制备包括传感器的可吞服胶囊的方法

专利名称：制备包括传感器的可吞服胶囊的方法
技术领域：
本发明涉及制备包括诸如PH传感器或针对特定离子或分子的传感器之类的传感 器的可吞服胶囊或药丸的方法，并且涉及用于执行这种方法的部件的试剂盒(kit)。胶囊可 以被患者吞服并且可以用于诊断的目的或用于药物的可控释放。
背景技术：
电子受控的可摄取的胶囊可以用于在穿越胃肠消化道期间提供治疗或诊断性处 理。例如，可摄取的胶囊在其穿越胃肠道时可以获得诊断数据。如果用于治疗处理，则胶囊 可以设有电子受控的药剂递送系统。为此，胶囊典型地包括电池、药物储存器、药物配量和 递送设备(比如泵)以及用于控制药物递送且可选地用于双向通信的电子电路。胶囊通过 肌肉的蠕动运动而沿着胃肠道移动穿过肠。胶囊包括诸如pH传感器的用于确定在胃肠道内位置的传感器。当药丸经过幽门 时，PH台阶变化约为3-4。如果药丸用于受控的药物释放，则此时刻可以用作在小肠中受 控释放的触发器。在小肠中的漂移速度依赖于一天的时间(time of day)。与两餐之间相 比，在进餐期间或之后，肠更活跃。在穿过幽门之后立即释放药物在空肠开始部分处递送药 物，释放2-3小时后在空肠末端和回肠开始部分的某处释放，4-5小时后其在回肠末端递送 药物。由于从空肠开始部分到小肠的中途PH值缓慢增加，所以pH也可以用于触发药物的 受控释放。当穿过回盲瓣(Bauhini瓣)之后，pH下降了 1-1. 5pH。该台阶变化可以用于触 发在升结肠的开始部分处的药物受控释放。大肠的能动性较少地依赖于进餐时间，而是遵 循它自己的节奏。pH值可以例如通过使用包括电位与pH成正比的指示电极、电位不依赖于pH的参 考电极和待测量液体的电化学电池来测量。所测量的电压指示该液体的PH。该系统通过将 电极放置在已知PH的溶液中并且测量电池的相应电压而被校准。电极被放置在待测量液体的样本中。随后，测量电压并且使用校准数据确定pH。pH测量中使用的参考电极通常是涂有由电解质溶液(例如氯化钾(KCl))所嵌入 的氯化银的银线。参考电极必须通过样本与PH电极电接触。因此，具有参考电极和电解质 溶液的容器必须例如经由(例如允许离子在填充液体与样本之间通过的陶瓷、木材或塑料 的)多孔液体接界与样本电学连通。US2004/0106849公开了一种用于诊断目的的包括ISFET类型pH传感器的电子药 丸。由于胶囊必须是可吞服的，所以胶囊必须尽可能小。因此，仅有非常有限的空间用 于该传感器及其组件。然而，电解质的体积越小，其越容易干燥，这限制了胶囊的保质期。

发明内容
本发明的目的是利用包括可吞服的胶囊的试剂盒来实现的，该胶囊包括具有未填 充的电解质电池的电位传感器，其中该试剂盒进一步包括含有液体电解质的单独容器。这样，胶囊中的电解质电池可以仅在使用之前不久被填充。胶囊的保质期不再受到电解质干 燥的限制并且电解质电池可以被制成甚至更小。可选地，该试剂盒进一步包括一个或多个包含用于校准的缓冲液体的容器。这允 许在填充电解质电池之后以及在激活胶囊之后就校准该传感器。胶囊、电解质容器和可选地缓冲液体容器可以例如在单个泡罩包装中被分别包 裹，可选地该泡罩包装在包裹该胶囊的部分与被包裹部分的其余部分之间具有截断线。本发明还涉及一种制备具有电位传感器的电子胶囊的方法，该电位传感器包括控 制电路和电解质电池，其中该电解质电池设有一个或多个开口，其中该电池首先经由一个 或多个开口用电解质填充。该胶囊可以例如设有隔膜，从而允许借助相应尺寸的注射器来 填充该电解质电池。在填充电解质电池之后，可以使用启动站激活胶囊。可以开始自动校准过程并且 可选地该胶囊可以被编程以可控地在其中所测量PH在预定范围内的区域处释放药剂。在填充之后，通过使电解质电池中的电解质与缓冲液体接触来校准胶囊。该校准 可以在超过一个步骤中使用不同的缓冲液体来进行。可以使用包括至少两个用于接收胶囊的开口的启动站，其中至少一个开口在电感 应控制电路的范围内以用于激活所述胶囊并且至少一个开口是用液体电解质填充的孔，该 孔被确定尺寸以接收该胶囊，使得一个或多个通风口是畅通的。在特定实施例中，启动站中电解质填充的孔可以形成与孔的开口端相对的活塞的 活塞腔，该开口端设有密封环。该启动站可以包括一个或多个至少部分用相应缓冲液体填充的其他孔。该传感器可以例如基于ISFET (离子敏感场效应晶体管)技术。ISFET是具有电学 源极-漏极连接的、栅极区域与待测量流体接触的晶体管。如果ISFET被用作pH传感器， 则源漏极区域的表面覆盖有H+敏感的涂层。如果ISFET被用作针对另一种类型的离子或 分子的传感器，则源漏极区域涂有对于这些特定离子或分子特别敏感的层。该参考电极可以例如是涂有氯化银的银线或银板。为了使电解质与直接环境接触，电解质电池可以设有一个或多个开口或者一个或 多个例如多孔陶瓷和/或聚合材料的玻璃料窗口。该电解质可以例如是饱和的氯化钾凝胶或溶液，例如具有稠化剂(比如淀粉)的 水中的氯化钾溶液。可以通过加入杀菌剂使得所述成分是生物非活性的。该胶囊可以是包含启动站的系统的一部分，从而校准传感器并且将药物的释放轮 廓编程为时间、地点和/或感觉输入的函数。该胶囊可以设有收发器，例如在MICS频带(402-405MHZ)、433HHz频带中或者甚至 在低得多的频率(例如，数百KHz)处工作并且具有至多几米的有效范围的收发器。该胶囊 可以被设置为与便携式设备通信，该便携式设备被设置为利用例如红外链路、WiFi、蓝牙、 ZigBee与位于患者附近的基站通信。例如这种基站可以是PDA。可选地，该基站或该便携 式单元例如经由因特网与医生、药房、护理者或研究者通信。除了 pH传感器之外，该胶囊还可以设有温度传感器，比如数字温度敏感IC，和/或 MEMS(微型电化学系统)压力换能器。可选地，该胶囊可以包括其他类型的传感器，例如生 物传感器。
该胶囊可以用于医药或兽医目的。对于人类患者，该胶囊优选地将是药丸形状的 并且不大于约2-3cm且直径大约为Icm或更小。


将参照附图阐释本发明，在附图中图1以透视横截面图示出在根据本发明的试剂盒和方法中使用的胶囊；图2示意性示出在根据本发明的方法中使用的启动站；图3示出与图2的启动站一起使用的包括药丸的泡罩包装；图4示出使用中的图2的启动站的横截面；图5以横截面示出用于利用根据本发明的方法制备胶囊的设备。
具体实施例方式图1以透视图示出具有外壳2的电子药丸1的横截面，该外壳2包住传感器组件 3、电池4、电子电路5 (其包括收发器电路、启动电路和天线)、步进电机6，该步进电机用于 对驱动活塞8的驱动机构7供电，该活塞8用于配量存在于药剂储存器9中的药剂，该药剂 可以经由分配孔10被分配。传感器组件3包括用于包含电解质凝胶的电池31。参考电极32置于电解质电池 31中。电池32中的电解质经由多孔陶瓷、玻璃或聚合材料的玻璃料窗口 33与环境接触。 ISFET 35经由外壳2中的开口 34利用其源漏极表面与环境接触。外壳2设有隔膜36，其 用于例如借助注射器填充电解质电池31。溢出和通风口(未示出)可以被提供在与电解质 电池邻近的外壳中以允许容易地填充电池31。图2、3和4中示出了用于制备电子药丸的系统的特定实施例。图2示出启动站 40，其具有用于接收电子药丸的启动开口或孔41、用于接收电解质容器的开口 42和用于接 收具有PH缓冲液体的容器的校准开口或孔43。图3示意性示出泡罩包装44，其包裹电子药丸45、用于电解质凝胶的容器46和两 个含有PH缓冲剂的容器47。泡罩44具有允许药丸45与容器46、47分离地被处理的截断 线。在拆包药丸45之后，它被插在启动开口 41中。此开口 41部分地被电子启动电路(比 如启动线圈)围绕。电解质容器46和pH缓冲剂容器47也被拆包并分别被插在开口 42和 43中 如图4所示，图4以横截面示出启动站40。包含电解质凝胶的容器46沿着其开口侧 的边缘设有密封环48。环48用来在电子药丸45被插在容器47中时密封住该电子药丸，以 防止电解质凝胶的泄露。电解质容器46的开口 42的底部是由活塞49形成以向上压该电 解质容器，从而迫使电解质凝胶经由一个或多个开口进入药丸45的电解质电池，所述电解 质电池可选地设有止回阀。该药丸设有通风口(未示出)，该通风口以这样的方式定位当 药丸45被插在容器46中时，通风口没有浸在电解质凝胶中。在填充药丸45的电解质电池之后，药丸45的pH传感器被插在用于校准的pH缓 冲液体中。在校准之后，药丸自动使自己去激活。药丸45准备被使用并且可以用规定的分 配轮廓编程。如果药丸45在稍后时间使用，则药丸45的电解质电池中的开口可以例如利 用容易在胃环境中溶解的粘接剂或糊剂临时覆盖以避免电解质凝胶的蒸发。图5示出形成微流体系统的注射器50。注射器50包括活塞51 (其可以是手动的) 5和一系列单独的隔间。从注射器的与接收活塞的端部相对的端部开始，隔间包括含有电解 质凝胶的第一隔间52、含有冲洗液的第二隔间53、含有pH缓冲剂的第三隔间54、含有冲洗 液的第四隔间55和含有pH与第一 pH缓冲剂的pH不同的第二 pH缓冲剂的第五隔间56。 隔间52-56是通过薄膜分隔的并且可以借助活塞51而被向前推送。为了制备药丸供使用， 注射器50被放置在启动站的槽中。注射器50的端部由密封件57封堵，该密封件通过插入 药丸45而破裂。第一隔间52中的电解质凝胶被压入到药丸45的电解质电池中。随后，药 丸45被启动站激活，从而接收命令以自发地执行校准。注射器50将第二隔间53压到药丸 45上直到该膜破裂并且所述药丸用冲洗液冲洗。进一步移动活塞51，使得药丸45与第一 PH缓冲剂接触并且执行第一校准。当进一步移动活塞51时，第二冲洗液隔间55的膜破裂 并且药丸45再次被冲洗。最后，活塞51将具有第二 pH缓冲剂的最后一个隔间56推送到 药丸45上，并且第二校准被执行。可选地，注射器50的活塞51可以由一工具(比如由可控电机驱动的螺旋杆)驱 动。这样，可以自动执行填充步骤和校准步骤。所描述的本公开的实施例意图是说明性的而非限制性的，并且不意图表示本公开 的每个实施例。可以进行各种修改和改变，而不脱离如在下面的权利要求中在字面上和在 法律上确认的等价物中提出的本公开的精神或范围。
权利要求
包括胶囊(1，45)的试剂盒，该胶囊(1，45)包括具有未填充的电解质电池(31)的电位传感器(3)，其中所述试剂盒进一步包括含有液体电解质的单独容器(46)。
2.根据权利要求1的试剂盒，其中所述传感器(3)是pH传感器。
3.根据权利要求1或2的试剂盒，其中所述试剂盒进一步包括一个或多个包含用于校 准的缓冲液体的容器(47)。
4.根据前述权利要求中任一项的试剂盒，其中所述胶囊和所述电解质容器在单个泡罩 包装(44)中被分别包裹。
5.制备包括电位传感器(3)的可吞服胶囊(1，45)的方法，该电位传感器包括电解质电 池(31)，其中所述胶囊与电解质分离地被包裹，并且其中在拆包所述胶囊之后，所述电解质 电池(31)用电解质填充。
6.根据权利要求5的方法，其中在填充所述电解质电池之后，启动站(40)激活所述胶^ ο
7.根据权利要求6的方法，其中在填充之后，通过使所述电解质电池(31)中的电解质 与缓冲液体接触来校准所述胶囊。
8.根据权利要求7的方法，其中针对一种或多种附加的缓冲液体重复所述校准步骤。
9.用在根据前述权利要求4-7中任一项的方法中的启动站(40)，其中所述启动站包括 至少两个用于接收胶囊的开口，其中至少一个开口(41)是在电感应控制电路的范围内以 用于激活所述胶囊，并且至少一个开口(42)是用于包含所述液体电解质的孔，该孔被确定 尺寸以接收所述胶囊，使得一个或多个通风口是畅通的。
10.根据权利要求9的启动站，其中电解质填充的孔(42)形成与所述孔的开口端相对 的活塞(49)的活塞腔，所述开口端设有密封环(48)。
11.根据权利要求10的启动站，其中所述站包括一个或多个至少部分地用相应缓冲液 体填充的其他孔(43)。
全文摘要
本发明涉及一种包括具有诸如pH传感器的电位传感器(3)的可吞服胶囊(1，45)的试剂盒，该电位传感器具有未填充的电解质电池(31)。该试剂盒进一步包括含有液体电解质的单独容器(46)。该试剂盒可以例如被包裹在泡罩包装内。在拆包该胶囊之后，电解质电池(31)用电解质填充。
文档编号A61B5/07GK101983029SQ200980112018
公开日2011年3月2日 申请日期2009年3月24日 优先权日2008年3月31日
发明者A·皮里克, F·T·德琼, J·F·迪克斯曼, J·G·克莱布克, J·M·伦森, J·施米朱, M·G·帕尔多尔, P·L·A·范德马德 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司