等；水溶性小分子化合物，如糖类物质蔗 糖、葡萄糖等，有机酸类物质枸橼酸、琥珀酸等；其它亲水性辅料，如改性淀粉、微晶纤维素寸。固体分散体的常用制备方法有熔融法，溶剂法，熔融溶剂法，表面分散法等。
本发明提供了盐酸决奈达隆分散片，是将盐酸决奈达隆采用固态分散技术制备成 固体分散体后与适宜惰性压制成的分散片，由其特征在于，所述的盐酸决奈达隆固体分散 体药物组合物中所述的由如下重量配比的主辅料组成，每1000片组成如下盐酸决奈达隆50%微晶纤维素35%交联羧甲基纤维素钠8%淀粉15003%聚乙二醇40002%羟丙基甲基纤维素醇溶液适量糖精钠适量硬脂酸镁2%制成1000 片 优选的一种盐酸决奈达隆分散片，每1000片组成如下
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盐酸决奈达隆似6g微晶纤维素300g交联羧甲基纤维素钠70g淀粉150024g聚乙二醇400020g羟丙基甲基纤维素醇溶液适量糖精钠适量硬脂酸镁20g制成1000 片本发明中，微晶纤维素作为固体分散体的亲水性载体基质，将盐酸决奈达隆分散 于亲水性载体中，而有利于盐酸决奈达隆的溶出与吸收，由于载体材料提高了盐酸决奈达 隆的润湿性，保证其高度分散性而促进药物溶出。本发明中，淀粉1500作为填充剂，交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，糖精钠作为 矫味剂，聚乙二醇4000和硬脂酸镁作为润滑剂。本发明提供了该片剂的制备方法，制备1000片，包括以下步骤1)盐酸决奈达隆固体分散体分别称取盐酸决奈达隆，微晶纤维素，加入乙醇溶 液搅拌溶解，减压蒸发除去无水乙醇，抽真空，干燥过夜，研磨过6号筛，备用。2)辅料预处理分别称取所用全部药用固体辅料预先烘干，过6号筛，按处方量再 精密称量。3)将1)和2、混合均勻后采用羟丙基甲基纤维素醇溶液制成颗粒，于55°C干 燥至颗粒水分小于3%。4)总混将颗粒幻加入外硬脂酸镁，部分交联羧甲基纤维素钠，混合均勻。5)压片根据含量测定结果，调整好片重及适宜的压力，按照实际重量压片，即 得。以下通过方案设计和处方筛选说明本发明。预处方
盐酸决奈达隆426mg微晶纤维素250mg预胶化淀粉IOOmg交联羧甲基纤维素钠80mg聚乙二醇40005 Omg5%聚维酮K30水溶液适量硬脂酸镁3mg详细生产工艺将和盐酸决奈达隆各过100目筛备用。根据处方量经双人核对计算投料量，分别称取处方量的盐酸决奈达隆和除聚乙二醇4000、硬脂酸镁外的其它辅料。混合过100目筛， 以使其充分混合均勻。用5%聚维酮K30水溶液作为粘合剂，以20目筛网制粒，在55士5°C 的温度干燥，再用30目筛网整粒，加入润滑剂聚乙二醇4000、硬脂酸镁混勻，压片即得。考 察溶出试验结果溶出曲线测定结果测定结果
权利要求
1. 一种盐酸决奈达隆固体分散体的药物组合物，其特征在于，所述的盐酸决奈达隆固 体分散体的药物组合物由如下重量配比的主辅料组成，每1000片组成如下盐酸决奈达隆50%微晶纤维素35%交联羧甲基纤维素钠8%淀粉15003%聚乙二醇40002%羟丙基甲基纤维素醇溶液适量糖精钠适量硬脂酸镁2%制成1000 片
2.如权利要求1所述的一种盐酸决奈达隆药物组合物，其特征在于，每1000片组成如下盐酸决奈达隆426g微晶纤维素300g交联羧甲基纤维素钠70g淀粉150024g聚乙二醇400020g羟丙基甲基纤维素醇溶液适量糖精钠适量硬脂酸镁20g制成1000 片
3.如权利要求1所述的片剂的制备方法，其特征在于，制备1000片，包括以下步骤1)盐酸决奈达隆固体分散体分别称取盐酸决奈达隆，微晶纤维素，加入乙醇溶液搅 拌溶解，减压蒸发除去无水乙醇，抽真空，干燥过夜，研磨过6号筛，备用。2)辅料预处理分别称取所用全部药用固体辅料预先烘干，过6号筛，按处方量再精密称量。3)将1)和2、混合均勻后采用羟丙基甲基纤维素醇溶液制成颗粒，于55°C干燥至 颗粒水分小于3%。4)总混将颗粒3)加入外硬脂酸镁，部分交联羧甲基纤维素钠，混合均勻。5)压片根据含量测定结果，调整好片重及适宜的压力，按照实际重量压片，即得。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸决奈达隆药物组合物，本品为分散片，该制剂是将盐酸决奈达隆固体分散技术微粉化处理后再与辅料制成的片剂，本制剂改善了主药的溶解性，促进药物的快速崩解，同时增加了在血液中的吸收性，提高了主药的生物利用度，该制剂对心律不齐，房颤等症状具有良好的治疗效果。
文档编号A61K47/38GK102078307SQ200910228899
公开日2011年6月1日 申请日期2009年12月1日 优先权日2009年12月1日
发明者严洁, 黄欣 申请人:严洁