专利名称：：包含氢溴酸右美沙芬的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药领域，具体涉及一种以氢溴酸右美沙芬为基础的口服用药物组合物。
背景技术：
：氢溴酸右美沙芬为人工合成的吗啡环类中枢性镇咳药，本品功效与可待因相同，而且像可待因一样，亦作用于中枢，提高咳嗽阈，但无成瘾性。右美沙芬是现有最安全的镇咳药。市场上无需处方即可购得的镇咳制剂中(西药)，大多都含有此成分药。该药是列入我国国家基本药物目录的基本药物(乙类)。目前，有关该镇咳一类药品较多，如中国药典2010版，美国药典USP32版，英国药典BP2010版及日本药局方JB十五改正版等文献，均有详细报道，但液体制剂稳定性差，尤其是有较强烈苦味。采用通用的矫味剂，不能掩盖其苦味。现有技术中氢溴酸右美沙芬口服液按照氢溴酸右美沙芬1.5g、蔗糖200g、苯甲酸钠2g加水至1000ml的比例配制。这种制剂稳定性较差，储存三个月后，含量下降近2%，储存六个月后，含量下降3%以上。此外该制剂口感不好，味甜而苦。
发明内容为了提高氢溴酸右美沙芬的药物稳定性，发明人进行了多次实验，从众多的药物辅料中选择了环糊精作为药物赋形剂。经过实验证明，按一定比例引入环糊精，可以有效地提高药物组合物的储存稳定性。在本发明中，可以使用的环糊精有多种，它们包括a-环糊精、!3-环糊精和Y-环糊精，其用量可以为氢溴酸右美沙芬重量的5-20倍，优选8-15倍，再优选8-10倍。可以在药物组合物中进一步引入甜味剂，其用量可以活性成分的0.1-15倍，优选0.5-15倍，这些甜味剂包括如甜菊素、蔗糖等。可以在药物组合物中进一步引入常规量的防腐剂(例如苯甲酸钠)、ra调节剂(例如枸橼酸、苹果酸等)、矫味剂(草莓香精等)、分散剂(例如微晶纤维素等)、增稠剂(例如羧甲基纤维素钠等)等。根据本发明的药物组合物可以制成口服液、泡腾片或者崩解片。在制备口服液的情况下，可以将上述各成分溶解在水中，制成以水为主要介质的口服液。作为一种优选方案，可以在本发明的药物组合物中引入蔗糖、麦芽糖和甘露醇中的一种或多种作为第二5矫味剂，该第二矫味剂在用量上可以远大于环糊精，例如其可以为环糊精的2-50倍，优选5-25倍。发明人还意外地发现，当采用13-环糊精时，该药物组合物中的苦味被很好地遮蔽。这是非常有利的，由此制成的口服液非常适合儿童、乃至幼儿服用。而在现有技术中，尽管已经采用了例如蔗糖、甘露醇等赋形剂，甚至添加了甜味剂，但是无法彻底掩盖其中的苦味。本发明做到了这一点。根据本发明的药物组合物的口服用量可以在以活性成分计算45120毫克/成人天。为此，可以将单剂活性成分量控制在530毫克/支。成人可以服用36支/天，儿童可以服用3支/天，幼儿可以服用1支/天。本发明提供的氢溴酸右美沙芬口服液、泡腾片或口腔崩解片较已上市产品具有以下优点产品止咳迅速，见效快；药物稳定，吸收好、吸收率可达98%以上，无苦味，口感好。下面对本发明的实施例作进一步详细的描述。实施例1成分用量氢溴酸右美沙芬1.5g|3-环糊精8g蔗糖200g苯甲酸钠2g将e-环糊精、蔗糖溶解至800ml水中，加热至5(TC使全溶，再将氢溴酸右美沙芬加入5(TC保温搅拌1小时，放冷加入苯甲酸钠，用5%枸橼酸溶液调K14-6。补足水至1000ml，过滤，分装罐封，灭菌即得。实施例2成分用量氢溴酸右美沙芬1.5gHPe-环糊精15g甘露醇250g苯甲酸钠2g将HP-P-环糊精、甘露醇溶解至8001111水中，加热至501:使全溶，再将氢溴酸右美沙芬加入5(TC保温搅拌1小时，放冷加入苯甲酸钠，用5%枸橼酸溶液调K14-6。补足水至1000ml，过滤，分装罐封，灭菌即得。实施例3成分用量氢溴酸右美沙芬1.5gMDP_环糊精10g甜菊素0.15g苯甲酸钠2g将MD13_环糊精、甜菊素溶解至800ml水中，加热至5(TC使全溶，再将氢溴酸右美沙芬加入5(TC保温搅拌1小时，放冷加入苯甲酸钠，用5%枸橼酸溶液调K14-6。补足水至1000ml，过滤，分装罐封，灭菌即得。0072:0073:0074:0075:0076:0077:0078:0079:0080:0081:0082:雾干《—0083:0084:0085:0086:0087:0088:0089:0090:0091:0092:0093:0094:甘露I0095:0096:片。—0097:0098:对照f实施例4成分氢溴酸右美沙芬e-环糊精甘露醇枸橼酸羟丙基纤维素硬脂酸,:大搅拌1小时，喷用量1.5g30g60g3.5g3.0g0.5g0.05g2.5g1.将e-环糊精溶于8(TC水中，6(rC保温加入氢溴酸右美沙芬，燥即得环糊精包合物，过100筛。2.将甘露醇、枸橼酸、羟丙基纤维素、硬脂酸镁粉碎过100目筛。3.将1，2混合，草莓香精用乙醇溶解喷入，用水作黏合剂，制粒压片即得泡腾片。实施例5用量1.5g30g60g2.5g0.5g0.05g2.5g1.将e-环糊精溶于8(TC水中，6(rC保温加入氢溴酸右美沙芬。搅拌l小时，将枸橼酸加入溶解混匀、冷冻干燥即得环糊精包合物，过100目筛。2.将羟丙基纤维素、硬脂酸镁粉碎过100目筛。3.将1，2混合，草莓香精用乙醇溶解喷入，用水作黏合剂，制粒压片即得口腔崩解对比例按照氢溴酸右美沙芬1.5g、蔗糖200g、苯甲酸钠2g加水至1000ml的比例配制成(标示量％)成分氢溴酸右美沙芬Gl|3-环糊精甘露醇枸橼酸羟丙基纤维素硬脂酸镁采用盲法对本发明产S5与对照品进行效果评价A口广口口口感3个月加速实验含量对照品甜而苦91实施例l甜96实施例2甜98实施例3甜98实施例4微酸甜97实施例5微酸甜101采用2005年版药典溶出度测定方法检测本发明产品与市售产品的溶出度，在人工胃液中，各产品结果如下各样品中氢溴酸右美沙芬溶出百分率(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>以上结果说明本发明产品口感好、溶出快，故吸收好，见效快。权利要求包含氢溴酸右美沙芬的药物组合物，其中包含氢溴酸右美沙芬重量5-20倍的环糊精。2.根据权利要求l所述的药物组合物，其中的环糊精为e-环糊精。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中的e-环糊精用量为氢溴酸右美沙芬重量8-10倍。4.根据权利要求l所述的药物组合物，其中进一步包含氢溴酸右美沙芬重量O.l-15倍的甜味剂。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中进一步包含氢溴酸右美沙芬重量的2-50倍，优选5-25倍的糖类赋型剂，其选自由蔗糖、麦芽糖和甘露醇构成的组。6.根据权利要求1所述的药物组合物，包含以下成分氢溴酸右美沙芬1.5重量份P-环糊精8重量份蔗糖200重量份苯甲酸钠2重量份。7.根据权利要求1所述的药物组合物，包含以下成分氢溴酸右美沙芬1.5重量份HP13-环糊精15重量份甘露醇250重量份苯甲酸钠2重量份。8.根据权利要求l所述的药物组合物，包含以下成分氢溴酸右美沙芬1.5重量份MD|3-环糊精10重量份甜菊素0.15重量份苯甲酸钠2重量份。9.根据权利要求l所述的药物组合物，包含以下成分氢溴酸右美沙芬P_环糊精甘露醇枸橼酸羟丙基纤维素硬脂酸镁1.5重30重』60重i3.5重i3.0重i0.5重i0.05重2.5重it份〖份份t份t份t份l份份。10.根据权利要求l所述的药物组合物，包含以下成分氢溴酸右美沙芬重量份G1P-环糊精甘露醇枸橼酸[1.5重〗30重〗60重量[2.5重〗0.5重〗險份險份份險份l:份羟丙基纤维素硬脂酸镁`0.05重量份2.5重量份。全文摘要本发明提出一种包含氢溴酸右美沙芬的口服用药物组合物，其中包含氢溴酸右美沙芬重量5-20倍的环糊精，其中的环糊精为β-环糊精。本发明提供的氢溴酸右美沙芬口服用组合物止咳迅速，见效快；药物稳定，吸收好、吸收率可达98％以上，无苦味，口感好。文档编号A61K31/485GK101744820SQ20091026576公开日2010年6月23日申请日期2009年12月31日优先权日2009年12月31日发明者张林春,李学林,林泉,黄云申请人:王石齐