专利名称：2,4-二氨基嘧啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为医药组合物、特别是作为抑制移植中的急性排异反应的医药组合 物的有效成分有用的2，4_ 二氨基嘧啶化合物。蛋白激酶C(H(C)是蛋白激酶家族中的一个成员，迄今已经鉴定了至少十种同工 酶，根据一级结构上的差异分类为三个亚族。这三个亚族的激活机制，在亚族间非常不同。由钙和二酰基甘油(DAG)激活的类 型的PKC称为经典H(C(CH(C)；由DAG激活但其激活过程中不需要钙的类型的PKC称为新 型H(COiPKC)；激活时既不需要钙也不需要DAG的类型的PKC称为非典型I3KC (WKC)。另外，各亚族由多种同工酶构成，cPKC分类为PKCa、PKC^、PKCy，nPKC分类为 PKC δ、PKC ε、PKC η、PKC θ , aPKC 分类为 PKC ζ、PKC λ。各同工酶的表达分布比较广泛，但nPKC之一的PKC θ的表达局限于T淋巴细胞和 骨骼肌。另外，PKC0基因敲除小鼠的表型为T细胞信号转导阻碍及诱导T细胞无能，并且， 未发现骨骼肌的异常，因此，PKC θ有望作为副作用少的免疫抑制剂的标靶。另外，在T细胞受体信号转导通路中，作为现行移植医疗中广泛使用的Π(506或环 霉素A的靶分子的钙调磷酸酶与PKC θ处于协同关系，因此，通过将钙调磷酸酶抑制剂与 PKCθ抑制剂联用，有表现协同免疫抑制效果的可能性。因此认为，如果选择性地抑制PKC θ，则可在副作用少的状态下表现免疫抑制活 性，从而有望在移植医疗中抑制移植中的急性排异反应，并且，与钙调磷酸酶抑制剂联用 时，有能够表现协同免疫抑制活性的可能性。在专利文献1中，报道了式㈧所示的化合物抑制PKC θ，作为免疫抑制剂有用。 作为具体的化合物，公开了具有嘧啶结构的化合物，但是，未具体公开本发明化合物。等。其它符号参考该公报)。在专利文献2中，报道了式⑶所示的化合物抑制PKC θ，作为免疫抑制剂有用。 作为具体的化合物，公开了具有嘧啶结构的化合物，但是未具体公开本发明化合物。
背景技术：
(式中的R2表示
权利要求
1.式(I)的化合物或其制药学上容许的盐，
2.如权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中， R4 为-OH、-NR7R8 或-CH2NH2 ； R7、R8相互相同或不同，为(a)-H；(b)C1^6烷基，在此，该Cp6烷基可以由选自由以下的11) 12)组成的组中的一个以上 基团取代，1)-0H2)被保护的-OH3)卤素4)-COOH5)-CONH26)氧代7)芳基8)杂芳基9)可以由选自由-0H、被保护的-OH、(可以由-OH取代的C1^烷基)、卤素、-CN、-NR14R15、-CONR14R15、-S&NR14R15、(可以由-OH取代的CV6烷基)-o-和氧代组成的组中的一个以上 基团取代的环烷基10)可以由-OH或(可以由-OH、-0CH3、-CN或卤素取代的CV6烷基)取代的杂环烷基11)(可以由-OH或-NH2取代的杂环烷基)-CO-、和12)(杂环烷基)-NH-CO-；(c)环烷基，在此，该环烷基可以由选自由以下的1) 6)组成的组中的一个以上基团 取代，1)-0H2)-NHR113)卤素4)氧代5)可以由-OH取代的Cp6烷基，和6)可以由(卤素、-OH、-CH2OH或-COCH3)取代的杂环烷基；(d)杂环烷基，在此，该杂环烷基可以由选自由以下的1) 11)组成的组中的一个以上 基团取代，1)可以由(-OH、-OCH3>-CN、卤素或-CONH2)取代的C^6烷基2)环烷基3)芳基4)杂环烷基5)杂环烷基-CO-6)-COCH37)-CONH28)-COCH2OH9)-COOCH2CH310)-SO2CH311)氧代，和12)卤素；(e)芳基；(f)烟酰基；(g)-SO2CH3； 或(h)R7和R8与它们所键合的氮原子结合为一体且可以由选自由 (-0H、-NH2, -C00H、-COCH3> -CONH2和-CH2OH)组成的组中的一个以上基团取代的含氮杂环烧基；R11为-H、可以由(卤素或-0H)取代的Cp6烷基、可以由卤素取代的环烷基、可以 由-COCH3取代的杂环烷基或-COCH3 ；R14、R15相互相同或不同，为-H、C1^6烷基或杂环烷基。
3.如权利要求2所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中， R1为
4.如权利要求3所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中， R4 为-NR7R8 ；R7、R8相互相同或不同，为(WCh烷基，在此，该Cp6烷基可以由选自由以下的1) 12)组成的组中的一个以上 基团取代，1)-0H2)由甲基保护的-OH或在具有相邻的两个OH基的情况下由二甲基亚甲基或苄叉基保 护的-OH3)-F4)-COOH5)-CONH26)氧代7)苯基8)吡啶基9)可以由选自由-OH和(可以由-OH取代的Cp6烷基)组成的组中的一个以上基团取 代的环己基10)可以由-OH或(可以由-0H、-0CH3、-CN或-F取代的Ch烷基)取代的(哌啶基或 吡咯烷基)11)(哌嗪基)-CO-或(可以由-OH或-NH2取代的哌啶基)-CO-、和12)(哌啶基)-NH-CO-； 或(c)环烷基，在此，该环烷基可以由选自由以下的1) 6)组成的组中的一个以上基团 取代，1)-0H2)-NHR113)-F4)氧代5)可以由-OH取代的Cp6烷基、和6)可以由(卤素、-OH、-CH2OH或-COCH3)取代的(氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基或吗啉基)；Rn 为-H ；nl 为 1 ；R2 为-CN、-CF3、-NO2 或-F ； A为Cp6亚烷基； R9为(i)-F、-Cl 或-Br(j)可以由-OH或卤素取代的C^6烷基、 (k)-OH (I)-CN (m)环丙基(n) -Q-(可以由卤素、-OH、-OCH3、-CN或-CONH2取代的C^6烷基) 或(ο)可以由-CH2NH2取代的苯基； η2 为 1。
5.如权利要求4所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中， R7、R8相互相同或不同，为(b)C1^6烷基，在此，该Cp6烷基可以由以下的基团取代，9)由选自由-0H、-CH3、-CH2OH组成的组中的一个以上基团取代的环己基、和10)可以由-OH或(可以由-OH、-0CH3、-CN或-F取代的C^6烷基)取代的哌啶基； 或(c)环烷基，在此，该环烷基可以由选自由以下的1)、2)、5)组成的组中的一个以上基 团取代，1)-0H2)-NHR11、和5)可以由-OH取代的Cp6烷基； Rn 为-H ； R2 为-CN ； A为亚甲基； R9为(i)-F、-Cl 或-Br(j)可以由-OH或-F取代的Cp6烷基 (k)-0H、 (I)-CN, (m)环丙基(n) -Q-(可以由卤素、-OH、-OCH3、-CN或-CONH2取代的C^6烷基) 或(ο)可以由-CH2NH2取代的苯基；R10 为-Cl、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH (CH3) 2、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH (CH3) 2、-SOCH3、-SO2CH3 、-S-(环戊基)或-OCF3。
6.一种医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐以及制药学上容许的赋形剂。
7.—种PKC θ抑制剂，其含有权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐。
8.一种用于抑制移植中的急性排异反应的医药组合物，其含有权利要求1所述的化合 物或其制药学上容许的盐。
9.权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐在制造移植中的急性排异反应的 抑制剂中的应用。
10.一种抑制移植中的急性排异反应的方法，其中，包括对患者给用有效量的权利要求 1所述的化合物或其盐。
全文摘要
本发明提供作为具有PKCθ抑制活性的医药、特别是作为用于抑制移植中的急性排异反应的医药组合物的有效成分有用的化合物。本发明人对于具有PKCθ抑制活性的化合物进行了研究，确认了以在2，4-二氨基嘧啶的2位氨基上具有芳烷基等结构、并且在4位氨基上具有金刚烷基烷基等结构为特征的化合物或其盐具有优良的PKCθ抑制活性，从而完成了本发明。本发明的2，4-二氨基嘧啶化合物可以作为PKCθ抑制剂、移植中的急性排异反应的抑制剂使用。
文档编号A61P37/06GK102137848SQ20098013417
公开日2011年7月27日 申请日期2009年8月31日 优先权日2008年9月1日
发明者前田纯, 千田升, 向吉耕一朗, 国川茂辉, 永岛信也, 田中 明, 高砂祐二 申请人:安斯泰来制药株式会社