专利名称：用于肺结核的联合疗法的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗肺结核包括多药物抵抗性种类和潜伏性肺结核的方法，更具体地 说，本发明涉及治疗哺乳动物肺结核的方法，包括对有此需要的所述哺乳动物给予有效量 的式(I)的化合物⑶-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫吗啉基)苯基]-2-氧代-5-喊唑烷基]甲 基]乙酰胺或其药学可接受的盐与至少两种用于治疗肺结核的药的组合。本发明还涉及药 物组合物，其包含i)治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐；(ii)治疗有效 量的至少一种用于治疗肺结核的药；和(iii) 一种或多种药学可接受的载体或介质。
背景技术：
肺结核(TB)每年导致全世界约160万人死亡，从而使得它成为继HIV后成年人的 第二个主要杀手。每年出现近500，000多药物抗性(MDR)TB的新病例，并且近期出现的广泛 抗药性O(DR-TB) TB预示无法治疗的TB的疾病流行(参见Dorman，S. E.等人，Nat. Med 13 295-298 2007，Zignol，Μ·等人，J Infect. Dis 194:479-485,2006)。需要具有潜在抗-肺 结核活性的新药，尤其是针对非乘方繁殖性耐药株(non-multiplying persisters)的新药 以缩短治疗TB的期间且由此有利于直接观察疗法的全面实行(参见0' Brien, R. J.等人， Am. J. Respir. Crit Care Med. 163 1055-1058，2001)。目前，治疗药物敏感性肺结核由至少如下药物的联合给药组成异烟胼、利福平、 和吡嗪酰胺。为了进行有效治疗，在治疗的初期的8周给予患者上述举出的药物，在此过程 中联合用药以杀灭快速繁殖的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)并且预防抗 药性发生。治疗初期后是18周的持续或杀菌期，在此过程中给予两种或多种杀菌药物(例 如异烟胼和利福平)，以杀灭结核分枝杆菌的间歇分裂的群体(非乘方繁殖耐药株)。尽管上述举出的联合用药在4-6个月时间内共同提供针对敏感性结核分枝杆菌 感染的治疗，但是这种联合疗法并非总是成功，尤其是在潜伏抗药性菌株的患者中。此外， 由6个月组成的长期治疗可能导致令人不愉快的副作用。此外，使用相对长期治疗的依从 性一般较差。这种不依从性可以导致治疗失败，从而造成抗药性发生。喊唑烷酮类包括一类蛋白质合成抑制剂，其通过预防初期复合物形成来阻断翻 译(就机制而言参见 K. Leach 等人，Molecular Cell, 26 :4,460-462,2007) 唯一销售
的喊唑烷酮-利奈唑胺(LZD，Zyvox )具有对革兰氏阳性菌的活性并且目前批准用于
合并的皮肤和皮肤结构感染和医院获得性肺炎(Zyvox 包装插页)。然而，它还对许多 分枝杆菌种类包括结核分枝杆菌具有活性，因此，其Mic范围在0. 125-1 μ g/mL, MIC50为 0. 5 μ g/mL, MIC90 为 1 μ g/mL(参见 Alcala, L.,等人，Antimicrob Agents Chemother 47 416-417,2003 ；Cynamon,M. H. , ^A, Antimicrob Agents Chemother 43 :1189-1191,1999 ； Fattorini, L.，等人，Antimicrob Agents Chemother 47 :360_362，2003) 。LZD
已经用于治疗标记适应征外的MDR-和)(DR-TB抵抗性病例。尽管几个病例系列启示LZD 可以在这种病例中促成成功的痰培养转变，但是其在TB患者中的个体活性及其对联合方 案的精确贡献仍然不清楚。这些研究还显示LS)给药期限可以受可能与长期给药一起发
与至少两种用于治疗肺结核的药的组合。在一个实施方案中，所述至少两种药选自异烟胼、利福平、利福喷汀、利福布汀、 吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟 沙星、环丙沙星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、对氨基水杨酸、氨硫脲、克拉霉素、复方 阿莫西林-克拉维酸、亚胺培南、美罗培南、紫霉素、特立齐酮、氯法齐明、TMC207、PA-824, 0PC-7683、LL-3858 和 SQ-109。在另一个实施方案中，所述至少两种药之一选自异烟胼、利福平、利福喷汀、利福 布汀、吡嗪酰胺、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、氯法齐明和乙胺丁
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生的血液和神经毒性的限制(参见i^ortun，J.，等人，56 180-185，2005 ； Park, I.N.，等人， Antimicrob Chemother 58 :701_704，2006 ;Zignol，M.，等人，J Infect. Dis 194:479—485， 2006)。因此，在体内对结核分枝杆菌具有更有效活性并且在延长给药时具有较低毒性风险 的新喊唑烷酮类是所期望的。以前已经描述了对结核分枝杆菌具有更有效活性的喊唑烷酮类(参见 Barbachyn, M. R. 入，J Med Chem. 39 :680-685,1996 ；Sood, R.,等 K, Antimicrob Agents Chemother 49 :4351-4353,2005)。在 1996 年首先描述了式(I)的化合物 ⑶-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫吗啉基)苯基]-2-氧代-5-嚙唑烷基]甲基]乙酰胺的抗肺 结核活性(参见Bartachyn，M. R.，等人，J Med Chem. 39 =680-685,1996)。随后在鼠模型中 的实验发现，当都以100mg/kg给药时，式(I)的化合物比LZD更有效，但这种LZD的临床关 联性尚未建立并且式(I)的化合物和LZD活性在较低剂量下比较时并非具有明显差异(参 见 Cynamon，Μ. H.，等人，AntimicrobAgents Chemother 43 :1189-1191,1999)。此外，尽管 式(I)的化合物在急性(早期)感染模型中与利福平(RIF)联用时显示具有适度活性，但是 式(I)的化合物在与异烟胼(INH)联用时没有附加活性(Cynam0n，M.H.，等人，Antimicrob Agents Chemother 43:1189-1191,1999)。最重要的是，式(I)的化合物的活性，无论是单 独应用还是与RIF或INH联用，都仅是在治疗的初期4周进行了评价，它不足以评价化合 物或活性剂组合对非乘方性耐药株的活性，而后者最终决定治愈(即预防治疗完成后的复 发)所需治疗时间。因此，对研发可以用于预防、治疗和/或减轻肺结核和/或根除多药物抗性肺结核 威胁或缩短治疗期限的更新的方案存在紧迫需求。发明概述本发明涉及治疗哺乳动物肺结核的方法，其包括对有此需要的所述哺乳动物给予 有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐
权利要求
1.下式的化合物或其药学可接受的盐
2.权利要求1的应用，其中所述至少两种药物选自异烟胼、利福平、利福喷汀、利福 布汀、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙 星、氧氟沙星、环丙沙星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、对氨基水杨酸、氨硫脲、克拉霉 素、复方阿莫西林-克拉维酸、亚胺培南、美罗培南、紫霉素、特立齐酮、TMC207、PA-拟4、 0PC-7683、LL-3858 和 SQ-109。
3.权利要求1的应用，其中所述至少两种药物之一选自异烟胼、利福平、利福喷汀、利 福布汀、吡嗪酰胺、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星和乙胺丁醇。
4.权利要求1的应用，其中所述至少两种药物之一选自吡嗪酰胺、利福平、利福喷汀和 异烟胼。
5.式(I)的化合物或其药学可接受的盐
6.权利要求5的药物，其中所述至少一种活性剂选自利福平、利福喷汀、利福布汀、批 嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙 星、环丙沙星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、对氨基水杨酸、氨硫脲、克拉霉素、复方阿 莫西林-克拉维酸、亚胺培南、美罗培南、紫霉素、特立齐酮、TMC207、PA-824、0PC-7683、 LL-3858 和 SQ-109。
7.权利要求5或6的方法，其中所述活动性肺结核选自药物敏感性肺结核、单药物抗性 肺结核、多药物抗性肺结核(MDR)和广泛药物抗性肺结核O(DR)。
8.药物组合物，其包含i)治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐
9.权利要求8的药物组合物，其中所述至少一种药物选自异烟胼、利福平、利福喷汀、 利福布汀、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟 沙星、氧氟沙星、环丙沙星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、对氨基水杨酸、氨硫脲、克拉 霉素、复方阿莫西林-克拉维酸、亚胺培南、美罗培南、紫霉素、特立齐酮、TMC207、PA-824, 0PC-7683、LL-3858 和 SQ-109。
10.权利要求8或9的药物组合物，其中所述至少一种药物选自异烟胼、利福平、利福喷 汀、利福布汀、吡嗪酰胺、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和乙胺丁醇。
全文摘要
本发明涉及治疗包括多药物抵抗性种类和潜伏性肺结核在内的肺结核的方法，更具体地说，本发明涉及治疗哺乳动物肺结核的方法，包含对有此需要的所述哺乳动物给予有效量的式(I)的化合物(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫吗啉基)苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]乙酰胺或其药学可接受的盐与至少两种用于治疗肺结核的药物的组合。本发明还涉及药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂合物；(ii)治疗有效量的至少一种用于治疗肺结核的药物；和(iii)一种或多种药学可接受的载体或介质。
文档编号A61K31/4709GK102143748SQ200980134310
公开日2011年8月3日 申请日期2009年8月31日 优先权日2008年9月3日
发明者C·K·斯托沃, E·纽尔姆伯格, S·J·布里克纳 申请人:约翰斯霍普金斯大学, 辉瑞大药厂