专利名称：治疗呼吸系统疾病的方法和组合物的制作方法
治疗呼吸系统疾病的方法和组合物相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C. § 119(e)要求2008年2月8日提交的美国临时申请 61/027，180的优先权，将该申请的全部内容并入本申请作为参考。
背景技术：
气道疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)最近几年患病率正日益增加。疾病控 制和预防中心(The Centers for Disease Control and Prevention)估计 1700 万美国成 人诊断患有哮喘，另有1000万美国成人诊断患有C0PD。哮喘是长期肺病，其特征部分在于下气道(lower airway)发炎和气流阻塞的发 作。哮喘严重程度从间歇性的轻微症状如咳嗽和喘鸣，至严重的威胁生命的发作，这要求立 即到医院治疗。哮喘中气道阻塞通常认为是可逆的，意味着肺的阻塞通常可以通过治疗而 消退，在某些情况中可能自发地消退。COPD是指引起气流阻滞和呼吸相关困难的一组疾病。这些疾病包括肺气肿、慢性 支气管炎，以及在某些情况中包括哮喘。COPD是进行性病征，其中气道变窄和变得阻塞，使 得难于呼吸，最终导致长期不能呼吸气促(disabling breathlessness)。相对于口服或注射药剂，局部给药药用有效药剂用于例如哮喘和/或COPD可能是 较为有效的和安全的治疗，部分是因为高得多的药物浓度递送至病变组织而不暴露于余下 的健康组织。但是，药剂的表面(topical)/局部给药可能最终排到胃肠道(GI tract)。如 果药剂是口服可生物利用的，可能发生全身性聚集，这会使得治疗不安全，或者产生一些副 作用，尤其是对于高效药物(IC5tl小于500nM)。仍然需要对于哮喘和/或COPD有效的改进制剂和药剂，该改进制剂和药剂用于治 疗哮喘和/或COPD时可以具有最小的副作用。
发明内容
本发明提供了治疗哮喘和/或COPD如肺气肿和/或慢性支气管炎的方法。披露 了在有所需要的患者中治疗或改善哮喘和/或COPD的方法，该方法包括向患者给药适合 于吸入或鼻内给药的组合物，其中所述组合物包含激酶抑制剂如本申请披露的具有结构式 ⑴的化合物。例如，本申请披露了向需要的患者的呼吸道靶向递送药用激酶抑制剂组合物的方 法，该方法包括向患者给药治疗有效量的适合于直接递送至呼吸道的可药用组合物，其中 该组合物可以包含约0.00001%至约10% w/v的药剂，所述药剂选自6，7_下(3-羟基苯 基)_蝶啶-2，4-二胺或其可药用盐；和约0. 00001%至约10% w/v的表面活性剂，其中所 述给药使得所述药物主要递送至患者的呼吸道的粘膜表面，和在患者中产生最小的激酶抑 制剂血浆浓度。在一些实施方式中，所披露的可药用组合物还包括水性溶剂(aqueousbased solvent)0在一些实施方式中，该方法可以在给药后约2个小时内在患者中产生的所述激酶
4抑制剂的血浆浓度小于约lOng/mL，或小于约2ng/mL。 所披露的示例性组合物包括下式I表示的药剂，例如6，7- 二(3-羟基苯基)-蝶 啶-2，4- 二胺或其可药用盐，以及表面活性剂。例如，预期的组合物可以包括约0. 00001% w/v至约20% w/v的6，7- 二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4- 二胺或其可药用盐；约0. 00001% w/v至约6% w/v的表面活性剂；和足以组成100% w/v的水。用于预期组合物的示例性表面活性剂可以选自例如四丁酚醛、泊洛沙姆188、泊洛 沙姆407、吐温80、磷脂酰胆碱、磷脂和磷脂酰甘油中的一种或多种。在一种实施方式中，表 面活性剂为四丁酚醛。所披露的组合物可以为任何形式，例如为雾化气溶胶或粉末的形式。当以雾化气溶胶或干粉给药至患者时，所述组合物可以在给药后约15分钟在患 者中产生肺组织浓度为至少约10叫/^的6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺或其可 药用盐。本申请还披露了用于治疗呼吸系统疾病的试剂盒，该试剂盒包括(a)在密封容器 中的组合物，所述组合物包含6，7- 二(3-羟基苯基)_蝶啶_2，4- 二胺或其可药用盐以及 非离子型表面活性剂，和(b)指示通过吸入或经鼻给药的标签。该试剂盒可以包括包含 0. 05mg至40mg的6，7- 二(3-羟基苯基)_蝶啶_2，4_ 二胺或其可药用盐的组合物。
图1图示了肺暴露之后小鼠肺组织中化合物A的浓度时程(concentration time course)。图2图示了肺暴露之后BALF (肺流体)中化合物A的浓度时程。图3说明了 A)估算的体内/体外肺暴露图线；B)说明了粒度分布，以披露的雾化 组合物的有效切割直径(effective cut diameter)表示。图4说明了在卵清蛋白激发的小鼠中乙酰甲基胆碱激发实验的结果。图5说明了雾化干粉的粒度分布(有效切割直径)，该干粉包含化合物A 二肉豆 蔻酰基磷脂酰胆碱(Dimyristoylphosphatydyl choline, DMPC)间-羟乙基淀粉四丁 酚醛 4 4 4 lw/w/w/w0
具体实施例方式本公开内容部分涉及适合于经鼻给药或通过吸入给药的组合物，其包括包含以下 物质的组合物
式I表示的活性剂或其可药用盐
权利要求
一种向需要的患者的呼吸道靶向递送药用激酶抑制剂组合物的方法，包括向患者给药治疗有效量的适合于直接递送至呼吸道的可药用组合物，所述可药用组合物包含(a)约0.00001％至约10％w/v的激酶抑制剂，其选自6，7 二(3 羟基苯基) 蝶啶 2，4 二胺或其可药用盐；和(b)约0.00001％至约10％w/v的表面活性剂，其中所述给药使得所述药物主要递送至患者的呼吸道的粘膜表面，和在患者中产生最小的激酶抑制剂血浆浓度。
2.权利要求1的方法，其中所述可药用组合物还包含水性溶剂。
3.权利要求1或2的方法，其中患者中所述激酶抑制剂的血浆浓度在给药后约2个小 时内小于约10ng/mL。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述激酶抑制剂的血浆浓度小于约2ng/mL。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述表面活性剂选自四丁酚醛、泊洛沙姆188、 泊洛沙姆407、吐温80、磷脂酰胆碱、磷脂或磷脂酰甘油中的一种或多种。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述表面活性剂为四丁酚醛。
7.一种适合于通过吸入或经鼻给药的组合物，该组合物包含 a)式I表示的活性剂，或其可药用盐
8.权利要求7的组合物，包含a)约0.00001% w/v至约20% w/v的6，7- 二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4- 二胺或其可药用盐；b)约0.00001% w/v至约6% w/v的表面活性剂；以及c)足以组成100%w/v的水。
9.权利要求7或8的组合物，其中所述表面活性剂选自四丁酚醛、泊洛沙姆188、泊洛 沙姆407、吐温80、磷脂酰胆碱、磷脂和磷脂酰甘油中的一种或多种。
10.权利要求7-9中任一项的组合物，其中所述表面活性剂为四丁酚醛。
11.权利要求7-10中任一项的组合物，其中所述组合物为雾化气溶胶或粉末的形式。
12.权利要求8-11中任一项的组合物，其中所述组合物当以雾化气溶胶或干粉给药至 患者时，在给药后约15分钟在患者中产生肺组织浓度为至少约101^/^的6，7-二(3-羟基 苯基)“蝶啶_2，4- 二胺或其可药用盐。
13.权利要求8-12中任一项的组合物，其中所述组合物当以雾化气溶胶或干粉给药至 患者时，在给药后约15分钟在患者中产生小于约5ng/mL的血浆浓度。
14.一种治疗需要的患者的哮喘或COPD的方法，包括通过吸入向患者给药组合物，所述组合物包含治疗有效量的活性剂即6，7_二(3-羟基 苯基)_蝶啶_2，4- 二胺或其可药用盐和表面活性剂，由此向患者的肺粘膜递送治疗有效量的所述活性剂。
15.权利要求14的方法，其中治疗COPD的方法是治疗肺气肿的方法。
16.权利要求14的方法，其中治疗COPD的方法是治疗慢性支气管炎的方法。
17.权利要求14-16中任一项的方法，其中所述表面活性剂选自四丁酚醛、泊洛沙姆 188、泊洛沙姆407、吐温80、磷脂酰胆碱、磷脂和磷脂酰甘油中一种或多种。
18.权利要求14-17中任一项的方法，其中所述表面活性剂为四丁酚醛。
19.用于治疗呼吸系统疾病的试剂盒，所述试剂盒包括(a)在密封容器中的组合物，所 述组合物包含6，7- 二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4- 二胺或其可药用盐以及非离子型表面活 性剂，和(b)指示通过吸入或经鼻给药的标签。
20.权利要求19的试剂盒，其中所述组合物包含0.05mg至40mg的6，7- 二(3-羟基苯 基)-蝶啶_2，4- 二胺或其可药用盐。
全文摘要
本发明提供了用于治疗哮喘和/或COPD的方法和组合物。例如，本申请提供了这样的组合物，其包括激酶抑制剂如6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺或其可药用盐以及表面活性剂。
文档编号A61P11/06GK101983060SQ200980112150
公开日2011年3月2日 申请日期2009年2月6日 优先权日2008年2月8日
发明者路易斯·A·德拉马里, 迈克尔·B·马丁 申请人:塔格根公司