专利名称：具有抗病毒特性的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类化合物，其可用于治疗病毒感染，尤其是对已知HIV抑制剂显示 抗性的HIV感染。
背景技术：
称作“人免疫缺陷病毒”或“HIV”的逆转录病毒是复杂性疾病的病原体，其逐步破 坏免疫系统。该疾病称作获得性免疫缺陷综合征或AIDS。如在2005年12月，世界各地估 计有4千万人患有HIV并且每年发生3百万以上的死亡。逆转录病毒复制的特点包括病毒基因组逆转录到前病毒DNA中以及其整合到宿 主细胞基因组中。这些步骤是HIV复制所需要的并且分别由病毒编码酶、逆转录酶以及整 合酶介导。HIV感染遵循以下路径病毒颗粒结合于细胞表面受体和共同受体，导致病毒颗 粒和细胞的融合。病毒的内含物被释放到细胞质中，其中发生HIV基因组的逆转录。通过 一系列步骤，产生双链前病毒DNA拷贝。将前病毒DNA转运到称作整合前复合物(PIC)的 复合物的核中，其中上述复合物包含整合酶和其它病毒以及可能的细胞蛋白。在核内以后， 经由整合酶的作用，前病毒DNA被整合到宿主细胞基因组中。在整合以后，可以发生病毒基 因组的转录和翻译，导致产生病毒蛋白和新病毒RNA基因组。这些蛋白和基因组在细胞表 面进行组装，并且取决于细胞类型、可能的其它细胞内膜区室。然后组装的颗粒从细胞芽出 并在此过程期间、或以后不久，通过病毒蛋白酶的作用成熟为感染性HIV颗粒。前病毒基因组整合到宿主细胞基因组中需要整合酶的作用，其以至少三个步骤、 可能四个步骤进行此过程。第一步骤涉及将病毒基因组装配到稳定的核蛋白复合物中，第 二步骤涉及加工来自基因组的3’末端的两个核苷酸以产生具有自由3’ OH残基的交错末 端，以及第三步骤涉及将这些末端转移到宿主细胞基因组中。最后步骤涉及在宿主基因组 中插入位点的间隙充填和修复。关于是否整合酶进行该最后步骤或是否它是通过细胞修复 酶进行，仍然存在一些猜测。目前，可以用在市场上的许多抑制剂来治疗HIV感染，其中上述抑制剂靶向逆转 录酶、蛋白酶，或进入细胞。已知用这些药物、或这些药物的组合来治疗HIV感染可以有效 治疗AIDS和类似疾病。目前的抑制剂的缺点包括耐药性和许多副作用的快速出现和发生 率增加。已知在野生型病毒整合酶中的某些突变会赋予对许多在文献中公开的已知整合 抑制剂的抗性。尤其是，在整合酶中包含Q148H/G140S双突变以及在整合酶中包含m55H/ E92Q双突变的病毒变体代表两种更常见的已鉴定的疾病，其不能用艾生特(Isentress) (雷特格韦(Raltegravir)，MK-0518)来治疗。三重突变体Q148K/G140A/E138A还抗雷特 格韦。参见:Kobayashi et al, Antiviral Research, received 17April 2008, accepted 17June 2008;以及 Vacca et al ；Discovery of MK-2048-subtle changes conferunique resistance properties to a series of tricyclic hydroxypyrro1e integrasestrandtransfer inhibitors ；Abstract from the 4th IAS Conference on HIVPathogenesis Treatment and Prevention ；22~25July 2007，Sydney，Australia。澳大利亚临时专利申请号2006907283、2007902479、200790；3401 和 2007904114 的说明书以及从这些申请获得优先权的国际专利申请号PCT/AU2007/001980，描述了广泛 的一类抑制HIV整合酶活性的化合物。本发明的发明人现已确定了，这些化合物的子类抗 在整合酶中包含Q148H/G140S双突变和在整合酶中包含m55H/E92Q双突变的病毒变体是 令人惊讶地有效的(当和该类的其它成员相比)。此子类的化合物抗三重突变体Q148K/ G140A/E138A还显示令人惊讶的活性。
发明内容
在第一方面，本发明提供了化学式I的化合物或其药用衍生物、盐或药物前体，其 中
权利要求
1. 一种化学式I的化合物或其药用衍生物、盐或药物前体，其中
2.根据权利要求1所述的的化合物，具有化学式II
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中，LR1是吗啉基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，H1是选自由噻唑、噁唑、噁二唑、 噻二唑、咪唑、三唑、以及四唑组成的组的五元芳族杂环。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，H1选自由咪唑和噻唑组成的组。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，吐是苯基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，L2-R7不存在。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中，L3-I是至少两个取代基，其中第 一 L3-R9是卤基以及在第二 L3-K中，L3不存在或选§>C = 0以及&选自由卤基、NR3R4以 及SO2NR3R4组成的组。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中，至少一个NR3R4是吗啉基、五元 环状磺酰胺(如异噻唑烷)或六元环状磺酰胺。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中，L-R1是至少两个取代基，其中 第一 L-队是卤基以及在第二 L-队中，L不存在或选§>C = 0以及队选自由卤基、NR3R4以 及SO2NR3R4组成的组。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中，L-R1由在位置7和9处的两 个取代基构成。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中，所述条件的含杂原子的基团选 自 NR3R4 和 SANR3R4。
13.根据权利要求1所述的化合物，选自由下述组成的组
14.一种用于在主体中治疗或预防病毒感染的方法，包括给予所述主体有效量的根据 权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药用衍生物、盐或药物前体。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药用衍生物、盐或药物前体在制 备用于治疗或预防主体中的病毒感染的药物中的用途。
16.根据权利要求14所述的方法或根据权利要求15所述的用途，其中，所述病毒感染 是HIV或SIV感染。
17.根据权利要求16所述的方法或用途，其中，所述HIV或SIV感染包括对其它整合酶 抑制剂如艾生特(雷特格韦，MK-0158)或埃替拉韦具有抗性的病毒株。
18.根据权利要求16或权利要求17所述的方法或用途，其中，所述病毒株包括HIV整 合酶，所述HIV整合酶包含Q148H/G140S双突变、N155H/E92Q双突变、F121Y/T124K双突变 或 Q148K/G140A/E138A 三重突变。
19.一种药物组合物，包含根据权利要求1至13中任一项所述的化合物以及药用载体、 稀释剂或赋形剂。
全文摘要
本发明提供了化学式(I)的化合物或其药用衍生物、盐或药物前体。本发明进一步提供了用于在主体中治疗或预防病毒感染的方法，该方法包括给予所述主体有效量的化学式(I)的化合物或其药用衍生物、盐或药物前体。还提供了包含化学式(I)的化合物的药物组合物。
文档编号A61P31/18GK102143962SQ200980134068
公开日2011年8月3日 申请日期2009年7月2日 优先权日2008年7月2日
发明者内尔纳·天通, 埃里克·戴尔·琼斯, 尼古拉斯·安德鲁·范德格拉夫, 戴维·伊恩·罗兹, 约翰·约瑟夫·戴德曼, 莉萨·简·温菲尔德, 黎江成 申请人:爱维艾珂瑟有限公司